HUT57732A - Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives - Google Patents

Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT57732A
HUT57732A HU911055A HU105591A HUT57732A HU T57732 A HUT57732 A HU T57732A HU 911055 A HU911055 A HU 911055A HU 105591 A HU105591 A HU 105591A HU T57732 A HUT57732 A HU T57732A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
catalyst
solvent
formula
compound
Prior art date
Application number
HU911055A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911055D0 (en
Inventor
Thomas Bing Kin Lee
George Everett Lee
George S K Wong
Donna M Borek
Keith E Goehring
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HU911055D0 publication Critical patent/HU911055D0/hu
Publication of HUT57732A publication Critical patent/HUT57732A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Chemically Coating (AREA)
  • Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Chemical Treatment Of Metals (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Electroplating Methods And Accessories (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékok redukálására.
A találmány szerint (I) általános képletü karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékokat redukálunk, ahol n értéke 1, 2 vagy 3,
X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, trifluormetilesöpört vagy egy NR3R4 általános képletü csoport, ahol
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, di(rövidszénláncú) alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, di-aril-rövidszénláncú alkil-, furil-rövidszénláncú alkil-, tienil-rövidszénláncú alkil-, oxigénhidat tartalmazó aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú furil-rövidszénláncú alkil- vagy oxigénhíd tartalmú tienil-rövidszénláncú alki1-csoport.
Ezeknek a vegyületeknek a redukciója memóriajavító vegyületek előállításához fontos. Ilyen redukcióval (II) általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol p értéke 0 vagy 1, m értéke 1, 2 vagy 3,
X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, trifluormetilcsoport vagy egy NR3R4 általános képletü • ·
- 3 csoport, ahol
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, di(rövidszénláncú) alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, di-aril-rövidszénláncú alkil-, furil-rövidszénláncú alkil-, tienil-rövidszénláncú alkil-, oxigénhidat tartalmazó aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú furil-rövidszénláncú alkil- vagy oxigénhíd tartalmú tienil-rövidszénláncú alkil-csoport.
Ugyancsak memóriajavító hatásúak ezen vegyületek optikai antipódjai vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói is.
Nagy jelentőségű a (la) képletű vegyület (Ha) képletű (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol-lá történő redukálása.
A karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékok és az ezek redukálásával előállított alkoholok a 4,631,286, 4,695,573, 4,754,050, 4,835,275 és 4,839,364. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokkal szemben, hogy az akridinszármazékokat kisebb költséggel, nagyobb kitermeléssel és nagyobb tisztasággal lehet vele előállítani, nemkívánatos melléktermékek nélkül. A találmány célja tehát azon igény kielégítése, hogy gazdaságosabban, környezetvédelmi szempontból biztonságosabb reagensekkel, ipari méretekben jobban alkalmazható eljárással állítsa elő a kívánt akridinszármazé4 • · · · · · • · · · • ······· · kokat. Ezeket a származékokat a találmány szerinti eljárással nagy kitermeléssel és nagy tisztasággal kapjuk meg.
Leírásunkban az R, R^, R3, R4, X, m, n és p szubsztituensek jelentése a fenti, ha másként nem jelezzük.
A vegyületeket a következő reakciólépésekkel állítjuk elő:
Egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű gyűrűs ketonnal reagáltatunk, ahol p értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 1, akkor a második karbonilesöpört a gyűrű 2- vagy 3-helyzetében található, és így (V) általános képletű ismert intermediereket állítunk elő.
A reakciót általában katalizátor alkalmazásával, megfelelő oldószerben 80-180 °C közötti hőmérsékleten (vagy visszafolyató hűtő alatt melegítve) végezzük 1-24 órán keresztül. A reakciót előnyösen 10-160 °C közötti hőmérséklet 1-6 órán keresztül végezzük.
