JP2017517576A - キナゾリン誘導体作製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(A)
ここで、Pは水素、3−(モルホリニル)プロピルまたはヒドロキシル保護基である。
ゲフィチニブは、アストラゼネカ社によりイレッサというブランド名で売り出されており、プラチナを用いた化学療法とドセタキセル化学療法との両方で失敗した後の局所的に進んだ、または、転移性のある小さくない細胞肺癌を持つ患者であり、イレッサ(ゲフィチニブ)の恩恵を受けている、或いは、恩恵を受けていた患者の継続的な治療のための単剤療法として示されている。
の化合物またはその塩と3−クロロ−4−フルオロアニリン(VI)の環化の1工程からなる。
の化合物またはその塩と3−クロロ−4−フルオロアニリン(VI)とを反応させることを含む。
前述の式Aの化合物を作製するために、N、N−ジアルキルホルムアミドアセタール、ブレンステッド酸触媒および溶媒の存在下で、式B
の化合物またはその塩と3−クロロ−4−フルオロアニリン(VI)とを反応させることと、
式Aの化合物をゲフィチニブまたはその薬剤的に許容な塩に変換することと、を含む。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−オール(VII)
N2下で、2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾニトリル(V、1.0g、6.1mmol、1.0eq.)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(VI、0.90g、6.1mmol、1.0eq.)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA、0.73g、1.0eq.)および酢酸(AcOH、8mL、8P、v/wt)を80℃で18時間温めた。冷却した後、混合物にジクロロメタン(DCM、6mL、6P)と水(2.5mL、2.5P)を追加し攪拌した。沈殿させるために混合液をpHは20%のNaOH水溶液で8.0に調整して氷浴内で冷却し続けてから濾過した。約80%の収率で4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−オール(VII)を生成するために、固体をジクロロメタン(DCM)/水中でスラリ化し、濾過し、洗浄し、乾燥した。
1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.70(s、1H)、9.48(s、1H)、8.48(s、1H)、8.21(dd、J=6.9、2.7Hz、1H)、7.83(m、1H)、7.78(s、1H)、7.41(t、1H)、7.22(s、1H)、3.98(s、3H)
13C NMR(100MHz、d6)δ156.33、154.41、153.34(J=241Hz)、152.39、147.23、146.69、137.65(J=3Hz)、123.24、122.15(J=7Hz)、119.13(J=18Hz)、116.90(J=21Hz)、110.01、107.66、105.75、56.40
4−[(3−クロロ−4−フロロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−オール(VII)
N2下で、2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾニトリル(V、200g、1.22mol、1.0eq.)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(VI、212.8g、1.46mol、1.2eq.)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA)(194mL、1.2eq.)、トルエン(PhMe、1.4L)およびAcOH(0.6L)を65℃で6時間温めた。HPLC(高速液体クロマトグラフィ)で98.3%の純度を有する粗製の式VII(392.8g)を生成するために、混合物を室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリル(ACN、400mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥させた。
表1:異なる反応溶媒系間の比較
粗製の式VIIの精製
実施例2の粗製の式VII(260g、約13.7%wtのAcOHを含む)を、100−105℃でジメチルスルホキシド(DMSO、2340mL)に溶解させ、その溶液を90℃まで冷却し、そして、沈殿させるために水(260mL)を滴下した。混合液を90℃で1時間攪拌し、そして、20−25℃まで冷却し続けてから水(520mL)を加えて氷浴の中で1時間攪拌した。99.7%の純度を有する212.4gの生成物を生成するために、混合液を濾過し、洗浄して50℃で一晩真空乾燥させた。式Vからの収率は82%であった。
粗製の式VIIの精製
実施例2の粗製の式VII(20g、約13.7%wtのAcOHを含む)を、100−150℃でDMSO(180mL)に溶解させ、その溶液を70℃まで冷却し、そして、ACN(160mL)を滴下した。混合物を20−25℃まで冷却し氷浴の中で1時間攪拌した。99.7%の純度を有する15.2gの生成物を生成するために、混合物を濾過し、洗浄して50℃で一晩真空乾燥させた。式Vからの収率は74%であった。
作製
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−アミン(I、ゲフィチニブ)
