PT97196B - Processo para a reducao de derivados de acridina contendo grupos carbonilo - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, NJ O8876, Estados Unidos da América (inventorest Thomas Bin Kin Lee, Georg Everett Lee, George S.K. Wong, Donna M. Borek e Keith E. Goehring, residentes nos E.U.A.), | Para wPROCESSO PARA A RBPUÇXO DE
DERIVADOS DE ACRIDINA CONTENDO
GRUPOS ÇARBONILQ”.
Descrição
A presente invenção refere-se a um processo de redução de uma acridina contendo oarbonilo da fórmula
E.I.l em que n representa 1, 2 ou 3 $ X representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénneo, hxiroxi, tri-flúoro-metilo, ou NRgR4 em que Rg e R^ representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferiorj R representa hidrogénio ou alquilo inferior e Rj representa hidrogénio, alquilo inferior, di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, di-aril-alquilo inferior, furilo-alquilo inferior, tie- 1 -
nil-alquilo inferior, aril-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio, di-aril-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio, furil-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio ou tienil-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio. A redução destes compostos é essencial na preparação dos compostos que mostraram ser adequados para melhorar a memória. Este incluem compostos da fórmula
em que p representa 0 oi 1; m representa 1, 2 ou 3; X representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, tri-fluoro-metilo ou NR^R^ em que Rg e R^ representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior; R representa hidrogénio ou alquilo inferior} R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior; aril-alquilo inferior, di-aril-alquilo inferior, furil-alquilo inferior, tienil-alquilo inferior, aril-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio, di-aril-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio, furil-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio, furil-aralquilo inferior ligado por ponte a oxigénio, tienil-alquilo inferior ligado por ponte a oxigénio; os seus antípodas ópticos ou os seus sais ie adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis»
De particular interesse é a redução do composto la de fórmula
- 2 1
α&Μκαχα>»·““' a(±)-9-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-acridin-1-ol da fórmula
(lia)
As acridinas contendo carbonilo e os álcoois preparados a partir da sua redução são conhecidos como descrito nas patentes Norte Americanas 4631286, 4695573, 4754050, 4835275 e 4839364. A vantagem desta Invenção na preparação de derivados
I de acridina é que ó menos dispendiosa e proporciona rendimentos elevados e pureza elevada sem produtos secundários indesejáveis. Assim, a presente invenção preenche a necessidade de um processo que utiliza reagentes mais económicos e ambientalraente seguros e que sejam mais adptáveis à produção em larga escala. As acridinas alvo obtóm-se em rendimentos elevados e pureza elevada.
Os substituintes R, Rp R^, R^, X, m, n e p são como anteriormente definidos, excepto se indicado de outro modo.
Os compostos preparam-se de aoordo oom a sequência de reacções seguintes. 0 composto III da fórmula
(III) reage com o composto IV, uma cetona cíclica da fórmula
em que p representa 0 ou 1, com a condição de que se t=l, o segundo grupo carbonilo está na posição 2 ou 3 do anel, para proporcionar o intermediário conhecido, composto V da fórmula
Esta reacção efectua-se, normalmente, utilizando um ctalisador num solvente adequado, a uma temperatura compreendida entre 80 e 18O°C (ou ao refluxo) durante 1 a 24 horas. A gama de temperaturas preferidas está compreendida entre 110 e 160°C para 1 a 6 horas.
catalisador é, normalmente, seleccionado de ácido p-tolueno-sulfónico monc-hidratado, ácido metano-sulfónico, ácido sulfúrico ou análogos; o catalisador preferido é ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado. A quantidade de catalisador necessária varia normalmente, entre 0,005 e 0,05 equivalentes, sendo preferido entre 0,008 e 0,035 equivalentes. Os solventes adequados na condensação incluem tolueno, xileno, benzeno ou solventes aromáticos halogenados, tais como, clorobenzeno ou di-clorobenzeno. O solvente preferido ó tolueno.