Katalizátorként általában paratoluolszulfonsav-monohidrátot, metánszulfonsavat, kénsavat vagy hasonló vegyületeket használunk. Előnyösen katalizátorként paratoluol-szulfonsavmonohidrátot használunk. A szükséges katalizátor mennyisége általában 0,005-0,05 ekvivalens, előnyösen 0,008-0,035 ekvivalens. A kondenzációs reakcióhoz alkalmazható oldószerek közül megemlítjük a toluolt, xilolt vagy halogénezett aromás oldószereket, például a klór-benzolt vagy diklór-benzolt. Előnyösen oldószerként toluolt használjunk.
Az oldószer és a kiindulási nitrilszármazék egymáshoz viszonyított aránya (térfogat/tömeg) általában 1:3 és 1:10 közötti, előnyösen 1:4 és 1:6 közötti.
Ha a (III) általános képletű vegyületekkel olyan (IV) • · · · · · * • · · · · ··· · ·»*···« * általános képletű vegyületeket reagáltatunk, ahol n értéke 2 és p értéke 0, akkor (Va) képletű kondenzációs terméket állítunk elő, amely fontos intermedier a takrin (9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-hidroklorid-hidrát) előállításához.
Az olyan (V) általános képletű intermediereket, ahol p értéke 1, ezután katalizátorral reagáltatjuk bázikus szervetlen só jelenlétében amid oldószerben és így a (I) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Ehhez a gyűrűzárási reakcióhoz általában katalizátorként FeC12-4H2O-t, FeC12“t, FeC13~at vagy hasonló katalizátorokat használunk. Katalizátorként előnyösen FeC12~4H2O-t alkalmazunk. Ebben a gyűrűzárási lépésben a vas katalizátor alkalmazásának a korábban ismert réz vagy cinkkatalizátor alkalmazásához képest lényeges előnyei vannak. A nehézfémek, így a cink vagy a réz ugyanis erősen toxikusak, és a mikrobiológiai szennyvíztisztító rendszerekkel nem összeférhetők. Ha réz vagy cink szabadul fel, az komoly környezetszennyezési problémát okozhat. Ezzel szemben a vas lényegében nem toxikus, sőt szennyvíztisztításnál is felhasználható. Az alkalmazott katalizátor mennyisége 5,0-13 m ekvivalens .
A jól alkalmazható bázikus szervetlen sók közül megemlítjük a kálium- és a nátrium-karbonátot, valamint a kálium- és a nátrium-hdirogén-karbonátot. Az előnyös sók a kálium-karbonát és a kálium-hidrogén-karbonát. Az alkalmazott só mennyisége általában 5,0-30 m ekvivalens.
A gyűrűzáráshoz alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az amid oldószereket, például a dimetil-formamidot (DMF) vagy az l-metil-2-pirrolidont. Előnyösen dimetil-formamidot haszná6
lünk. Az oldószer aránya a (V) általános képletű vegyülethez (térfogat/tömeg) általában 3:1 és 5:1 közötti.
Ezt a gyűrűzárási reakciót 130-180 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órán keresztül végezzük. Előnyös a 140-160 °C közötti hőmérséklettartomány és az 1-8 óra időtartam.
Amikor a (Va) képletű vegyületből indulunk ki, akkor a (Ilb) képletű takrint állítjuk elő.
A kívánt akridinszármazékokat a (la) képletű vegyületből a szabad bázisból vagy a sóformából állítjuk elő redukcióval két különböző eljárással. Ipari méretekben a legpraktikusabb módszer a szabad bázis katalikus hidrogénezése.
A (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában hidrogező reaktorban redukáljuk hidrogén nyomás alatt katalizátor, alkálifém-bázis és egy oldószer jelenlétében. A redukció a (II) általános képletű vegyületet eredményezi.
Általában katalizátorként nemesfémet, például platinát használunk. A platinát használhatjuk fém formájában inért felületre, például csontszénre, mint hordozóra vive, de használhatjuk oxid vagy só formájában is. A katalizátor platinatartalma általában 1-10 tömeg%, előnyösen 2-5 tömeg%. A katalizátorban lévő nemesfém és a kiindulási keton tömegaránya 0,05-0,25 tömeg%, előnyösen 0,1 és 0,15 tömeg% közötti.