N2下で、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−オール(VII、30.0g、93.8mmol、1.0eq.)、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(VIII、16.1g、1.05eq.)、K2CO3(25.9g、2.0eq.)およびN,N−ジメチルホルムアミドDMF(360mL)を85℃で6時間温めた。反応が終了した後、混合液を20−25℃まで冷却した。混合物を濾過しDMF(60mL*2)で洗浄した。濃縮されたHCl(3.0eq.)を滴下して濾液を得た。多量の固体が沈殿した。混合物を濾過しDMF(60mL*2)で洗浄した。濾過ケークを75℃の水(360mL)中に溶解させた。1NのNaOH水溶液を混合物に加えてpH値を約12〜13に調整した。混合物を濾過し、H2O(60mL*2)で洗浄し、50℃で真空中で乾燥させて、純度96.7%の僅かに灰色(又は黄色)がかった白色の固体(38.0g)のゲフィチニブを収率87%で生成した。
1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.44(s、1H)、8.50(s、1H)、8.12(dd、J=6.9、2.7Hz、1H)、7.80(m、2H)、7.44(t、1H)、7.20(s、1H)、4.18(t、J=6.7Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.59(t、J=4.4Hz、4H)、2.49(t、J=6.9Hz、2H)、2.41(bs、4H)、2.00(m、2H)
13C NMR(100MHz、d6−DMSO)δ156.48、154.94、153.57(J=241Hz)、153.05、148.74、147.43、137.33(J=3Hz)、123.91、122.77(J=7Hz)、119.19(J=19Hz)、116.90(J=21Hz)、109.26、107.72、103.14、67.59、66.43、56.31、55.35、53.73、26.13
ゲフィチニブの精製
前述の実施例5の粗製のゲフィチニブ(34.3g)を80℃のイソプロパノール(IPA)/N−メチル−2−ピロリドン(NMP)(4.37:1、v/v、396.8mL)に溶解させ、その溶液を62℃まで冷却し、固体を沈殿させて、62℃で1時間放置した。混合物を20−25℃まで冷却してから氷浴中で1時間攪拌した。混合物を濾過し、洗浄し、50℃で真空乾燥させて、30.1gの純度99.9%の多形体の形式Iの生成物を収率87%で生成した。
ゲフィチニブの精製
粗製のゲフィチニブ(6.0g)とNMP(10.2mL)とをフラスコに充填し、混合物が透明に変化するまで80℃に温めた。そして、ACN(12mL)を追加した。活性炭(0.24g、4%wt)を加えて80℃で1時間攪拌した。混合物を加熱濾過して活性炭を除去した。ACN(60mL)を75℃で濾液に滴下した。混合物を約59℃に冷却すると、固体が沈殿し始めて1時間放置した。その後、混合物を25℃に冷却した。そして、混合物を氷水浴の中で1.0時間冷却した。混合物を濾過し、ACN(12mL*2)で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、5.2gの純度99.9%の生成物を86%の収率で生成した。
ゲフィチニブの作製
N2下で、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−オール(VII、70.0g、218.9mmol、1.0eq.)、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(37.6g、1.05eq.)、K2CO3(36.3g、1.2eq.)およびDMF(360mL、6P)を85℃で6時間温めた。反応終了後、混合物を30±5℃に冷却した。混合物を濾過し、DMF(140mL*2)で洗浄した。濃縮されたHCl水溶液(3.0eq.)を濾液に滴下した。多量の固体を沈殿させて1.0時間攪拌した。混合物を濾過し、ACN(140mL*2)で洗浄した。濾過ケークを50℃で一晩真空乾燥させて、ゲフィチニブ塩酸塩(125g)を生成した。
ゲフィチニブの精製
粗製のゲフィチニブ(5g)とNMP(10mL)とをフラスコに充填し、混合物が透明に変化するまで80℃に温めた。そして、ACN(20mL)を加えた。活性炭(0.4g、4%wt.)を加えて80℃で1.0時間攪拌した。混合物を加熱濾過して活性炭を除去した。IPA(30mL)とACN(10mL)との混合物を75℃で濾液に滴下した。混合物を約47℃まで冷却すると固体が沈殿し始め1.0時間放置した。その後、混合物を25℃まで冷却した。そして、混合物を氷浴の中で1.0時間冷却した。混合物を濾過しACN(20mL*2)で洗浄し、50℃で乾燥させて、純度99.9%の生成物(3.75g)を収率75%で生成した。
3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾニトリル(III)の作製
N2(g)下で、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾニトリル(II、10.0g、67.1mmol、1.0eq.)、臭化ベンジル(BnBr、9.7mL、1.2eq.)、炭酸カリウム(11.1g、1.2eq.)およびメタノール(MeOH、50mL、5P)を加熱して1.0時間還流(約65℃)させた。TLC(薄層クロマトグラフィ)分析で反応が終了した後、混合物を25〜30℃に冷却し、ジクロロメタン(100mL、10P)で希釈し、濾過してから35℃の真空中で蒸発させて溶媒を除去した。沈殿させるために、水(50mL)を残留物に加えた。固形物を濾過し、水(30mL×2)で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、15.0gのIIIを93%の収率で生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31−7.44(m、5H)、7.27(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.10(d、J=2.0Hz、1H)、6.91(d、J=8.4Hz、1H)、5.14(s、2H)、3.92(s、3H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ153.57、148.26、135.91、128.76(2C)、128.31、127.35(2C)、126.87、119.21、116.48、111.66、103.76、71.22、56.12
