ES2243347T3 - Procedimiento para obtencion de la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida mediante aminacion catalizada con metales de transicion. - Google Patents
Procedimiento para obtencion de la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida mediante aminacion catalizada con metales de transicion.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida y/o una de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar el 5-bromo-salicilaldehído en una reacción en un solo recipiente, en primer lugar, con un compuesto de la **fórmula** L-CH2-COOR1 en la que L significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado, reactivo y R1 significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, y, a continuación, se hace reaccionar con formamida para dar la 5-L-benzofuran-2-carboxamida (II), en la que L significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado, reactivo, a continuación se hace reaccionar (II), en una aminación catalizada con metales de transición, con R2-piperazina, donde R2 significa H o un grupo protector de amino.
Description
Procedimiento para la obtención de la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
mediante aminación catalizada con metales de transición.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar el 5-bromo-salicilaldehído en una reacción en un solo recipiente, en primer lugar, con un compuesto de la fórmula I
IL-CH_{2}-COOR^{1}
en la
que
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado, reactivo y
- R^{1}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo,
y, a continuación, se hace
reaccionar con formamida para dar la
5-L-benzofuran-2-carboxamida
(II), en la que L significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado,
reactivo,
a continuación se hace reaccionar
(II), en una aminación catalizada con metales de transición, con
R^{2}-piperazina, donde R^{2} significa H o un
grupo protector de amino, para dar un compuesto de la fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} significa H o un
grupo protector de
amino,
y a continuación, cuando R^{2}
\neq H, se disocia
R^{2},
o
- b)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado, reactivo,
- R^{3}
- significa H o CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3,
en una aminación, catalizada con
metales de transición, con R^{2}-piperazina,
donde R^{2} significa H o un grupo protector de
amino,
para dar un compuesto de la formula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- significa H o un grupo protector de amino,
- R^{3}
- significa H o CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3
y a continuación, cuando R^{2}
\neq H, se disocia
R^{2},
o
- c)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V
en la
que
- R^{2}
- significa un grupo protector de amino,
- R^{3}
- significa H, CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3
con cloroacetamida para dar un
compuesto de la fórmula
III
donde R^{2} significa un grupo
protector de
amino,
y a continuación se disocia
R^{2},
y/o porque se transforma la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
mediante tratamiento con un ácido, en una sal de adición con
ácido.
\newpage
El objeto de la invención está constituido
también por los compuestos de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- significa H o un grupo protector de amino,
- R^{3}
- significa H, CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3,
así como sus sales y
solvatos.
La
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
es un producto intermedio importante para productos activos
farmacéuticos. Esta se ha descrito, por ejemplo, en las
publicaciones DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DE
4414113, DE 4333254 o DE 4101686.
Los derivados de benzofurano como productos de
partida están descritos, por ejemplo, también en la publicación DE
19514567.
Se conocen procedimientos para la obtención de
aminas o de arilaminas aromáticas, heterocíclicas, por ejemplo por
la publicación EP 0 802 173, empleándose un catalizador de metal de
transición.
Las reacciones generales de aminación se
describen en un artículo de recopilación de J.F.Martinez en Angew.
Ch. Int. 37, 1998, 2046-2062. Otros
procedimientos para la obtención de arilaminas terciarias con
empleo de un catalizador, constituido por una trialquilfosfina y
por paladio, se conocen por la publicación JP
10-310561 (Application-Kokai),
Appl. No. 9-119477 o JP 11-80346
(Application-Kokai), Appl. No.
9-245218.
Se ha descrito un procedimiento para la obtención
de arilaminas mediante catálisis con metales de transición por
S.L.Buchwald et al. en la publicación US 5,576,460. Otro
procedimiento para la obtención de aminas aromáticas a partir de
hidrocarburos cloroaromáticos en presencia de un catalizador de
paladio se conoce por la publicación EP 0 846 676, de J.F.Hartwig
et al. por la publicación J. Org. Chem. 1999, páginas
5575-5580 o de S.L. Buchwald et al. por la
publicación J.A.C.S. 1999, 121,
9550-9561.
En la publicación Tetrahedron Letters 39
(1998) 617-620 se ha descrito por M. Nishiyama la
síntesis de N-arilpiperazinas a partir de haluros de
arilo y de piperazina mediante catálisis con metales de
transición.