A redukcióban alkalmazható alkálifém bázisok közül megemlítjük a nátrium-hidroxidot és a lítium-hidroxid-H20-t, de alkalmazhatók a nátrium vagy lítium rövidszénláncú alkoxidjai is.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy lítium-hidroxid-H20-t alkalmazunk 0,1-0,5, előnyösen 0,2 ekvivalens mennyiségben a kiindulási ketonra vonatkoztatva.
• · ·
- Ί Oldószerként általában 2-8 szénatomos rövidszénláncú alkanolokat használunk. Az oldószerek közül előnyös az etanol, az
1-propanol, a 2-propanol és az 1-butanol. Ezek közül az oldószerek közül a legelőnyösebb az 1-butanol. A rövidszénláncú alkanolok vizes keverékét is használhatjuk. Például egy kevés víz hozzáadása az oldószerhez növeli az alkálifémtartalmú bázis oldékonyságát. A hozzáadott víz mennyisége általában 2-10, előnyösen 5-7 tömeg%. Az oldószer és a keton aránya (térfogat/tömeg) általában 3:1 és 10:1, előnyösen 4:1 és 8:1 közötti.
Az alkalmazott hidrogén nyomás 3,45.105-7,0.106 Pa, előnyösen 4,83.105 és 1,552.106 Pa közötti.
A redukciót általában 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, 4-20 órán keresztül. A reakció előnyös körülményei 60-80 °C, 6-10 óra időtartam.
A katalizátor és a bázis tömegaránya általában 1:0,5 1:3, előnyösen 1:2-1:2.
Az eljárásban a lényeges pont, hogy alkálifémtartalmú bázis jelenlétében végezzük. Kimutattuk, hogy bázis hozzáadása nélkül a redukció sokkal lassabban megy végbe, mint amikor bázis is jelen van. Azt tapasztaltuk például, hogy ez az arány kilencszer is nagyobb, amikor litium-hidroxid-monohidrátot alkalmazunk bázisként (lásd 5. példa).
A (I) általános képletű vegyületeket tovább redukálhatjuk telített vegyületekké [(VI) általános képletű vegyületekké], ha a reakciót magasabb hőmérsékleten 120-150 °C-on végezzük 1-4 órán keresztül.
A kívánt alkoholokat úgy is előállíthatjuk, hogy a redukciót nátrium-bórhidriddel végezzük, amely biztonságos, könnyen ···
- 8 elvégezhető módszer.
A nátrium-bórhidrid alkalmazása az akridinon-származékok redukciójára korábban ismert eljárásokkal szemben számos előnnyel jár. Először is a nátrium-bórhidrid stabilizált vizes oldata sokkal biztonságosabban használható, mint más fémhidridek, például a litium-aluminium-hidrid, amely erősen tűzveszélyes. Másodszor, vizes oldószer használata biztonságosabb és gazdaságosabb, mint az éterszármazékoké, például a dietiléteré, a tetrahidrofuráné vagy a dioxáné, vagy akár az amid oldószereké, például a dimetil-formamidé vagy az N-metil-2pirrolidinoné. Végül 5-25 térfogat % alkohol, mint segédoldószer alkalmazása hatékonyan véd a habzás ellen, amely mindig előforduló súlyos probléma, amikor oldószerként vizet vagy vizes savat használunk.
Ebben az alternatív eljárásban a (I) általános képletü vegyület savaddíciós sóját reagáltatjuk nátrium-bórhidriddel oldószer keverékben 20-60 °C közötti hőmérsékleten, 1-5 órán keresztül. A reakciót előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten,
2-4 órán keresztül végezzük.
