RU2567388C1 - Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида - Google Patents
Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567388C1 RU2567388C1 RU2014150132/04A RU2014150132A RU2567388C1 RU 2567388 C1 RU2567388 C1 RU 2567388C1 RU 2014150132/04 A RU2014150132/04 A RU 2014150132/04A RU 2014150132 A RU2014150132 A RU 2014150132A RU 2567388 C1 RU2567388 C1 RU 2567388C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydroacridin
- hydrochloride
- butylamino
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающему стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, отличающемуся тем, что способ получения промежуточных соединений проводят в среде алкилбензолов. Технический результат: разработан новый способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, отличающийся высоким выходом целевого продукта и использованием доступных реагентов. 7 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производного 9-аминоакридина, а именно 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида - биологически активного вещества, проявляющего психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность.
Производные 9-аминоакридина представляют интерес для медицины и фармации тем, что являются биологически активными веществами, обладающими широким спектром действия в зависимости от своей структуры [1, 2]. В силу этого новые методы синтеза производных 9-аминоакридина представляют большой практический интерес.
Известен способ получения производных акридина [3]. Известный способ включает в себя конденсирование различных производных бензонитрила с замещенным оксацилгексаном и последующей циклизацией полученных промежуточных соединений.
Известен способ синтеза 9-аминоакридина из 9-хлоракридина путем взаимодействия последнего с аммиаком в среде органического растворителя при повышенной температуре [4].
Однако в известных способах нет примеров получения 9-аминоакридонов, на основе которых методом алкилирования может быть получено соединение по патенту.
Наиболее близким по существенным признакам к предлагаемому способу является известный способ получения производных 9-аминоакридина, в частности 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она основания и 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлодида моногидрата, выбранный авторами в качестве прототипа [5].
Данный способ включает взаимодействии соответствующего замещенного нитрила антраниловой кислоты с димедоном, последующей циклизацией полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енил)амино]бензонитрила в замещенные 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-оны; алкилированием образовавшихся соединений алкил- или арилалкилгалогенидами в 9-алкил(арилалкил)амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-оны.
Недостатком данного способа является использование в нем большого объема таких дорогостоящих растворителей, как тетрагидрофуран и диоксан, которые редко применяются в промышленности. Кроме высокотоксичных и взрывоопасных характеристик данных растворителей они, участвуя в синтезе, осмоляют промежуточные продукты, загрязняя целевой продукт и тем самым уменьшая его выход. Кроме того, запатентованный способ не позволяет получить безводный 9 бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид, а лишь гидрохлорида моногидрат, который обладает нестабильной структурой и при хранении переходит в молекулу неопределенного состава по содержанию воды за счет ее частичного непрогнозируемого испарения. Указанные недостатки известного способа являются препятствием для его широкого использования в фармацевтической промышленности.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа синтеза 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, позволяющего достичь высокого выхода и качества целевого продукта, с упрощенной технологией, а также не требующего расхода большого количества органических растворителей.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающим стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, согласно изобретению способ получения промежуточных продуктов проводят в среде алкилбензолов.
Новым техническим результатом предлагаемого способа является повышение выхода целевого продукта в 3 раза по сравнению с прототипом, упрощение процесса за счет сокращения стадии выделения целевого продукта в виде основания, очистки целевого продукта и, как следствие, сокращение продолжительности процесса, а также уменьшение количества используемых органических растворителей за счет использования только одного органического растворителя - алкилбензола на каждой стадии.
Данный технический результат обусловлен используемыми в синтезе промежуточных продуктов алкилбензолами. При проведении исследований по выбору растворителей было неожиданно обнаружено, что именно алкилбензолы не образовывают побочных продуктов реакции и не осмоляют промежуточные продукты. Это может быть обусловлено тем, что алкилбензолы способствуют солюбилизации реагентов и влияют на селективность всего процесса в целом, что приводит к эффекту повышенного выхода целевого продукта.
Ниже представлена схема химической реакции заявленного способа.
Согласно предлагаемому способу промежуточный продукт 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1енил)амино]бензонитрил гидрохлорид (енамин) получают путем взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном в среде толуола с выходом 95%.
Согласно предлагаемому способу циклизацию енамина III с образованием 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она (аминоакридона) (IV) осуществляли в среде толуола с выходом 92%.
Согласно предложенному способу конечный продукт 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он гидрохлорид получают алкилированием соответствующего аминоакридона (IV) бутилбромидом с выходом 72%.
Суммарный выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 63%, считая на нитрил антраниловой кислоты.