Sorprendentemente las investigaciones en el
ámbito de la síntesis de los medicamentos, que han sido descritas
por ejemplo en la publicación DE 43 33 254 (EP 0 648 767) han dado
por resultado que la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
puede obtenerse con rendimientos totales comparables al menos con
los del estado de la técnica o mayores que los mismos, debiéndose
citar en este caso como ventajas decisivas el que la reacción puede
llevarse a cabo de manera sencilla así como un simple aislamiento
del producto como consecuencia de lo anterior.
Esto significa, como consecuencia, también un
menor consumo de disolventes y de energía.
En el caso en que, en los compuestos de las
fórmulas I, II o bien IV, L signifique un grupo OH esterificado,
reactivo, éste será, preferentemente, alquilsulfoniloxi con 1 a 6
átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi o
triflúormetilsulfoniloxi), arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de
carbono (preferentemente fenil- o
p-tolilsulfoniloxi, además también
2-naftalinsulfoniloxi) o incluso
flúorsulfoniloxi.
R^{1} significa alquilo o bencilo. En este caso
alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, preferentemente
1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, siendo especialmente preferentes,
por ejemplo, metilo o etilo, además propilo, isopropilo, además
también butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo.
Preferentemente en los compuestos de la fórmula
I, L significa Cl, además también Br.
R^{2} significa H o un grupo protector de
amino. De forma especialmente preferente R^{2} significa un grupo
protector de amino.
La expresión "grupo protector de amino" es
conocida en general y se refiere a los grupos que son adecuados
para proteger (bloquear) a un grupo amino frente a las reacciones
químicas, pero que, sin embargo, son fácilmente eliminables una vez
que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro
punto de la molécula. Para tales grupos son típicos, especialmente,
los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo, especialmente
insubstituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se
eliminan después de la reacción deseada (o de la serie de
reacciones), su tipo y tamaño no son críticos por lo demás; sin
embargo son preferentes aquellos con 1 hasta 20, especialmente con 1
hasta 8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe
entenderse en el contexto del presente procedimiento y de los
compuestos presentes en el sentido más amplio de la palabra. Éste
abarca los grupos acilo derivados de los ácidos carboxílicos o de
los ácidos sulfónicos, alifáticos, aralifáticos, aromáticos o
heterocíclicos así como, especialmente, los grupos alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales
grupos acilo son alcanoilo tal como acetilo, propionilo, butirilo;
aralcanoilo tal como fenilacetilo; aroilo tal como benzoilo o
toluilo; ariloxialcanoilo tal como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo
tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC
(terc.-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo tal como CBZ (carbobenzoxicarbonilo, denominado
también "Z"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC
(9-flúorenilmetoxicarbonilo); arilsulfonilo tal como
Mtr
(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo).
De forma muy especialmente preferente R^{2}
significa bencilo o BOC.
La disociación de un grupo protector de amino a
partir de un compuesto de la fórmula III se lleva a cabo
-respectivamente según el grupo protector empleado- por ejemplo con
ácidos fuertes, convenientemente con TFA (ácido trifluoracético) o
con ácido perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos
fuertes tales como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico,
ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como el ácido
tricloroacético o los ácidos sulfónicos tal como el ácido
bencenosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. Es
posible la presencia de un disolvente inerte adicional, pero no es
necesaria. Como disolventes inertes son adecuados, preferentemente,
los disolventes orgánicos, por ejemplo los ácidos carboxílicos tal
como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o
el dioxano, las amidas tal como la dimetilformamida, los
hidrocarburos halogenados tal como el diclorometano, además también
los alcoholes tales como el metanol, el etanol o el isopropanol así
como agua. Además entran en consideración mezclas de los
disolventes anteriormente citados. Preferentemente el TFA se
empleará en exceso sin adición de otro disolvente. El ácido
perclórico se empleará en forma de una mezcla constituida por ácido
acético y por ácido perclórico al 70% en la proporción de 9:1. Las
temperaturas de la reacción se encuentran comprendidas entre
aproximadamente 0 y aproximadamente 50º, preferentemente se trabaja
entre 15 y 30º.
El grupo BOC se disocia, preferentemente, con TFA
en diclorometano o con ácido clorhídrico aproximadamente 3 hasta 5 n
en dioxano a 15-30º.