A reakcióhoz általában 0,8-1,3 ekvivalens nátrium-bórhidridet, előnyösen 0,9-1,0 ekvivalens nátrium-bórhidridet használunk. Az oldószer keverék rövidszénláncú alkoholt és vizet tartalmaz. A rövidszénláncú alkohol általában 2-8 szénatomos, ezek közül előnyös a 2-propanol. Az oldószer keverék általában 5-23 térfogat% alkoholt tartalmazó víz, előnyösen 4-8 térfogat%-os oldatot használunk.
A redukcióban fontos a reakcióelegy pH-ját pontosan beállítani. Ezt úgy végezzük, hogy a reakció során időnként savat ♦ ·
- 9 adagolunk a reakcióelegyhez.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A példákban a részek, arányok és százalékok tömegrészt, tömegarányt és tömeg%-ot jelentenek, kivéve ha másként adjuk meg.
1. példa N-(3-oxociklohexén-l-il)-amino-benzonitril
50,0 g amino-benzonitril, 52,14 g 1,3-ciklohexán-diol és
2,57 g paratoluolszulfonsav-monohidrát 250 ml toluollal készített elegyét néhány órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. 1-2 órán keresztül az elegyet keverjük, majd a kapott nyers terméket leszűrjük, toluollal és vízzel mossuk. A nyers terméket 350 ml vízzel szobahőmérsékleten
1-2 órán keresztül elkeverve mossuk. Mosás, szűrés, majd vízzel való öblítés és szárítás után magas kitermeléssel kapjuk meg N(3-oxociklohexén-l-il)-2-amino-benzonitrilt.
2. példa
a) 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidroklorid g N-(3-oxiciklohexén-l-il)-2-amino-benzonitril, 0,122 g kálium-hidrogén-karbonát és 0,121 g vas(II)-klorid-tetrahidrát 80 ml dimetil-formamiddal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2-6 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután 8085 °C-osra lehűtjük és hozzáadjunk 12,1 ml 30 %-os vizes sósav oldatot, ily módon az elegy pH-ját 2,2 és 2,4 közé állítjuk be, • · · · · · • · · · • ··«· ·«· · és közben a hőmérsékletet 80-90 °C között tartjuk. A nyers terméket tartalmazó szuszpenziót lehűtjük és 0-5 °C közötti hőmérsékleten 1-2 órán keresztül pihentetjük. A nyerst terméket ezután leszűrjük, 40 ml dimetil-formamiddal mossuk és vákuumban szárítjuk. 22,7 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidrokloridot kapunk.
b) 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidroklorid tisztítása
24,8 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidroklorid 175 ml vízzel készített oldatát 70-80 °C-on 2-2,1 g aktívszénnel kezeljük 0,5 órán keresztül 90-100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és a szűrőpogácsát 24,8 ml forró vízzel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, 85 °C-on 17 g 24 tömeg%-os vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá és 0-5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán keresztül pihentetjük. Az elegyet leszűrjük,
24,8 ml vízzel 0-5 °C közötti hőmérsékleten mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 21,4 g tisztított 9-amino-3,4-dihidro1(2H)-akridinont kapunk.
c. lépés
9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon átalakítása szabad bázissá
100 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon 800 ml vízzel készített oldatát 80-85 °C közötti hőmérsékleten 33,8 g 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH>ll eléréséig lugosítjuk. A terméket szabad bázis formájában tartalmazó
szuszpenziót fél órán keresztül 60 °C-on pihentetjük, majd leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 85,4 g 9-amino-3,4-dihidro1(2H)-akridinont kapunk.