Примеры конкретного использования предлагаемого способа
Пример 1
Получение 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила гидрохлорида (енамииа) (III)
В трехгорлую колбу емкостью 6,0 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, приливают 4,0 л толуола, добавляют 190,88 г (188,96 г 100%) нитрила антраниловой кислоты, перемешивают до полного растворения нитрила. В полученный раствор добавляют 176 мл концентрированной соляной кислоты при непрерывном перемешивании.
К полученной суспензии добавляют 226,24 г (223,98 г 100%) димедона. Реакционную массу нагревают при перемешивании до кипения и кипятят в течение 10-12 часов, затем охлаждают при перемешивании до 18-20°C.
Выпавший осадок отфильтровывают, промывают толуолом, ацетоном и сушат.
Получают 423 г енамина (III). Выход 95,51%. Тпл 215-217°C.
Пример 2
Получение 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она (акридон) (IV)
В трехгорлую колбу емкостью 6,0 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, приливают 3,0 л толуола, добавляют 279,0 г енамина (III), 280,8 г сухого поташа и при перемешивании 12,0 г хлорида меди. Реакционную массу нагревают при перемешивании до кипения и выдерживают 10-12 часов. Затем охлаждают до 20-25°C, добавляют 1,4 л воды, перемешивают 30 минут.
Полученную суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают водой до рН промывной воды 6,5-7,0, сушат.
Получают 222,8 г (IV). Выход 92,0%, Тпл 222,5-224°C.
Пример 3
Аналогично примеру 1 получают 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино] бензонитрила гидрохлорид (енамина) (III) кипячением исходных компонентов в 2-метилтолуоле (о-ксилоле). Выход 94%.
Пример 4
Аналогично примеру 2 получают 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-он (акридон) (IV) кипячением исходных компонентов в изопропилбензоле (кумоле). Выход 93%.
Пример 5
Получение 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида (V)
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 96 г аминоакридона (IV) и при 45-50°C приливают 54,6 мл бутила бромистого. Реакционную массу перемешивают до исчезновения аминоакридона (IV), массу охлаждают, добавляют 300 мл воды и при перемешивании постепенно добавляют раствор хлористоводородной кислоты до рН 1-2. Кристаллизуют при температуре 4-6°C с периодическим перемешиванием, осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 4-5, сушат до постоянного веса.
Получают 100 г (выход от теории 76%) технического продукта.
Технический продукт перекристаллизовывают из изопропанола.
Осадок сушат при 100-105°C до постоянного веса.
Получают 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид, белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в воде и спиртах. Тпл 222,5-223,5°C. Выход 92%.
Брутто формула C19H25N2OCl
Найдено, %: С - 67,85; Н - 7,71; N - 8,36; Cl - 10,77.
Вычислено, %: С - 68,55; Н - 7,58; N - 8,41; Cl - 10,65.
ИК-спектр (v, см-1): 1614, 1629 (С=С), 1597 (NH деф.), 2957 (NH вал)
Пример 6
Аналогично примеру 5 получают технический продукт, который перекристаллизовывают из смеси гексана с этанолом. Осадок сушат при 100-105°C до постоянного веса. Получают 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид, белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок Тпл 221,5-222,5°C. Выход 74%.
Пример 7
Аналогично примеру 6 технический продукт перекристаллизовывают из этанола.
Осадок сушат при 100-105°C до постоянного веса. Получают 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Тпл 221,5-222,5°C. Выход 72%.
Как видно из полученных результатов, предлагаемый способ позволяет достичь выхода 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид ~75-85%. Предлагаемый способ является малостадийным и непродолжительным по времени реализации, при этом он исключает использование больших объемов различных органических растворителей.
Источники информации
1. Деева Э.Г. Сравнительный анализ противогриппозной активности соединений ряда азолоазинов, флуоренов и акридонов. Автореферат на соискание ученой степени канд. мед. наук. СПб., 2000. С. 16-22.
2. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб., 1993. С. 11-15.
3. Патент ЕР 0179383, заявка ЕР 19850113041 от 1985.10.15 «9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as médicaments».
4. Патент РФ №2017730, заявка 4866798/04 от 17.09.1990 «Способ получения 6-нитро-9-амино-2-этоксиакридина».
5. Патент РФ №2024509, заявка 4941883/04 от 07.05.1991 «Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидорегулирующую активность».
Claims (1)
- Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающий стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, отличающийся тем, что способ получения промежуточных соединений проводят в среде алкилбензолов.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014150132/04A RU2567388C1 (ru) | 2014-12-10 | 2014-12-10 | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
| MDA20150115A MD4485C1 (ru) | 2014-12-10 | 2015-11-16 | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2H)-она гидрохлорида |
| EA201501038A EA201501038A1 (ru) | 2014-12-10 | 2015-11-19 | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3-4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014150132/04A RU2567388C1 (ru) | 2014-12-10 | 2014-12-10 | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2567388C1 true RU2567388C1 (ru) | 2015-11-10 |
Family
ID=54537009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014150132/04A RU2567388C1 (ru) | 2014-12-10 | 2014-12-10 | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA201501038A1 (ru) |
| MD (1) | MD4485C1 (ru) |
| RU (1) | RU2567388C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| EP0268871A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Quinoline derivatives |
| EP0282959A3 (en) * | 1987-03-17 | 1989-05-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| RU2017730C1 (ru) * | 1990-09-17 | 1994-08-15 | Химический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова | Способ получения 6-нитро-9-амино-2-этоксиакридина |
-
2014
- 2014-12-10 RU RU2014150132/04A patent/RU2567388C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-11-16 MD MDA20150115A patent/MD4485C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-11-19 EA EA201501038A patent/EA201501038A1/ru unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MD20150115A0 (ru) | 2016-02-29 |
| MD4485C1 (ru) | 2017-12-31 |
| MD4485B1 (ru) | 2017-05-31 |
| EA201501038A1 (ru) | 2016-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ghorbani-Vaghei et al. | N-Bromosuccinimide as an efficient catalyst for the synthesis of indolo [2, 3-b] quinolines | |
| IL213167A (en) | Purin compounds and pharmaceutical preparations including them for the treatment of pain | |
| RU2360914C1 (ru) | Анальгетическое средство | |
| El-Sherief et al. | One pot synthesis and reactions of novel 5-amino [1, 3] thiazolo [3, 2-b][1, 2, 4] triazoles. | |
| RU2567388C1 (ru) | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида | |
| JP2016531925A (ja) | ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法 | |
| Asadian et al. | Efficient Synthesis of New Pyrimido [5′, 4′: 5, 6] pyrano [2, 3-d] pyrimidine-2, 4, 6 (1 H, 3 H)-triones via the Tandem Intramolecular Pinner–Dimroth Rearrangement, and Their Antibacterial Activity | |
| L'Italien et al. | 2-Hydroxy-3-alkylquinoxalines | |
| RU2638928C1 (ru) | Производные 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина и способ их получения | |
| KR102179162B1 (ko) | 금 촉매를 이용한 티에노［３，２ｂ］피리딘５（４Ｈ）온 유도체 화합물의 합성방법 및 이들 유도체 화합물의 용도 | |
| CN104130192A (zh) | 一种咪唑苯甲醛缩对苯二胺双席夫碱及其制备方法 | |
| Nagar et al. | Microwave assisted one pot synthesis of 2, 3-di-substituted quinazolin-4-(3H)-ones and their potential biological activity | |
| CN104987310A (zh) | 左西孟旦的合成工艺 | |
| Nandeeshaiah et al. | Synthesis, Dimroth rearrangement and blood platelet disaggregation property of pyrimido [4', 5': 4, 5] selenolo [2, 3-b] quinolines: A new class of condensed quinoline | |
| Hradil et al. | Preparation of 2‐phenyl‐2‐hydroxymethyl‐4‐oxo‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinazoline and 2‐methyl‐4‐oxo‐3, 4‐dihydroquinazoline derivatives formation | |
| Patel et al. | Synthesis and biological evaluation of coumarinyl sydnone derivatives | |
| Gupta et al. | Synthesis and antiviral activities of some 2, 3-disubstituted quinazoline derivatives | |
| Jeyachandran et al. | Synthesis Of Antibacterial Ethyl 3-Aryl/Alkyl-2-(1Htetrazole-5-Yl) Enoates and 5, 5’-(2-Arylalkene-1, 1-Diyl) Bis (1Htetrazoles) | |
| RU2069660C1 (ru) | Способ получения производных 4-аминопиридина | |
| RU2241710C1 (ru) | Способ получения замещенных пиридо[1,2-а][1,3]бензимидазолов | |
| RU2611011C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n,n',n'-тетрапропионовой кислоты | |
| Wu et al. | Synthesis of 4‐Aryl‐3‐Methyl‐1‐Phenyl‐1H‐Benzo [h] Pyrazolo [3, 4‐b] Quinoline‐5, 10‐diones Using Diammonium Hydrogen Phosphate as an Efficient and Versatile Catalyst in Water | |
| Hasan et al. | Microwave Synthesis, Characterization, and Antioxidant Activity of New Dihydrobenzimidazoquinazoline Compounds | |
| RU2459801C2 (ru) | Способ получения 4,4'-бис(4-нитрофенокси)бифенила | |
| RU2446164C2 (ru) | Способ получения 3-замещенных 1,2-бензизоксазол-5,6-дикарбонитрилов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191211 |