Los grupos protectores, separables por
hidrogenolisis (por ejemplo CBZ o bencilo), pueden disociarse por
ejemplo mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un
catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como
paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbono). Como
disolventes son adecuados los que se han indicado precedentemente,
especialmente por ejemplo los alcoholes tales como el metanol o el
etanol o las amidas tal como la DMF. La hidrogenolisis se lleva a
cabo por regla general a temperaturas comprendidas entre
aproximadamente 0 y 100º y a presiones comprendidas entre
aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a
20-30º y a 1-10 bares.
Preferentemente R^{3} significa H.
Preferentemente R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente, carbonilo.
En los compuestos de la fórmula IV, Hal
significa, preferentemente, Br.
Los compuestos de la fórmula IV o bien V pueden
presentarse también en una forma dímera que puede disociarse
inversamente para dar el salicilaldehído correspondiente, donde L y
R^{2} tienen los significados indicados:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} significa alquilo. En este caso alquilo
tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, preferentemente 1, 2, 3
o 4 átomos de carbono, siendo especialmente preferentes, por
ejemplo, metilo o etilo, además propilo, isopropilo, también butilo,
isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo.
Los compuestos de la fórmula I y IV son conocidos
o se preparan, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los
que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales
tales como en Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart), y concretamente bajo condiciones de reacción que sean
conocidas y adecuadas para las reacciones indicadas. En este caso
pueden emplearse también variantes en sí conocidas, no citadas en
detalle.
Variante del procedimiento
a)
La reacción del
5-bromo-salicilaldehído con un
compuesto de la fórmula I y, a continuación, con formamida, discurre
en un disolvente inerte adecuado con adición de una base, en forma
de reacción en un solo recipiente.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano, los éteres, tales como el dietiléter,
el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los
glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el
etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona
o la butanona; los nitrilos tales como el acetonitrilo; los
sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de
carbono; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el
nitrobenceno; en caso dado también mezclas de los disolventes
citados entre sí.
El tiempo de la reacción se encuentra
comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos
y 14 días, la temperatura de la reacción se encuentra comprendida
entre aproximadamente 0º y 150º, preferentemente entre 60º y
120º.
El tiempo de la reacción se encuentra
comprendido, de una forma muy especialmente preferente, entre 4 y 20
horas y la temperatura entre 90 y 115º.
Como bases son adecuadas compuestos tales como
por ejemplo carbonato de Na, de K o de Cs.
En una reacción en un solo recipiente se hace
reaccionar a continuación con formamida, preferentemente en
presencia de una base orgánica, preferentemente de un alcoholato
alcalino, tal como por ejemplo terc.-butilato de Na, y su alcohol
correspondiente, para dar la
5-Hal-benzofuran-2-carboxamida
(II). Preferentemente Hal significa Br en (II).
La reacción se lleva a cabo, preferentemente, a 0
hasta 60º.
Otros procedimientos que conducen a (II) están
descritos, por ejemplo, en la publicación Bull. Soc. Chim. Fr.,
1971; 4329 y en la publicación de O. Dann et al. en Justus
Liebigs Ann. Chem. 1975; 160-194.
La reacción en un solo recipiente, anteriormente
descrita, transcurre con rendimientos mejores que los de las
reacciones conocidas.
La reacción de (II) con
R^{2}-piperazina para dar el compuesto de la
fórmula III transcurre en un disolvente inerte adecuado, en una
base y en presencia de un catalizador de metal de transición.
Como metales de transición pueden emplearse,
entre otros PdCl_{2} o Pd (OAc)_{2} u otros derivados de
Pd^{2+}, que hayan sido reducidos previamente con NaBH_{4} o
con fosfinas (la etapa puede eliminarse en el caso de un exceso en
ligando R_{3}P) o especies de Pd-(0) tales como por ejemplo
Pd(DBA)_{2} o Pd_{2}(DBA)_{3}
(DBA = dibencilidenacetona).
A este espectro de complejos de Pd corresponden
los complejos ligandos correspondientes del níquel y del cobre.
Además pueden emplearse como ligandos las sales
de N,N-diaril-imidazolio de manera
análoga a la descrita por J.Huang et al., Org. Lett.
1, 1999, 1307-1309.