3. példa (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol előállítása katalitikus hidrogénezéssel
300 ml-es autoklávban nitrogén átáramoltatása közben
15,9 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinont, 0,63 g litiumhidroxid-monohidrátot, 1,26 g 58 % vizet tartalmazó csontszénre vitt 3 %-os platinát és 111 ml n-butanolt helyezünk. Az elegyet keverés közben hidrogén atmoszféra alá helyezzük (a nyomás 8,62.105 Pa) és 70 ’C-ra melegítjük. 10 óra elteltével a reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint
98.5 % terméket tartalmaz. Az elegyet ekkor 25 °C-ra lehűtjük, átszellőztetjük és nitrogénárammal átöblítjük. A terméket acetátsója formájában oldjuk fel, oly módon, hogy 27,8 ml vizet és
6.5 g ecetsavat adunk az elegyhez. Az oldatot 30 percig 25 °Con kevergetjük. A feloldódott terméket szűréssel elválasztjuk a csontszénre vitt platina katalizátortól, majd 15,9 ml 80 %-os vizes normál butanollal leöblítjük. A szűrleteket egyesítjük és 10,8 g 50 %-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH>10,5 eléréséig lugosítjuk. A lugosítást 25-33 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a kapott heterogén szuszpenziót 25 °C-on 1 órán keresztül pihentetjük. A szuszpenziót ezután leszűrjük, 15,9 ml 80 %-os vizes n-butanollal, majd 50 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-olt • · • · ·
90,6 %-os kitermeléssel kapjuk.
A 3. példában alkalmazott paramétereket változtattuk és vizsgáltuk a változásoknak a kívánt termék hozamára gyakorolt hatását. Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel.
Oldószer % Pt/C
Idő
Hidrogénnyomás
Kitermelés
2-propanol 3 % 8 óra 150 psi 94,1 %
2-propanol 2 % 14 óra 70 psi 94,5 %
1-propanol 5 % 10 óra 70 psi 94,2 %
2-propanol 5 % 10 óra 70 psi 81,5 %
1-propanol* 3 % 6 óra 150 psi 92,0 %
1-propanol** 3 % 6 óra 150 psi 91,7 %
1-propanol*** 3 % 6 óra 150 psi 94,7 %
1-propanol**** 3 % 8 óra 150 psi 89,8 %
1-propanol***** 3 % 6 óra 150 psi 83,0 %
2-propanoló 3 % 6 óra 380 psi 97,7 %
* - 70 °C
** - 60 °C
* * * - 80 °C
**** - 90 °C
* * * * * - 100 °C
$ 50 °C, 95 %-OS vizes
« · ···· ···
4. példa (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol előállítása nátriumbórhidrides redukcióval g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon 18,8 ml 2-propanol és 356 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten részletekben hozzáadjuk 12,84 g nátrium-bórhidrid 137,5 ml 0,5 %-os vizes nátrium-hidroxidban készített oldatát.
A reakció pH-ját 8,2 alatt tartjuk oly módon, hogy időnként 6 N sósavoldatot adunk hozzá. A nátrium-bórhidrid oldat adagolás befejezése után a reakcióelegy pH-ját 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 9,5 és 11 közé állítjuk be. A nyers terméket szabad bázis formájában leszűrjük és vízzel mossuk.
A nedves nyers terméket szobahőmérsékleten 2-propanolból és vízből álló oldószerkeverékben szuszpendáljuk. Az elegy pHját 6-7 közé állítjuk be 50-60 %-os vizes ecetsav hozzáadásával, majd néhány percig keverjük a homogén oldat eléréséig. A tisztított szabad bázist a (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-olt úgy kapjuk meg, hogy az oldatot 50 %-os nátrium-hidroxid oldattal lugosítjuk, majd leszűrjük, vizes 2-propanollal, majd vízzel mossuk és vákuumkemencében szárítjuk.