A proporção volume/peso (v/p) entre o solvente e o material de partida nitrilo varia normalmente entre 1:3 e 1:10, sendo preferida uma proporção compreendida entre 1:4 e 1:6.
A reaGção do composto IV em que N=2 e p=0 com o composto III proporciona o produto de condensação (Va) da fórmula
(va) que é um intermediário adequado na preparação de Tacrina (eloridrato de 9-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-acridina hidratado).
composto intermediário (V) em que p representa 1 reage, subsequentemente, com um catalisador na presença de um sal inorgânico básico e um solvente amida para proporcionar o composto I.
Esta reacção de ciclização utiliza, normalmente, um catalisador, tal como, FeClg^HgO, FeClg, FeCl^ etc? o catalisador preferido é FeCl^· iiHgO* Existem vantagens significativas em utilizar o catalisador de ferro em vez dos catalisadores anteriormente conhecidos de cobre e zinco neste passo da ciclização. Os metais pesados, tais como, o cobre e o zinco são altamente tóxicos e incoraptíveis com os sistemas de tratamento microbiológico de águas residuais. A libertação de cobre ou zinco pode originar problemas ambientais graves. Pelo contrário, o ferro é, essencialraente, não tóxico e é muitas vezes utilizado no tratamento de águas residuais. A quantidade de catalisador utilizada ó de 5,0 a 13 mequiv.
Os sais inorgânicos básicos que se utilizam normalmente incluem carbonato de sódio e potássio e bicarbonato de sódio e potássio. Os sais preferidos são carbonato de potássio e bicarbonato de potássio» A quantidade de sal utilizada varia normalmente entre 5,0 e 30 mequiv.
Os solventes que se podem utilizar na ciclização incluem solventes amida, tais como, dí-metil-formamida (DMF) ou
1-metil-2-pirrolidinona? o DMF ό o preferido. A proporção v/p entre o solvente e o composto V varia, normalmente, entre 3:1 e 5s1.
Esta ciclização efectua-se, normalmente, a uma temperatura compreendida entre 130 e 180°C durante 1 a 24 horas? as condições preferidas incluem uma gama de 140 a 160°C durante 1 a 8 horas.
Quando se utiliza o composto Va sob as condições normais atrás descritas prepara-se o composto Ilb (Tacrina) da fórmula
(Ilb)
As aeridinas alvo preparam-se por redução de una base ou sal livre do composto Xa, por dois métodos diferentes. Para a produção em larga escala, verificou-se que a hidrogenação catalítica da base livre é o método mais adequado.
composto I, na sua forma base livre,
é reduzido num vaso de hidrogenação carregado, sob pressão de hidrogénio, com um catalisador, uma base de metal alcalino e um solvente para proporcionar o composto ΤΣ.
Normalmente, utiliza-se um catalisador de metal nobre, tal como, platina. A platina pode estar na forma de metal suportado numa superfície inerte, por exemplo, em carbono ou como um óxido ou um sal. G conteúdo em platina do catalisador varia, normalmente, entre aproximadamente 1 e 10$, de preferência, entre 2 e 5$. A proporção, em peso, entre o metal nobre contido no catalisador e a cetona de partida está compreendida, em geral, entre 0,05 e 0,25$? sendo a proporção em peso preferida entre 0,1 e 0,1515»
As bases de metais alcalinos que se podem utilizar na redução incluem, normalmente, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio ·Η20 ou os alcóxidos inferiores de sódio ou lítio. A forma de realização preferida desta invenção utiliza hidróxido de lítioeHgO, numa proporção molar compreendida entre 0,1 e 0,5 equivalentes, de preferência, 0,2 equivalentes relativamente à cetona de partida.