Los ligandos de fosfano o bien de aza-/fosfano
empleados son, entre otros,
tris-orto-tolilfosfina
triciclohexilfosfina
1-(2-difenilfosfino-1-naftil)-isoquinolina
(QUINAP)
1,8-bis(dimetilamino-)naftalina
Phe_{2}P-CH_{2}-PPhe_{2}
especialmente también
P(terc.-butilo)_{3} =
P(t-Bu)_{3}
1,1'-bis(difenilfosfano)ferroceno
(DPPF como complejo DPPFxPdCl_{2})
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(= BINAP)
(S)-dibutfos =
1-(2-di-terc.-butilfosfanil-fenil)-etil-dimetil-amina
1-(N,N-dimetilamino)-1'-(diciclohexilfosfino)bifenilo
1-(di-t-butilfosfino)bifenilo
1,1'-bis(di-t-butilfosfino)bifenilo
(t-Bu)_{2}P-(CH_{2})_{n}-P(t-Bu)_{2}
\hskip3.1cmn=1,2,3
(t-Bu)_{2}P-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-P(t-Bu)2
\hskip1.5cmm, n=1,2,3; X = O,.....
o también
DB ^{t} PF =
1,1'-bis(di-terc.-butilfosfino)ferroceno.
Como disolventes son adecuados, por ejemplo, los
hidrocarburos, tales como el benceno, el tolueno, el xileno; los
hidrocarburos clorados tal como por ejemplo el diclorometano; las
cetonas tales como la acetona, la butanona; los éteres tales como
el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los nitrilos tales como el
acetonitrilo en caso dado también mezclas de estos disolventes
entre sí.
El tiempo de la reacción se encuentra
comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos
y 14 días, la temperatura de la reacción se encuentra comprendida
aproximadamente entre 0º y 180º, normalmente entre 30º y 130º.
Como bases son adecuados, por ejemplo, los
alcoholatos alcalinos, tal como por ejemplo el terc.-butilato de
sodio.
Variante del procedimiento
b)
La reacción de los compuestos de la fórmula IV
con R^{2}-piperazina transcurre bajo las
condiciones como las que se han descrito en el caso de la variante
a).
En caso dado R^{4} y R^{5} se transformarán
en grupos carbonilo. La reacción en un solo recipiente,
subsiguiente, del compuesto de la fórmula V con un compuesto de la
fórmula I y a continuación con formamida transcurre, igualmente,
bajo condiciones como las que han sido descritas anteriormente. Del
mismo modo la disociación de R^{2}, cuando R^{2} \neq H, se
lleva a cabo bajo las condiciones descritas.
Una base de la fórmula I o bien de la fórmula V
puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de
adición con ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades
equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como
etanol y, a continuación, concentración por evaporación. Para esta
reacción entran en consideración especialmente ácidos que
proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo pueden
emplearse ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido
nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido
clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal como
el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los ácidos
orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o
sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o
heterocíclicos mono o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el
ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido
dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido
pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el
ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido
glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido
isonicotínico, el ácido metanosulfónico o etanosulfónico, el ácido
etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico,
el ácido bencenosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido
naftalin-mono-sulfónico y
naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfúrico.
Pueden emplearse sales con ácidos no fisiológicamente inocuos por
ejemplo picratos, para el aislamiento y/o la purificación de los
compuestos de la fórmula I.
En lo que antecede y a continuación las
temperaturas han sido dadas en ºC. En los ejemplos siguientes
"elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario,
agua, se ajusta, en caso necesario, según la constitución del
producto final, a valores del pH comprendidos entre 2 y 10, se
extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca
la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por
evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice y/o mediante cristalización.
Se disuelven 200 g del
5-bromo-2-hidroxibenzaldehído
en 2.000 ml de NMP bajo agitación y se añaden 144 g de carbonato de
potasio y 175 g de bromoacetato de etilo. Se agita bajo nitrógeno
durante 15 horas a 105º. La solución formada, coloreada de
anaranjado y plagada de cristales, se refrigera a 25º y se combina
con 135 g de formamida y se sigue agitando durante otros 30 minutos.
A continuación se añaden, en el transcurso de 15 minutos, sin
refrigeración, 557 ml de metilato de sodio (al 30% en MeOH). Al
cabo de 3 horas se presenta una solución parduzca, plagada de
cristales. Se vierte sobre 6 litros de agua completamente
desalinizada (10º) y se continúa agitando durante otros 30 minutos.