5, példa
9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon katalitikus hidroénezése (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ollá és 9-amino1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroakridin-l-ollát litium-hidroxid alkalmazása nélkül • ···« ·· ···« ♦··<
·· · · · · * • · ♦ · · w · • · · · · ··· · ··«···· ·
- 14 150 ml-es Parr hidrogénező reaktorba 6,0 g 9-amino-3,4-dihidro-1(2H)-akridinont, 0,86 g csontszénre vitt 3 %kos platinát (65 % víztartalommal) és 42 ml 1-butanolt helyezünk. Az elegyet nyomás alá helyezzük és háromszor átöblítjük nitrogénnel (nyomás: 4,83.105 Pa), majd háromszor hidrogénnel (nyomás: 4,83.105 Pa) 23,25 °C-on. Az utolsó hidrogénes átöblítés után a lombikot újra hidrogénnyomás alá helyezzük 4,83.105 Pa nyomás eléréséig és rázás közben 70 °C-ra melegítjük. 2, 4 és 12 óra elteltével nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés céljára mintát veszünk. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Idő tetrahidroalkohol %-ban LiOH nélkül tetrahidroalkohol* %-ban LiOH-val Kiindulási keton %-ban Oktahidroalkohol %-ban
2 9,5 52,6 87,5 3,1
4 8,8 81,9 87,3 3,9
12 20,2 96,8 71,7 8,1
* a kísérleti körülmények ugyanazok, de 0,2 ekvivalens
LiOH-H2O-t is használtunk promotorként.
6. példa
N-(ciklohexén-l-il)-2-amino-benzonitril
300 ml-es keverővei, Dean-Stark csapdával és hőmérővel ellátott háromnyakú gömblombikba 13,3 g 2-amino-benzonitrilt, « e
133,5 ml xilolt, 16,64 g ciklohexanont és 0,905 paratoluolszulfonsav-monohidrátot helyezünk. Az oldatot keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk és közben a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk 9 órán keresztül. Az elegyet ezután szobahőmérsékletűre lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. 15 perces keverés után a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 25 ml xilollal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és 10 percig 100 ml vízzel keverjük, miután a pH-ját 8-9 közé állítottuk be 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárló készüléken bepároljuk. 20,87 g olajat kapunk. A nyers keveréket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
7. példa
9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin
250 ml-es keverővei, kondenzátorral és hőmérővel ellátott háromnyakú gömblombikba 20,8 g N-(ciklohexén-l-il)-2-amino-benzonitrilt, 90 ml dimetil-formamidot, 2,26 g vas(II)-kloridtetrahidrátot és 1,13 g kálium-hidrogén-karbonátot helyezünk. Az elegyet keverés közben 2-4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet rotációs bepárlókészüléken bepároljuk. 21,72 g olajat kapunk.
Az olajat toluolban és 3 N sósavoldatban feloldjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist lugosítjuk és a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázis vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepár• 4
- 16 lókészülékben bepároljuk. 10,1 g szilárd anyagot kapunk. Ezután 3,28 g további terméket izolálunk. A két szilárd anyagot egyesítjük és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk.
8,3 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridint kapunk.
8. példa
9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol előállítása katalitikus hidrogénezéssel
300 ml-es autoklávot nitrogénnel átöblítünk, majd 22,7 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinont, 0,63 g litium-hidroxidmonohidrátot, 5,42 csontszénre vitt 3 %-os platina katalizátort (65 % víztartalmú) és 159 ml n-propanolt helyezünk az autoklávba. Az elegyet 500 ford/perc sebességgel keverjük hidrogénatmoszfébában (2,758.103-6,895.103 kPa nyomáson) és 70°Cra melegítjük. 23 óra elteltével a reakcióelegy nagynyomású folyagékkromatográfiás eljárással végzett elemzés szerint több mint 99,5 % terméket tartalmaz. Az elegyet 25 °C-ra lehűtjük, átszellőztetjük és nitrogénnel átöblítjük. A csontszénre vitt platina katalizátort szűréssel elválasztjuk, majd 22,7 ml npropanollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, 30 °C alatti hőmérsékleten besűrítjük és a kapott heterogén szuszpenziót 5 °Con 1 órán keresztül pihentetjük. Ezután leszűrjük, n-propanollal mossuk, vákuumkemencében szárítjuk. A kívánt 9-amino-l,2,-