5−(ベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−ニトロベンゾニトリル(IV)の作製
N2(g)下で、HNO3(65%、84mL)を0〜5℃まで冷却した。酢酸(33.6mL、2.4P)に3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾニトリル(III、14.0g、58.6mol、1.0eq.)を溶解させた溶液に、0−10℃で滴下し、加えた後温度を20〜25℃まで温めてもよい。反応が終了した後、氷水(150mL、10.7P)を混合物に加えた。混合物を濾過し、水(30mL×2)で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、所望の5−(ベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−ニトロベンゾニトリル(IV、13.5g)を85%の収率で生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80(s、1H)、7.43−7.37(m、5H)、7.24(s、1H)、5.25(s、2H)、4.03(s、3H)
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ152.70、152.50、142.91、134.45、129.00(2C)、128.88、127.47(2C)、117.13、115.50、108.17、100.65、56.85
2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾニトリル(V)の作製
10%のPd/C(0.5g、10%wt.)、メタノール(MeOH、125mL、25P)および5−(ベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−ニトロベンゾニトリル(IV、5.0g、17.6mmol、1.0eq.)を高圧水素化反応器に充填した。反応を20℃で2−3atmに維持した状態で1.5時間反応させた。反応が終了した後、混合物を濾過してPd/Cを除去し、40℃の真空中で蒸発させて、2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾニトリル(V、2.8g)を90%の収率で生成した。
1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.58(s、1H、置換可能)、6.65(s、1H)、6.37(s、1H)、5.41(s、2H、置換可能)、3.73(s、3H)
13C NMR(100MHz、d6−DMSO)δ154.05、147.48、138.05、119.17、116.66、99.49、84.63、55.75
2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾニトリル(IX)の作製
N2下で、メタノール(MeOH)/H2O(200mL、1:1、v/v)中で5−(ベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−ニトロベンゾニトリル(IV、10.0g、35.2mmol、1.0eq.)、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAB、0.94g、0.085eq.)、亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S2O4、19.0g、3.1eq.)を攪拌して得られる混合物を30℃に加熱した。この反応をTLC(簿層クロマトグラフィ)により監視した。反応が終了した時に塩酸(20mL)を加えて1.0時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(DCM)で抽出した。有機相を25℃の真空中で蒸発させて2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾニトリルを生成した。
1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.41−7.30(m、5H)、6.83(s、1H)、6.24(s、1H)、5.02(s、2H)、4.18(s、2H、置換可能)、3.87(s、3H)
13C NMR(100MHz、d6−DMSO)δ155.42、149.16、139.46、137.60、128.79(2C)、128.33(2C)、128.28、119.08、116.92、99.45、84.03、71.38、55.87
6−(ベンジルオキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン(X)の作製
N2下で、2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾニトリル(IX、2.6g、8.4mmol、1.0eq.)、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(VIII、1.47g、10.1mmol、1.2eq.)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA、1.0g、1.0eq.)および酢酸(AcOH、10.4mL、4P)をフラスコに充填して110℃に加熱した。反応をTLC(薄層クロマトグラフィ)により監視した。反応が終了したときに、反応混合物を室温まで冷却した。水(15.6mL、6P)とジクロロメタン(6.5mL、2.5P)とを加えて攪拌した。混合物を6N水酸化カリウム水溶液によりpHを8〜9に調整した。沈殿した多量の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、2.0gの式Xの固定物を約60%の収率で生成した。
1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.61(s、1H)、8.52(s、1H)、δ8.16(dd、J=2.70Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.82(m、1H)、7.57−7.40(m、6H)、7.24(s、1H)、5.24(s、2H)、3.94(s、3H)
13C NMR(100MHz、d6−DMSO)δ156.52、155.01、153.58(J=241Hz)、153.20、148.52、147.59、137.34、136.74、129.01(2C)、128.81(2C)、128.70、123.79、122.62(J=7Hz)、119.25(J=18Hz)、116.96(J=22Hz)、109.21、107.86、103.54、71.11、56.34
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−オール(VII)の作製
N2下で、トリフルオロ酢酸(TFA、60mL、20P)中で6−(ベンジルオキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン(X、3g、7.3mmol、1.0eq.)とアニソール(15.8mL)とを75℃で4時間温めた。混合物を室温まで冷却してpHを6−7に調整して沈殿させた。固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて、純度95%の式VII を90%の収率で生成した。
Claims (13)
- 式Aの化合物を作製する方法であって、
ここで、Pは水素、3−(モルホリニル)プロピルまたはヒドロキシル保護基であり、
N,N−ジアルキルホルムアミドアセタール、ブレンステッド酸触媒および溶媒の存在下で、
式B
の化合物またはその塩と3−クロロ−4−フルオロアニリン(VI)とを反応させることを含む、
方法。 - 前記N,N−ジアルキルホルムアミドアセタールは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA)である、
請求項1に記載の方法。 - 前記ブレンステッド酸触媒は、酢酸(AcOH)またはトリフルオロ酢酸(TFA)である、
請求項1に記載の方法。 - 前記溶媒は、AcOH、トルエン(PhMe)、メタノール(MeOH)、アセトニトリル(ACN)、エチルアセテート(EtOAc)、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびこれらの組合わせからなる群から選択される、
請求項1に記載の方法。 - 前記溶媒は、AcOHとトルエン(PhMe)との混合物である、
請求項4に記載の方法。 - 前記反応は、20−100℃の温度で実行される、
請求項1に記載の方法。 - 式VIおよびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA)のモル当量は、式Bの化合物のモル当量に対して、それぞれ約1−2および1−1.5である、
請求項1に記載の方法。 - 前記式Aの化合物は、ジメチルスルホキシドと水(DMSO/H2O)、または、ジメチルスルホキシドとアセトニトリル(DMSO/ACN)との混合物から結晶化される、
請求項1に記載の方法。 - 式VII
の化合物を作製するために、N,N−ジアルキルホルムアミドアセタール、ブレンステッド酸触媒および溶媒の存在下で、式V
の化合物またはその塩と3−クロロ−4−フルオロアニリン(VI)とを反応させることと、
前記式VIIの化合物をゲフィチニブまたはその薬剤的に許容される塩に変換することと、を含む、
ゲフィチニブまたはその薬剤的に許容される塩を作製する方法。 - 前記変換する工程は、ゲフィチニブを形成するために、前記式VIIの化合物と4−(3−クロロプロピル)モルホリン(VIII)とを反応させることを含む、
請求項9に記載の方法。 - 粗製の固体ゲフィチニブを得るために、前記変換する工程において得られた反応混合物からゲフィチニブを単離することと、
溶液を得るために、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、N,N−ジメチル−アセトアミド(DMAC)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびこれらの組合わせからなる群から選択される第1溶媒に粗製の固体ゲフィチニブを溶解させることと、
C1−C4脂肪族アルコール、アセトニトリル(ACN)およびこれらの組合わせからなる群から選択される第2溶媒を前記溶液に加えることにより結晶を形成することと、を更に含む、
請求項9に記載の方法。 - 前記第1溶媒は、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)であり、
前記第2溶媒は、イソプロピルアルコール(IPA)、アセトニトリル(ACN)またはイソプロピルアルコール(IPA)とアセトニトリル(ACN)との混合物である、
請求項11に記載の方法。 - 前記溶解させることは、70−100℃の温度で実行される、
請求項11に記載の方法。
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