Los cristales se separan mediante filtración por succión, se lavan
con 1 litro de agua completamente desalinizada, se suspenden de
nuevo con 4 litros de agua completamente desalinizada y se separan
mediante filtración por succión. Se lavan de nuevo con 1 litro de
agua completamente desalinizada. Los cristales se secan durante la
noche hasta constancia de peso, en vacío a 60ºC (pesada: 113 g de
cristales color beige claro; Pf. 210-213º; CAS
35351-21-4).
Los datos físicos y espectroscópicos corresponden
a los datos publicados en: Rene; Royer; BSCFAS; Bull.Soc.
Chim. Fr.; 1971; 4329 y Dann.O. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; GE; 1975; 160-194.
Chim. Fr.; 1971; 4329 y Dann.O. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; GE; 1975; 160-194.
Con la misma metodología pueden obtenerse, con
rendimientos comparables, la
5-cloro-benzofuran-2-carboxamida
(Pf. 200-202º), la
5-flúor-benzofuran-2-carboxamida
y la
5-yodo-benzofuran-2-carboxamida.
Se añaden a una suspensión de 0,085 g de acetato
de Pd(II) en 150 ml de xileno, al cabo de 15 minutos de
agitación, 0,30 g de P(t-Bu)_{3},
4,5 g de
5-bromo-benzofuran-2-carboxamida,
4,9 g de bencilpiperazina y 5,0 g de
Na-t-OBu y se calientan bajo
nitrógeno, como gas protector, durante 12-18 horas
hasta 125ºC. Tras la refrigeración se vierte sobre 500 ml de ácido
clorhídrico 2N y la fase acuosa se extrae 3 veces con 200 ml de EE.
La fase acuosa se lleva a pH 10 bajo control del pH y de la
temperatura (20-25ºC) con NaOH acuoso (20%) y la
5-(4-bencil-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
que se obtiene en forma de producto sólido, se separa por
filtración. Se cristaliza por ejemplo en etanol/agua (pesada: 4,0
g/64%/Pf. 277-279º).
Se añaden a 300 ml de etanol, 5,0 g de la
5-(4-bencil-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
y, tras adición de 9 g de paladio sobre carbón activo (5%) y 5 g de
HOAc (100%) a 20-30ºC se desbencila con hidrógeno
hasta agotamiento. El producto puede aislarse en vacío tras
filtración y eliminación del disolvente en vacío y cristalización
en etanol o agua y secado a 60ºC (3,1 g/85%/Pf.
252-255º). Espectroscópicamente idéntico al material
preparado a través de la vía precedente; descrito, entre otras, en
las DE 4101686/publicada sin examen con fecha 23.7.92; DE
4333254/publicada sin examen con fecha 6.4.95; EP 0648767/publicada
19.4.95; EP 0738722/publicada 23.10.96).
Se añaden a una suspensión de 0,06 g de
Pd(DBA)_{2} y de 0,25 g de
P(t-Bu)_{3} en 40 ml de
dietilenglicoldimetiléter, 0,9 g de la
5-bromo-benzofuran-2-carboxamida,
1,1 g de BOC-piperazina y 1,45 g de
Na-t-OBu y se calientan, abajo gas
protector, durante 16 horas hasta 120-130ºC. Tras
la refrigeración se añade agua y la fase orgánica se diluye con 100
ml de MTBE + se lava con 3 veces 50 ml de agua. El disolvente se
evapora y el producto, obtenido como materia sólida, se separa por
filtración y se purifica mediante cristalización en etanol (pesada:
0,7 g/55%/Pf. 210-213º).
La disociación subsiguiente en ácido clorhídrico,
representada a continuación únicamente como ecuación de reacción,
del grupo protector BOC y formación de la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
puede llevarse a cabo como se ha descrito en la publicación de
GREENE T.W. y WUTS P.G.M.. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC
SYNTHESIS.
Se añaden a una suspensión de 0,06 g de
Pd(DBA)_{2} y 0,07 g de
1-(N,N-dimetilamino)-1'-(diciclohexilfosfino)bifenilo
en 50 ml de tolueno, 0,9 g de
5-bromo-benzofuran-2-carboxamida,
0,97 g de piperazina, y 2,20 g de
Na-t-OBu y se calientan, bajo gas
protector, durante 16 horas hasta 120-130º. Tras la
refrigeración se vierte la mezcla de la reacción sobre una mezcla
formada por 50 ml de agua y 10 ml de ácido clorhídrico al 37%, se
añaden 100 ml de acetato de etilo y se agita durante 20 minutos. A
continuación se separa el producto ligeramente insoluble y se separa
la fase orgánica.
La fase acuosa se sacude de nuevo con 50 ml de
acetato de etilo y se libera del disolvente en vacío, se aclara con
carbón y se filtra. A partir del filtrado se precipita, a
20-22º, con 20-25 ml de lejía de
hidróxido de sodio al 32%, el producto cristalino. Se separa por
filtración y se seca (pesada: 0,65 g/70%/Pf.
252-255º).
Se añaden a 200 ml de tolueno, bajo nitrógeno,
0,6 g de bis-(dibencilidenacetona)-paladio y 0,16 g
de tri-terc.-butilfosfina y la solución de color
rojo obscuro, formada, se agita durante 20 minutos a 20º. A
continuación se verifica la adición de 10 g de
5-bromo-2-hidroxibenzaldehído,
9,7 g de 1-bencilpiperazina y 7,2 g de
terc.-butilato de sodio. Al cabo de 24 horas de agitación a 60º se
refrigera, se combina con 800 ml de agua y se extrae con 2 veces
500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se
lavan con 300 ml de agua y se elimina el disolvente en vacío a 30º.
El aceite remanente, coloreado de anaranjado obscuro (9,7 g) se
purifica mediante cromatográfica (300 g de gel de sílice;
MTB-éter/heptano 5:1; 1,5 litros). Quedan remanentes 9,9 g de
cristales amarillo pálido (67%),
punto de fusión 101-103º; MS 296
(M^{+}), 205, 119, 91 (100).
Se disuelven, bajo agitación, 0,5 g del
5-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído
bajo nitrógeno a 20ºC, en 5 ml de NMP y se añaden 0,25 g de
carbonato de potasio y 0,2 ml de bromoacetato de etilo. Se agita
durante 4 horas a 110º y es refrigera a 15º. La mezcla se combina
con 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo y, tras la separación
de las fases, se extrae la fase acuosa con 30 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 2 veces 30 ml de
agua y se liberan del disolvente en vacío. El aceite amarillo,
remanente (0,7 g) se cromatografía sobre 10 g de gel de sílice
(MTB-éter/heptano 5:1) y proporciona 0,45 g de producto (70%; aceite
amarillento),
MS 382 (M^{+}), 296, 263, 199, 149, 119, 91
(100%).
Se añaden a 5 ml de NMP, bajo agitación, a 20º,
0,5 g del
5-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído
y la solución se combina con 0,25 g de carbonato de potasio y 0,2
ml de bromoacetato de etilo. Se agita durante 15 horas a 105º, a
continuación se refrigera a 25º. La carga se vierte, bajo agitación,
sobre 30 ml de agua (10º), la fase acuosa se extrae a 10º con 3
veces 50 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se
lavan con 50 ml de agua y a continuación se liberan del disolvente
en vacío (1,2 g de aceite anaranjado). La cromatografía en columna
sobre 30 g de gel de sílice (MTB-éter/heptano 5:1) proporciona 0,43
g de cristales amarillo pálido (71%),
punto de fusión 105-107º; MS 364
(M^{+}), 268, 204, 146, 119, 91 (100%).
Mediante disolución en etanol, adición de ácido
clorhídrico 1 N, aislamiento del producto sólido precipitado y
secado en vacío puede obtenerse una muestra del hidrocloruro
correspondiente (fusión 219-222º).
Se añaden a 5 ml de NMP, bajo nitrógeno, a 20º,
500 mg de
5-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído
bajo agitación y la solución se combina con 0,25 g de carbonato de
potasio y 0,2 ml de bromoacetato de etilo. Se agita durante 15
horas a 105º y se refrigera a 25º. A continuación se combina la
mezcla con 0,2 ml de formamida y se continúa agitando durante 30
minutos. A continuación se añade, en el transcurso de 15 minutos, a
25º, 1 ml de metilato de sodio (solución al 30% en metanol) y se
continúa agitando durante otras 3 horas a 25-30º. La
mezcla de la reacción se vierte sobre 30 ml de agua (10º), la fase
acuosa se extrae, a 10º, con 3 veces 50 ml de acetato de etilo, las
fases orgánicas reunidas se lavan con 50 ml de agua y se elimina el
disolvente en vacío (0,7 g de aceite anaranjado). Se recristaliza en
10 ml de tolueno (375 mg de cristales amarillo pálido; 66%), fusión
206-208º; MS 335 (M^{+}), 244, 189. 146, 91
(100%).
Mediante disociación del grupo protector se
obtiene la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida.
Se añaden a 200 ml de tolueno, bajo nitrógeno,
0,58 g de bis-(dibencilidenacetona)-paladio y 0,16
g de tri-terc.-butilfosfina y la solución formada
coloreada de rojo obscuro, se agita durante 30 minutos a 20º. A
continuación se verifica la adición de 10 g de
5-bromo-2-hidroxibenzaldehído,
de 10,2 g de 1-piperazincarboxilato de terc.-butilo
y de 7,2 g de terc.-butilato de sodio. Al cabo de 24 horas de
agitación a 60º se refrigera, se combina con 800 ml de agua y se
extrae 2 veces con 500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas
se combinan, se lavan con 300 ml de agua y el disolvente se elimina
en vacío a 30º. El aceite anaranjado obscuro, remanente (11 g), se
purifica mediante cromatografía (300 g de gel de sílice;
MTB-éter/heptano 5:1; 1,5 litros). Quedan remanentes 7,8 g de
cristales amarillo pálido (51%), fusión 84-86º; MS
306 (M^{+}), 250 (100%). 233, 176, 164.
Se disuelven, bajo agitación, 0,5 g del
5-(4-terc.-butoxipiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído,
bajo nitrógeno, a 20º, en 5 ml de NMP y se añaden 0,25 g de
carbonato de potasio y 0,2 ml de bromoacetato de etilo. Se agita
durante 30 minutos a 100º y se refrigera a 25º. La mezcla se
combina con 30 ml de agua y con 30 ml de acetato de etilo y, tras
la separación de las fases, se extrae la fase acuosa con 30 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 ml de
agua y se liberan del disolvente en vacío. El caldo cristalino
remanente se combina con 30 ml de tolueno, 30 ml de agua y 5 ml de
HCl 1 N, la fase toluénica se elimina en vacío, el precipitado
cristalino se separa mediante filtración por succión y se seca en
vacío a 40º (0,48 g; 75%), fusión 93-94ºC; MS 392
(M+), 336(100%), 250/249, 57.
Se añaden a 5 ml de NMP, bajo nitrógeno, a 20º,
bajo agitación 520 mg del
5-(4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído
y la solución se combina con 0,25 g de carbonato de potasio y 0,2
ml de bromoacetato de etilo. Se agita durante 3 horas a 105º, a
continuación se refrigera a 25º. La carga se vierte, bajo agitación,
sobre 30 ml de agua (10º), la fase acuosa se extrae, a 10º, con 3
veces 30 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se
lavan con 30 ml de solución saturada de NaCl y con 30 ml de agua y
a continuación se libera del disolvente en vacío (0,6 g de aceite
anaranjado con partes cristalinas). Tras cromatografía sobre 30 g de
gel de sílice (MTB-éter/heptano 5:1) pueden aislarse 0,45 g de
cristales amarillo pálido (70%). Fusión 116-117º;
MS 374 (M^{+}), 318 (100%), 244, 232.
Se añaden a 10 ml de NMP, bajo agitación, a 20º,
bajo nitrógeno, 1,04 g del
5-(4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído
y la solución se combina con 0,5 g de carbonato de potasio y con
0,4 ml de bromoacetato de etilo. Se agita durante 5 horas a 120º y
se refrigera a 25º. A continuación se combina la mezcla con 0,4 ml
de formamida y se continúa agitando durante 30 minutos. A
continuación se añaden, en el transcurso de 15 minutos, sin
refrigeración, 1,9 ml de metilato de sodio (solución al 30% en
metanol) y se agita durante otra hora a 25-30º. La
carga se combina con 30 ml de agua, con 30 ml de acetato de etilo y
tras la separación de las fases, se extrae la fase acuosa con 30 ml
de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 ml
de agua y se elimina el disolvente en vacío (1,1 g de caldo
cristalino anaranjado). Tras cristalización con 20 ml de tolueno
quedan remanentes 500 mg de cristales de color beige claro. Las
lejías madre se concentran por evaporación y el aceite remanente se
disuelve con 10 ml de tolueno. Al cabo de 3 horas a 0ºC se forma
una cantidad adicional de cristales de color beige claro (idénticos
a los primeros cristales; 70 mg). El rendimiento total (0,57 g) es
del 49%, fusión 202-204º; MS 345 (M^{+}), 289
(100%), 272, 244, 215, 203.
La disociación del grupo BOC se lleva a cabo,
como se ha descrito, y se obtiene la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida.
Se añaden a 0,5 g del
5-(4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído,
a 20ºC, bajo agitación/bajo nitrógeno, 5 ml de
1-metil-2-pirrolidona,
0,16 g de cloroacetamida y 0,25 g de carbonato de potasio. Se agita
durante 16 horas a 60ºC, a continuación se filtra, tras
refrigeración, y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se
recoge con MTB-éter, se filtra de nuevo, se concentra y el residuo
se cristaliza en tolueno. El rendimiento aislado es de 0,34 g
(60%).
Se añaden a 1,0 g del
5-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehído,
a 20ºC, bajo agitación/bajo nitrógeno, 10 ml de
1-metil-2-pirrolidona,
0,4 g de cloroacetamida y 0,8 g de carbonato de potasio. Se agita
durante 16 horas a 60ºC, a continuación se filtra, tras
refrigeración, y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se
recoge en MTB-éter, se filtra de nuevo, se concentra y el residuo
se cristaliza en tolueno. El rendimiento aislado es de 0,73 g
(65%).
Claims (5)
1. Procedimiento para la obtención de la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
y/o una de sus sales, caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar el 5-bromo-salicilaldehído en una reacción en un solo recipiente, en primer lugar, con un compuesto de la fórmula I
IL-CH_{2}-COOR^{1}
en la
que
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado, reactivo y
- R^{1}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo,
y, a continuación, se hace
reaccionar con formamida para dar la
5-L-benzofuran-2-carboxamida
(II), en la que L significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado,
reactivo,
a continuación se hace reaccionar
(II), en una aminación catalizada con metales de transición, con
R^{2}-piperazina, donde R^{2} significa H o un
grupo protector de amino, para dar un compuesto de la fórmula
III
en la que R^{2} significa H o un
grupo protector de
amino,
y a continuación, cuando R^{2}
\neq H, se disocia
R^{2},
o
- b)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la
que
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH esterificado, reactivo,
- R^{3}
- significa H o CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3,
en una aminación, catalizada con
metales de transición, con R^{2}- piperazina, donde R^{2}
significa H o un grupo protector de
amino,
para dar un compuesto de la fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- significa H o un grupo protector de amino,
- R^{3}
- significa H o CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3
y a continuación, cuando R^{2}
\neq H, se disocia
R^{2},
o
- c)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V
en la
que
- R^{2}
- significa un grupo protector de amino,
- R^{3}
- significa H, CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3
con cloroacetamida para dar un
compuesto de la fórmula
III
donde R^{2} significa un grupo
protector de
amino,
y a continuación se disocia
R^{2},
y/o porque se transforma la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
mediante tratamiento con un ácido, en una sal de adición con
ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en los compuestos de la fórmula I, L
significa Br.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como sistema catalítico de metal de
transición se emplea
Pd(OAc)_{2}/P(terc.-Butil)_{3}.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplea
N-metilpirrolidona como disolvente en la reacción
del 5-bromo-salicilaldehído o bien
de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula
I.
\newpage
5. Compuestos de la fórmula V
en la
que
- R^{2}
- significa H o un grupo protector de amino,
- R^{3}
- significa H, CH_{2}R^{6},
R^{4} y R^{5} significan,
conjuntamente,
carbonilo,
- R^{6}
- significa CN, COOH, COOR^{7} o CONH_{2},
- R^{7}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- n
- significa 2 ó 3
así como sus sales y
solvatos.
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| ES00993257T Expired - Lifetime ES2243347T3 (es) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Procedimiento para obtencion de la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida mediante aminacion catalizada con metales de transicion. |
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| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0264730B1 (en) * | 1986-10-10 | 1993-07-14 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
| US5929281A (en) * | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
| DE19650213A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
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