3,4-tetrahidroakridin-l-olt 70 %-os hozammal kapjuk meg. A termék a nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 99,0 % tisztaságú.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékok redukálására - ahol n értéke 1, 2 vagy 3,
    X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, trifluormetilcsoport vagy egy NR3R4 általános képletű csoport, ahol
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, di(rövidszénláncú) alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, di-aril-rövidszénláncú alkil-, furil-rövidszénláncú alkil-, tienil-rövidszénláncú alkil-, oxigénhidat tartalmazó aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú furil-rövidszénláncú alkil- vagy oxigénhíd tartalmú tienil-rövidszénláncú alkil-csoportazzal jellemezve, hogy
    a) a vegyületet nemesfém katalizátorral, hidrogénnyomással, alkálifém-bázis jelenlétében megfelelő oldószerben magas hőmérsékleten reagáltatjuk, vagy
    b) a vegyületet megfelelő oldószerben nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém katalizátorként platinát, platina-oxidot vagy más *· · · · · 8 • · * ··* * • · · · · ··· « ···· ··· · platinasót használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-bázisként litium-hidroxidot vagy hidrátját, nátrium-hidroxidot vagy nátrium- vagy litium-rövidszénláncú alkoxidot alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alkálifémtartalmú bázisként nátrium-hidroxidot vagy litiumhidroxid-monohidrátot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként rövidszénláncú 2-8 szénatomos alkoholt alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1-butanolt alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerhez 2-10 tömeg% vizet adunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként platinát, alkálifém-bázisként litiumoxidot és oldószerként 1-butanolt alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 2-8 szénatomos rövidszénláncú alkoholt és vizet tartalmazó oldószerelegyet alkalmazunk.
    ·· · · · 4 · • · · ·*· · • · · · * ··· * ···♦ ··· ·
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerelegyként 5-23 tömeg% 2-propanolt tartalmazó vizet alkalmazunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (la) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját redukáljuk és a kapott (Ha) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját kinyerjük.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyet a következő reakciólépésekkel állítunk elő: egy (III) általános képletű vegyületet - ahol
    X jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (IV) általános képletű gyűrűs ketonnal - ahol n értéke az 1. igénypont szerinti, és p értéke 0 vagy 1 - megfelelő oldószerben, katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol X, n és p jelentése az 1. igénypont szerinti, abban az esetben, amikor p értéke 1, fém-halogenid mint katalizátor és bázikus szervetlen só jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetjük alá.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyület reakciójához katalizátorként paratoluol-szulfonsav-monohidrátot, metánszulfonsavat vagy kénsavat alkalmazunk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként paratoluolszulfonsav-monohidrátot alkalmazunk.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárási reakcióban katalizátorként FeC12.4H2O-t,
    FeCl2~t vagy FeC13~at, bázikus szervetlen sóként pedig káliumkarbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként FeC12-4H2O-t, bázikus szervetlen sóként pedig kálium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
HU911055A 1990-03-29 1991-03-29 Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives HUT57732A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/500,967 US5053513A (en) 1990-03-29 1990-03-29 Method of reducing a carbonyl containing acridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU911055D0 HU911055D0 (en) 1991-10-28
HUT57732A true HUT57732A (en) 1991-12-30

Family

ID=23991612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911055A HUT57732A (en) 1990-03-29 1991-03-29 Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5053513A (hu)
EP (1) EP0449172B1 (hu)