Utilizam-sej normalmente, solventes alcanóis inferiores com 2 a 8 átomos Xe carbono. Os solventes preferidos são alcanóis, 1-propanol, 2-propanol e 1-butrnol. Destes, os solventes preferidos é 1-butanol. Podem também utilizar-se mistu• ras aquosas de solventes de alcanóis inferiores. Por exemplo,
- 6 pode adicionar-se um pequeno volume de água ao solvente para aumentar a solubilidade da base de metal alcalino. A quantidade de água adicionada varia, em geral, de 2 a 10$, de preferencia, de 5 a 7$ p/p. A proporção em volume típica entre o solvente e a cetona está compreendida entre 3:1 e 10:1, de preferência, entre 4:1 e 3:1.
A pressão de hidrogénio utilizada varia entre 50 e 1000 psij normalmente entre 70 e 225 psi,
A redução efectua-se, normalmente, a uma temperatura de funcionamento compreendida entre 40 e 100°C, durante 4 a 20 horas; de preferência entre Ó0 a 80°C durante 6 a 10 horas.
A proporção entre o catalisador e a base varia, normalmente, entre 1:0,5 e 1í3, de preferência, entre 1i1 e 1:2.
A presença de base de metal alcalino é crítica neste processo. Verificou-se que sem a inclusão da base, a redução ocorre a uma proporção que é muito menor do que quando a (ase está presente, por exemplo, verificou-se que esta proporção pode ser cerca de 9 vezes superior quando se utiliza hidróxido de lítio mono-hidratado como a base (ver exemplo 5).
composto I pode ainda reduzir-se à sua forma saturada (composto 6) da fórmula
por elevação da temperatura até uma gama de 120 a 150°C, durante 1 a 4 horas.
Alternativamente, os alcoóis alvo podem preparar-se por um método de redução seguro e prático utilizando boro-hidreto de sódio.
A utilização de boro-hidreto de sódio proporciona várias vantagens relafcivamente aos métodos anteriormente preferi-
- dos para a redução de acridinonas, Príneiro, to. soluçã^ aquosa estabilizada de boro-hidreto de sódio é muito mais segura para utilizar do çue outros hidretos de notais, por exemplo, hidreto de lítio alumino, que são altamente pirofóricõs. Em segundo lugar, a utilização de um solvente quoso é mais seguro e mais económico dc que a utilização de solventes etéricos, tais como, éter, tetra-hidrofurano ou dioxano ou solventes amida, tais como, di-metil-formamida ou N-metil-2-pirrolidona.
Finalmente» a utilização de 5 a 25Í v/v de álcool como um. co-solvente diminui eficazmente a formação de espuma, um problema grave que aparece sempre que se utiliza água ou ácido
I aquoso como um sulvente.
Neste método alternativo, o sal de adição de ácido do composto I reage com boro-hidreto de sódio, numa mistura de solventes a uma temperatura compreendida entre 20 e 60Gc durante 1 a 5 horas, e a reacção tem lugar, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 20 e 30°C durante 2 a 4 horas.
Normalmente, esta redução utiliza 0,8 a 1,3 equivalentes de boro-hidreto de sódio, e, optimamente, utilizam-se 0,9 a 1,0 equivalentes. A mistura de solventes contém um alcanol inferior e água. 0 alcanol inferior é normalmente um alcanol (C^-Cg); o 2-propanol é preferido. 0 sistema de solventes varia de 5 a 2355 de alsanol/água; nas condições preferidas ) utiliza-se uma solução de A a
Nesta redução é importante manter o pH da mistura de reacção adequadamente ajustado. Isto efectua-se por adição, intermitente, de ácido durante o processo de reacção.
Esta invenção é descrita, com mais pormenor, nos exemplos seguintes nos quais todas as partes, proporções, razões e percentagens são em peso, excepto se indicado de outro modo.
Exemplo 1
Síntese de N-(3-oxo-c3Clo-hexen-1-il)-2-amino-benzonltrllc
Fez-se o refluxo de uma mistura de amino-benzonítrilo (50,0 g), 1,3-ciclo-hexano-diona (42,14 g) e ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado (2,57 g) sm tolueno (250 ml), durante várias horas, com remoção, simultânea, de água por destilação azeotrópica. Arrefeceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e, depois, adicioncu-se água (100 ml). Depois de agitação durante 1 a 2 horas., filtrou-se c produto bruto e lavou-se com tolueno e água. Lavour.se o produto bruto com água (350 ) ml) à temperatura ambiente durante 1 a 2 horas. Obteve-se o produto lavado, N~(3-oxo-eiclc-hexsn-1-il)-2-amino-benzcnitrilo, depois de filtração, lavagem com água e secagem, com um rendimento elevado.
a, Síntese de cloridrato de 9-amino-33-di-hidrc-l(2H)-acridãnona
Agitou-se, ao refluxo, uma mistura de N-(3-oxo-ciclo-hexen-1-il)-2-amÍno-benzonitrilo (20 g), bicarbonato de potássio (0,112 g) e cloreto ferroso tetra-hidratado (0,121 g) em di-metil-formamida (DMF) (80 ml), durante 2 a 6 horas.
Depois de arrefecimento da mistura de reacção a 80-85°C, adicionou-se ácido clorídrico aquoso a 30% (2,1 ml) para acidificar a mistera a um ρΠ de 2,2 a 2,4, ao mesmo tempo ove se manteve uma temperatura de 80 a 90°C. Arrefeceu-se a suspensão do produto e envelheceu-se a uma temperatura de 0 a 5°C durante 1 a 2 horas. Filtrou-se o produto bruto, lavou-se com DMF (40 ml) e secou-se in vácuo para proporcionar 22,7 g de cloridrato de 9-sminc-3,4-dí-hidro-1(2H)-acridinona.
- 9 b. Purificação de cloridrato dc O-amtno-d/^di-h^dro-i-fpH)-r-.crldinona
Tratou-f?e uma solução de cloridrato de 9-amino-3,4-dí-hÍdro-1(2H)-acridinona (24,8 g) em agua (175 ml) a uma temperatura compreendida entre 70 e 8o°C, com carvão (2-2,1 g), envelheceu-se a uma temperatura de 90 a 100°C durante 0,5 horas, filtrou-se e lavou-se a massa filtrada cora água quente (24,8 ml). Tratou-se o filtrado combinado a 85°C, com 24$ p/p de cloreto de sódio aquoso (17 g) e envelheceu-se a uma temperatura entre 0 e 5°C durante 1 hora. Obteve-se o cloridrato de 9-amino-3,4-di-hidro-1(2H)-acridinona (21,4 g) purificado depois de filtração, lavagem com água (24,8 ml) a uma temperatura de 0 a 5°C e secagem in vácuo» 0· Conversão de cloridrato de 9-amino~3,4-di-hidro-l (2H)-acr.idinona na sua base livre
Alcalinisou-se uma solução de cloridrato de 9-amino-3,4-di-hidro-1(2H)-acridinona (100 g) em agua (200 ml) a 80 a 85°C, por adição de hidróxido de sódio a 50$ (33 »3 g) ató o pH da solução ser superior a 11. Envelheceu-se a massa resultante do produto base livre a 60°C durante 0,5 horas, filtrou-se e secou-se in vácuo para proporcionar 85,4 g de 9-amino-3,4»dí-hidro-1(2H)-acridinona,
Exemplo 3
Síntese de (*)-9-amino-1,2,2,4-tetra-hidrg-a3ridin-1-ol, via hidrogenação catalítica
Numa autoelave de 300 ml, sob ura purga de azoto, carregou-se 9-amino-3;4..di-hídro-1f2n)-acridinora (15,9 g), hidróxido de litio mouc-hiTratado (0,53 3)» 3$ dc ?t/C <1,26 g contendo 53$ de água) e n-dutanol (111 ml). Aqueceu-se a misturo agitada, sob uma atmosfera de hidrogénio (125 psi) :
Depois do 10 horas i miotura continha 53,37 de produto
- 10 se
HPLC. Arre ccn &2OtC»
CL· £<-' V’ } ventilou-se e purgor.
fecou-se a raistur
Dissolveu-se c produto coco o seu sal acetato por adição de água (27,8 ml;, ácido acético (6,5 g) e digestão a 25°C durante 3Q minutos.
Separou-se o produto dissolvido do catalisador Pt/C por filtração seguida de lavagem com n-butanol aquoso a 80$ (15,9 ml). Alcalinisou-se o filtrado combinado até um pfí superior a 10,5 por adição de hidróxido de sódio a 50$ (10,8 g) a 25° a 30°C e envelheceu-se a pasta heterogénea resultante a 25°C durante 1 hora, Isolou-se o produto, (±)-9-amino-1,2,3»4~ -tetra-hidro-acricin-1-υΙ, com um rendimento de 90,6$, depois de filtração, oavagem com n-butanol aquoso a 80$ (15,9 ml), lavagem com água (50 ml) e secagem num forno de vácuo.
quadro seguinte apresenta o efeito no rendimento de 9-araino-1,2,3,H-tetra-hidro-aeridin-1-ol por variação de alguns parâmetros do exemplo 3.
Pressão de
| Solvente | $Pt/C | Tempo | Hidrogénio | Rendimento |
| 2-Propanol | 3$ | 8 horas | 159psi | 94 .1$ |
| 2-Propanol | 2$ | VI horas | ?0psi | |
| 1-Propanol | 5$ | 19 horas | 70psi | 94.2$ |
| 2-Propanol | 5$ | 10 horas | TOpsi | 81 |
| 1-Propanol* | 3# λ | '6 horas | 159psi | 92.0$ |
| 1-Propanol** | 37 | 6 horas | 150psi | 31.7$ |
| 1-Propanol*** | 3$ | 6 horas | 150psi | 94 .7$ |
| 1-Propanol**** | 3T | 8 horas- | 150psi | 89.8$ |
| 1-propanol***** | 3$ | 5 horas | 150psi | 83.0$ |
| 2-Propanolçí | 3$ | 6 horas | 380psi | 97.7$ |
| $ | - 70°C |
| o | - 60°C |
| - 80°C | |
| af. x m .v. | - 90°C |
| - 100°C | |
| τί ií-· | - 59°C, |
«t í «* ι I
Síntese de (í)-9-amino-1>2>3,i-tetra-hiãro-acridin-l-ol por intermédio do método de redução com boro-hidreto de sódio
Λ uma susoensSo de cloridrato de $-amino-3,4-di-hidro-1(2H)-acridinona (75 3), numa mistura de solventes de 2-propanol (18,8 ml) e água (356 ml) adicionou-se, porção a porção, à temperatura ambiente, uma solução de boro-hidreto de sódio (12,3*4 g) em 137,5 rJ du hidróxido de sódio aquoso a 0,5¼.
Manteve-se o pfí da mistura de reacçSo inferior a 8,2 por adição intermitente de HCi ÊN, Depois de se completar a adição da solução de boro-hidreto de sódio, ajustou-se o pH da mistura de reacção a 9»5 a 11 por adição de hidróxido de sódio aquoso a 50¼. Filtrou-se o produto bruto, como a base livre, e lavou-se com água.
Fez-se a suspensão do produto bruto húmido numa mistura de solventes de 2-propanol e água à temperatura ambiente» Adicionou-se ácido acético aquoso (50 a 60¼) para ajustar o pH da mistura de reacção entre 6 e 7. Agitou-se a mistura durante vários minutos até se obter uma solução homogénea. Pode obter-se o produto base livre purificado C±)-9-araino-1,2,3,^-tetra-hídro-acridin-1-oI por alcalinísação, de novo, com uma solução de NaOH a 50¼, filtração, lavagem com 2-propanol aquoso c água e secagem num forno de vácuo.
jÇxemçlo ,5
Hidrogenação catalítica íe S~amlno-3,4-di-hldro-l(2H)-acrídinona 5 9-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-aeridin-1-ol e 9-amino-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidro-aeridln-l-ol sem utilizar hidróxido de lítio
Carregou-se um vaso Se hidrogenação Farr de 150 ml com 3-amino-3,4-di--Iiidro-íC?.H)«acridinoao (3,0 g), 3¼ ds Pt/C (oom de água) (0,86 g) e 1-butauol (42 mi). Pressurizou-se a mistura e ventilou—se 3 vezes com azoto (78 psi) e 3 vezes
οοη hidrogénio (79 psi) a una tcnporatura compreendida entre 57 o 25°C. Pepois da purga de hidrogénio final, repressurizou-se o frasco con hidrogénio ato 70 pai e aqueceu-se a 70°c con agitaçao. 3erooverara-se amostras a 2,4 e 12 horas para análise de HPLC. Os resultados apresentam-se no quadro 1 adiante.
QUAPRO 1
| Tempo | $ de Tetra- hidro- álcool p/0 LiOH | $ de Tetra- nidro*- álcool p/LiOH | $ de cetona de partida | $ de Octa- -hidro-Alcool |
| 2 | 9*5$ | 52.6$ | 87.5$ | O 1 |
| 4 | 3.8$ | 31.9$ | 87.3$ | 3.9$ |
| 12 | 20,2$ | 96.3$ | 71.7$ | 3.1$ |
“-experiência semelhante utilizando LiOHaHgO (0,2 equiv) coiao promotor.
Bxeraplo 6
Síntese de H-(ciolo-hexen-1-11)-2-araino-benzonítrilo
Num frasco de fundo redondo cora 3 gargalos, de 300 ral, equipado cora agitador de superfície, um sifão Dean-Stark e ura termómetro, colocaram-se 13,3 g de 2-araino-benzo-nitrílo, 133,5 ral de xilenos, 16,6’í g de ciclo-hexanona e 0,905 g de ácido p-tolueno-sulfonico raono-hidratado. Aqueeeu-se a solução agitada ao refluxt. com remoção simultânea de ãgua por destilação azeotrópica, durante 9 horas. Arrefeceu-se depois a mistura à temperatura ambiente e verteu-se era 150 ral de água. Depois de agitação durante 15 minutos separarara-se as fases. Extraíu-se a fase aquosa cora 25 ml de xilenos o agitou-se a fase orgânica combinada cora 103 ral de á;-'ua durante 10 minutos e depois ajusfou-se o pH a aproximadamente 3 ou 9 cora hidróxido de sódio aquoso a 10$. Separaram-se as fases; lavou-se a fase orgânica cora 100 rol de água, secou-se coro sulfato de magnésio, filtrou- 1a -
20,37 3 de un óleo. Utilizou-se a mistura bruta na fase seguinte sem purificação.
Exemplo 7
Síntese de 9-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-aoridina
Num frasco de fundo rodondo de 3 gargalos, de 250 ml equipado com agitador de superfície, um condensador e um termómetro, deitaram-se 20,3 g da N-(ciclo-hexen-l-il)-2-amino) -benzonitrilo, 90 ml de di-mctil-formamida, 2,26 g de cloreto ferroso tetra-hidratado, e 1,13 3 de bicarbonato de potássio. Fes-se o refluxo da mistura agitada durante 2 a 4 horas e, depois, permitiu-se o arrefecimento. Conoentrou-se a mistura de reacção num evaporador rotativo para proporcionar 21,72 g ds um óleo.
Fraccionou-se o óleo entre tolueno e HCl 3N? alcalinisou-se a fase aquosa para extrair o produto em di-clcro-metano. Secou-se a fase orgânica sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se num evaporador rotativo para proporcionar 10,1 g de um sólido. Isolou-se também uma segunda cultura de 3,28 g. Combinaram-se os dois 3Ólidos e purifioaram-se por
I cromatografia utilizando gel de sílica para proporcionar 8,3 g de 9-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-acridina.
Exemplo 8
Síntese de 9-benzil-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-acridin-l-ol por hidrogenação catalítica
Carregou-se uma autoclav© de 300 ml sob uma purga de azoto, co® 9-bonzil-?imino-3,4«di«hidro-1(2H)-acridinona (22,7 o), hidróxido de lítio ruro-hidratado (0,63 g), 3J5 de Pt/C (7,42 g contendo 62·? de água) e n-propnml (159 ml). Aqueceu-se -» mistura agitada (500 mm*, sob- ura atmosfera de hidrc.ecrio
f400 a 100 psi) a 70°C. Pepois de 23 horas a misturí’. continha maí« d© 99,5?· de produto por análise de HPLC. Arrefeceu-?© a mistura s. 25°C, vent.?.lou-?e e ru»*gou~?e com azoto. Separou-se o produto dissolvido do catalisador Pt/C, por ^iltraoSo seguida de una lavagem de n-propancl (22,7 mi>. Concentrou-se o filtrado combinado a uma temperatura inferior a 30°C e envelheceu-se a pasta heterogénea resultante a 5°C durante 1 hora. Isolou-se o produto 9-benzil-amino-1,2,3,^-tetra-hidro-acridin-l-cl oom um rendimento de 70? (99,0? de purszo HPLC) depois ds filtração lavagem oom n-prooanol e secagem num forno de vácuo.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES- U Processo para a redução de um derivado de asrídina de fórmula I, contendo grupos carbonilo, na qual se representa o inteiro 1,
- 2 ou
- 3 e ’ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, triflucro-metilo, ou HR^R^ em que Pq a P.^ representam independentemonte hidrogénio ou alquilo inferior; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rq representa hidrogénio, alquilo inferior, (dialquil inferior)-amino-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, diaril-alquilo inferior, furil-alquilo inferior, tienil-alquilo inferior, aril-alquílc inferior ligado em ponte de oxigénio, diaril-alquilo inferior ligado em ponte de oxigénio, furil-alquilo inferior ligado em ponte de oxigénio, ou tienil-alquilo inferior ligado em ponte de oxigénio, cara- 15 - oterizado por se fazer rearir o referido composto de acriâina contendo grupos carbonílOj com um catalisador âe uir metal nobre sob ume atmosfera âe bidrovério em nr-eseroo âe uma base âe um metal, alcalino, num solvente adequado e uma temperatura elevada.» ga „Prooesso âe acordo oom a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o metal nobre oer a platina, o óxido de platina ou um sal de platina.- 3» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a base de metal alcalino ser seleccicnada entre hidróxido de lítio e seus hidratos, hidróxido de sódio, e alcóxidos inferiores de sódio ou de lítio.- Zi» .Processo de acorde oom a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a base de metal alcalino ser o hidróxido de sódio ot o mono-hidrato de hidróxido de lítio.- 5â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o solvente ser um alcanol inferior oue possui entre 2 e 8 átomos de carbono.- 6§ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o solvente ser seleccionado entre o grupo constituído por etanol, 1-propancl, 2-propanol e 1-butanol.Processo ds acordo- ?:-m. a reivindicarão f», caracterizado polo facto do : sol vento sor* 1-boton.ol.- 8â Processo do acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto dc se adicionar ao solvente entre P e 13* ?/p de ásua.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a temperatura elevada estar compreendida entre 40 e 100°C.Processo de acordo com a reivindicação 9, carsoterimado pelo facto do a temperatura estar compreendida entra 99 o 89°C.- 112 Processo de acordo com s. reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o catalisador ser a platina, a base de metal alcalino ser o hidróxido de lítio e o solvente ser 1-butanol.- 122 Processo para reduzir um derivado de acridina de fórmula ο(I) contende grupos carbonilo, na qual n representa o inteiro 1, 2 ou 3; X representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, trifluoro-metilo, ou cí o.ví e P.j representara independenteraente hidrogénio ou alquilo inferior a S representa hidrogénio ou alquilo inferior? Pj reprostnta hidrogénio, alquilo inferior, (dialquil inferior)-amirc~«Jquilo inferior, aril-alcuilo inferior, diaril-alquilo inferior, furil-alquilo inferior tienil-alquil inferior, aril-aiquil inferior ligado ern ponte de oxigénio, diaril-alcuilo inferior ligado em ponte de oxigénio, furil-alquil inferior ligado em ponte de oxigénio ou tienil-alquil inferior ligado cm ponte de oxigénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido derivado de acridina que contam grupos carbonilo, com tcrc-hídreto de sodio num solventeG- ~Jí*' l ' · ·Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de 0 solvente ser uma mistura que contem um alcanol inferior possuindo entre 2 e ó átomos de carbono e água.14ã Processo de acordo com a reiivndioação 13, caracterizado pelí facto de o solvente ser uma mistura que contem 2-propanol e água numa proporção variável entre 5-2355 (p/p) de propanol em água.py»A Λ ββ «5 Π Hja çe T*eÍVÍ ν, a yo .3 ζ,χ <, <? “J <j|j outicaiaente aceitável, ou u-o seu sal por adição do áoôdc foras o para proporcionar um composto do ^orsrila cu um seu sal por adieSo de ácido farmaceuticamente aceitável» — 16- —Processe de acordo com as reivindicações 1 ou 12, para a preparação de uai derivado de acridina que contem grupos carbonilo, caracterizado porsa) se fazer reagir um composto de fórmula IiiCNX(III) 'NH2 em que X possui as significações anteriormente definidas, com uma cetona ciclica de fórmula IV n(IV) at*, At,a p_ ross'*1! as a-i-*-οΊτη»>·το^
- 4·ο rtoFj«-.-j-4-τ <% « weT5ws<íí>»if,9 η άτι ι η*·?ητ «fjjYAnte a.d^cvado e em mesenca de um catalisador, para proporcionar urs composto de fórmula V
- 5£i que X, n e p possuem as sif ' £.ç3os anteriormente defini·b) ss fazer a ciclizaçSo de um composto de fórmula V em que X e n possuem as significações anteriormonto definidas e p represaria 1 en preoençu. de um haletc metálico, que é o catalisador, ç de um sal inorgânic.o básico, psru proporcionar us composto do fórmula Σ.( ._· saraCG .·’ £õ.í ’ΐ·Processo de acordo com a reivindicação 16, ctorizado pelo facto de o catalisador utilizado na reacção x composto de fórmula III com um composto de fórmula IV ser ccionado entre mono—hidrato de ácido p-toluenc-sulfónice, o metano-sulfórico ou ácido sulfúrico.- 1po Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto do o ácido p-tolueno-sulfcnioo.halissdor cor o mono-hidrato do-193Processo de acordo com a reivindicação 1ó, caracterizado pelo facto de o catalisador utilizado na reacção de oíciizaeãc ser FcCLj 0 per c sal seloccifnado entre FeCl^.t FeCl'* ou inorgânico básico ser seleccicrado entre car20 dO TjetFSSÍO, ríííyshc.na-S- a D’ <04?O« fc’’.ne»»hnnato de 'CC-fás^i-O ό·π |>n fie -fpQ r*p; c» * r* ? e ' Λ f* &,‘SP^oeeapo d? acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto ds ee utilizar FeClo.4 IDO como catalisador e se utilizar carbonato ou bicarbonato dc potássio como sal inor.parico básico.Λ reouererte reivírdíca a prioridade do pedido de patente norte-araerioano apresentado era 29 de Março de 1990, oob o número do serie 500,967.
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