JP (1) JPH07113017B2 (hu)
KR (1) KR0178275B1 (hu)
CN (1) CN1032649C (hu)
AT (1) ATE138913T1 (hu)
AU (1) AU640759B2 (hu)
BR (1) BR9101252A (hu)
CA (1) CA2039318A1 (hu)
CS (1) CS83591A2 (hu)
DE (1) DE69119961T2 (hu)
DK (1) DK0449172T3 (hu)
ES (1) ES2099717T3 (hu)
FI (1) FI98366C (hu)
GR (1) GR3020518T3 (hu)
HU (1) HUT57732A (hu)
IE (1) IE76463B1 (hu)
IL (1) IL97697A (hu)
NO (1) NO177748C (hu)
NZ (1) NZ237603A (hu)
PL (1) PL165759B1 (hu)
PT (1) PT97196B (hu)
RU (1) RU2069659C1 (hu)
ZA (1) ZA912365B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
US5247091A (en) * 1992-07-30 1993-09-21 Hoechst Celanese Corporation Preparation of enamines in aqueous media
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
GB201312228D0 (en) 2013-07-08 2013-08-21 Ludlow Michael A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin
RU2567388C1 (ru) * 2014-12-10 2015-11-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4835275A (en) * 1984-10-25 1989-05-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds
US4754050A (en) * 1984-10-25 1988-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US4868177A (en) * 1988-11-09 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use
GB8827704D0 (en) * 1988-11-28 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New acridine derivatives & processes for their production
US5155226A (en) * 1991-02-19 1992-10-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine

Also Published As

Publication number Publication date
EP0449172B1 (en) 1996-06-05
FI98366C (fi) 1997-06-10
BR9101252A (pt) 1991-11-05
JPH04221367A (ja) 1992-08-11
NZ237603A (en) 1993-05-26
KR0178275B1 (ko) 1999-03-20
RU2069659C1 (ru) 1996-11-27
KR910016706A (ko) 1991-11-05
IL97697A0 (en) 1992-06-21
AU7387091A (en) 1991-10-03
NO911255L (no) 1991-09-30
ZA912365B (en) 1992-02-26
PL165759B1 (pl) 1995-02-28
AU640759B2 (en) 1993-09-02
PL289656A1 (en) 1991-12-02
GR3020518T3 (en) 1996-10-31
US5053513A (en) 1991-10-01
PT97196B (pt) 1998-07-31
FI911513A0 (fi) 1991-03-27
DE69119961D1 (de) 1996-07-11
IE76463B1 (en) 1997-10-22
IE911070A1 (en) 1991-10-09
CN1058017A (zh) 1992-01-22
NO177748C (no) 1995-11-15
IL97697A (en) 1995-05-26
DK0449172T3 (da) 1996-10-07
NO911255D0 (no) 1991-03-27
FI98366B (fi) 1997-02-28
ES2099717T3 (es) 1997-06-01
CA2039318A1 (en) 1991-09-30
JPH07113017B2 (ja) 1995-12-06
CN1032649C (zh) 1996-08-28
CS83591A2 (en) 1991-11-12
ATE138913T1 (de) 1996-06-15
PT97196A (pt) 1991-11-29
HU911055D0 (en) 1991-10-28
NO177748B (no) 1995-08-07
EP0449172A1 (en) 1991-10-02
FI911513A (fi) 1991-09-30
DE69119961T2 (de) 1996-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5916721B2 (ja) 集中的還元的アミノ化によるフェロキンの合成方法
KR20080040695A (ko) 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법
HUT57732A (en) Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives
JP5237797B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物を調製するためのＳＮＡｒ法
JPS6046104B2 (ja) ブテン誘導体の製造方法
JP4031203B2 (ja) （１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２’−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法
RU2320655C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА
WO2010112704A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
JP2824051B2 (ja) ４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの新規な合成方法
JP3091006B2 (ja) １，２，３−オキサチアゾリジン誘導体およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の合成
JP2001522362A (ja) １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法
CH651031A5 (fr) Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines.
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
EP0621260B1 (en) Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate
JPS6219591A (ja) ４，５−ジヒドロ−ジチエノ〔３，４−ｂ：３′，４′−ｅ〕アゼピン−５，９−ジオンの製法
JP3471045B2 (ja) 高純度キノフタロンジカルボン酸の製造方法
JPH0899984A (ja) サルコミンの製法
JPH0632777A (ja) ５−クロロオキシインドールの製造方法
CA1074305A (en) Amino-substituted tetracyclic compounds
CN116284031A (zh) 一种r-光甘草定的制备方法
WO2010004580A2 (en) Process for preparing indole derivatives
JPH07324072A (ja) ３，４−ジアルキルピロール類の製造方法
EP0199485A2 (en) Intermediates and process
HU207324B (en) New process for producing amino-phtalid-izoquinolines and slats of pharmacological activity

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal