CN102146060A

CN102146060A - 制备吉非替尼及其中间体的方法

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Publication number: CN102146060A
Application number: CN2010101237783A
Authority: CN
Inventors: 李宝林; 李娇毅; 王留昌; 王帆; 杨玲; 顾红梅
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd; Shaanxi Normal University
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Shaanxi Normal University; Nanjing Shunxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-02-09
Filing date: 2010-02-09
Publication date: 2011-08-10
Anticipated expiration: 2030-02-09
Also published as: CN102146060B

Abstract

本发明涉及一种苯胺基喹唑啉类化合物的制备方法，具体的说涉及吉非替尼及其中间体的制备方法。本发明的制备方法不仅避免了高污染卤代试剂的使用，极大减少了环境污染，而且在合成喹唑啉母环前，先连上了3-卤代丙基侧链，在合成的最后一步再引入吗啉环，从而避免了各步反应产物纯化中对pH值的反复调试，简化了纯化方法，提高了收率。

Description

制备吉非替尼及其中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种苯胺基喹唑啉类化合物的制备方法，具体的说涉及吉非替尼及其中间体的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)是由阿斯利康公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是一种表皮生长因子受体(EGFR)蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，可用于人或动物的增殖性疾病如肿瘤的治疗。2002年首次于日本上市，用于治疗不可手术或者转移复发的非小细胞肺癌。它的化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，具有式I的结构。

在专利申请CN101348471A中公开了如下的制备方法。该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)为原料，经氰基化、烷基化引入侧链、硝化、还原、氰基水解为酰胺基、关环；再经氯代得到4-氯喹唑啉；然后与3-氯-4-氟苯胺发生亲核取代，共经九步反应合成吉非替尼。该路线中的氯代反应需使用高污染的卤化试剂，且反应步骤多、总收率偏低，因此不是一条经济、环保的合成路线。

为了避免高污染卤代试剂的使用，中国专利申请CN101402610A中公开了如下的合成路

其中a由下列反应制备：

合成路线二

线二，该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)为原料，通过氰基化、酚羟基的烷基化、硝化、还原，最后与3-氯-4-氟苯胺的西弗碱中间体合环得到目标产物。此路线避免了高污染的卤化试剂的使用，反应步骤也有所减少，但是总收率仍不是很理想。上述两种合成路线中都使用了4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯甲腈的中间体，由于呈碱性的吗啉环过早引入，使得中间产物要经过反复的调节pH值来获取和纯化，使得后处理工艺变得繁琐。

此外，文献“中国药物化学杂志，2005，15(1)，第39-41页”公开了如下的合成路线三。在合成喹唑啉母环前，先连上了3-氯丙基侧链，在合成的最后一步再引入吗啉环，从而简化了中间体的纯化方法。该方法经七步反应制得吉非替尼，总收率34.8％。该路线先经环化反应得到喹唑啉酮，再经氯代等反应得到目标产物，过程中仍避免不了使用高污染的氯化试剂，且总收率较低。

合成路线三

发明内容

本发明的目的是提供一种环境友好、反应步骤少、收率高的吉非替尼的制备方法。

本发明还提供了制备吉非替尼的关键中间体及其制备方法。

本发明的一个方面，是提供一种式V 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-卤代丙氧基)喹唑啉化合物的制备方法，

包括将式IV化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及3-氯-4-氟苯胺反应得到式V化合物。

具体条件为：将式IV化合物和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在醋酸的存在下于合适的溶剂中80～120℃下反应，反应完成后，蒸出溶剂，再加入醋酸和3-氯-4-氟苯胺，加热回流，得到式V化合物。

其中合适的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯，优选为甲苯。反应温度优选95℃。第一次醋酸的用量为式IV化合物重量的0.01～0.03倍；第二次醋酸的用量为式IV化合物重量8～15倍。

本发明另一方面提供一种式IV化合物的制备方法，包括硝化式II’的4-甲氧基-3-(3-卤代丙氧基)苯甲腈生成式III的2-硝基-4-甲氧基-5-(3-卤代丙氧基)苯甲腈，然后还原式III化合物得到式IV的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-卤代丙氧基)苯甲腈。

其中硝化反应可以方便地采用多种方法进行。例如硝化反应可以使用浓硝酸来进行，任选在浓硫酸的存在下，并且任选存在极性质子溶剂比如醋酸的条件下进行，反应温度范围在0～80℃。

式II’化合物与硝酸的摩尔比为1∶0.5～3.0，硫酸浓度适宜大于50％(与水的重量百分含量)，优选大于70％。硝酸的浓度为40～70％，优选为70％。硫酸与硝酸的体积比为1∶0.1～0.3；所用醋酸的量为式II’化合物重量的2～4倍。反应完成后，将水加入反应体系中，产物析出，所用水的量为式II’化合物重量的10～30倍。

还原反应可以通过本领域公知的许多方法来实现。该还原反应例如可以通过氢化硝基化合物来进行，这种氢化是在适宜的金属催化剂如负载在惰性载体如碳上的钯或铂的存在下，在惰性溶剂或者稀释剂如水、极性质子溶剂如甲醇或者乙醇、或者非质子溶剂如乙酸乙酯等中进行。

更适宜的还原剂例如可以是活化的金属，比如活化铁等。可以通过加热硝基化合物和活化金属来进行，使用适宜的溶剂或稀释剂如极性质子溶剂水与醇的混合物。更适宜的反应条件在催化剂钯-碳存在下，利用甲酸铵或氢气还原。

最优选的是在水溶性无机还原剂例如连二亚硫酸钠Na₂S₂O₄的存在下进行，使用适宜的溶剂如甲醇与水的混合物，温度范围在20～100℃，适宜在40～80℃。反应结束后，使反应混合物的温度保持在60～80℃之间，分次加入盐酸，随后逐渐冷却至室温，用NaOH水溶液调节pH值至9～11使还原产物析出。

本发明另一方面提供式II’化合物的制备方法，包括式VI的3-羟基-4-甲氧基苯甲腈

与式VII的1，3-二卤代丙烷进行取代反应，生成式II’的4-甲氧基-3-(3-卤代丙氧基)苯甲腈。

本发明还提供了一种式I化合物吉非替尼的制备方法，

该方法包括：

将如下的式IV的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及3-氯-4-氟苯胺进行反应，得到式V的化合物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-卤代丙氧基)喹唑啉；

然后式V的化合物与吗啉反应转化为式I的化合物吉非替尼。

其中式IV化合物可以用本发明公开的方法制备，也可以通过化学领域熟知的其它方法制备。

其中吗啉与式V化合物的反应可通过本领域公知的方法进行，如在适宜的催化剂下通过亲核取代反应进行，适宜的催化剂可为KI。

可以列举的一个特例为：

从式II’开始，硝化得到式III化合物，将式III化合物2-硝基-4-甲氧基-5-(3-卤代丙氧基)苯甲腈还原得到式IV的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-卤代丙氧基)苯甲腈，再反应得到式V化合物，从而获得吉非替尼。

本发明还提供了制备吉非替尼的关键中间体，式II化合物、式III化合物和式IV化合物。

具体为：4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲腈；

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈；

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈。

本发明另外还提供了上述关键中间体式II化合物、式III化合物和式IV化合物在制备式I化合物吉非替尼中的应用。

可以列举的一个特例，式I化合物吉非替尼具有如下的合成步骤：

其中，步骤(a)中，对酚羟基进行烷基化反应，可通过许多本领域公知的方法来制备。例如以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈和1，3-溴氯丙烷或1，3-二溴丙烷为原料，在合适的碱和聚乙二醇的存在下在合适的溶剂中进行反应。适宜的反应温度范围为40～85℃，更适宜的在60℃左右。合适的碱包括KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃，优选为K₂CO₃。聚乙二醇的平均分子量为200～1000，优选为400～600。合适的溶剂有苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选为乙醇。反应完成后，趁热过滤，将滤液浓缩至干。用合适的有机溶剂溶解所得固体物质进行产物纯化，合适的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、四氢呋喃、苯、甲苯等，优选为甲基叔丁基醚。优选的，反应中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈∶无水K₂CO₃∶1，3-二卤丙烷的摩尔比为1∶0.5～3∶1～10；聚乙二醇的用量为3-羟基-4-甲氧基苯甲腈重量的0.1～0.5倍；所用反应溶剂的量为3-羟基-4-甲氧基苯甲腈重量的5～10倍；纯化所用有机溶剂的量为3-羟基-4-甲氧基苯甲腈重量的5～20倍。

步骤(b)中，硝化反应可以方便地采用多种方法进行。硝化反应可以使用浓硝酸来进行，任选在浓硫酸的存在下，并且任选存在极性质子溶剂比如醋酸的条件下进行，反应温度范围在0～80℃。式II’化合物与硝酸的摩尔比为1∶0.5～3.0，硫酸浓度适宜大于50％，优选大于70％。硝酸的浓度为40～70％，优选为70％。硫酸与硝酸的体积比为1∶0.1～0.3，所用醋酸的量为式II’化合物重量的2～4倍。反应完成后，将水加入反应体系中，产物析出，所用水的量为式II’化合物重量的10～30倍。

步骤(c)中，该转换可以通过本领域公知的许多方法来实现。该还原反应例如可以通过氢化硝基化合物来进行，这种氢化是在适宜的金属催化剂如负载在惰性载体如碳上的钯或铂的存在下，在惰性溶剂或者稀释剂如水、极性质子溶剂如甲醇或者乙醇、或者非质子溶剂如乙酸乙酯等中进行。更适宜的还原剂例如可以是活化的金属，比如活化铁等。因此本还原反应可以通过加热硝基化合物和活化金属来进行，使用适宜的溶剂或稀释剂如极性质子溶剂水与醇的混合物。更适宜的反应条件在催化剂钯-碳存在下，利用甲酸铵或氢气还原。最优选的是在水溶性无机还原剂例如连二亚硫酸钠Na₂S₂O₄的存在下进行，使用适宜的溶剂如甲醇与水的混合物，温度范围在20～100℃，适宜在40～80℃。反应结束后，使反应混合物的温度保持在60～80℃之间，优选为70℃，分次加入盐酸，随后逐渐冷却至室温。用NaOH水溶液调pH值为至9～11使还原产物析出。反应中式III的硝基化合物与Na₂S₂O₄的摩尔比为1∶1～4；甲醇与水的体积比为1∶0.5～2，该混合溶剂的用量为式III硝基化合物重量的8～15倍；所用盐酸的浓度为10～37％，用量为式III硝基化合物重量的2～5倍；所用NaOH水溶液的浓度为30～50％。

步骤(d)中，化合物IV先与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生反应，其生成物随后再与3-氯-4-氟苯胺反应得结构式为式V的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-卤代丙氧基)喹唑啉。式IV化合物、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在醋酸的存在下于合适的溶剂中反应，合适的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯，优选为甲苯。混合物在80～120℃下反应1～4h，优选在90～95℃下反应1～3h。减压蒸出甲苯后，向混合物中加入醋酸和3-氯-4-氟苯胺，反应物加热回流1～5h，优选为3h。冷却至室温，加入冰水，用浓氨水调pH值到9。抽滤，滤饼干燥后得式V化合物。优选的，式IV化合物、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和3-氯-4-氟苯胺的物质的量之比为1∶1～3∶1～2；甲苯的用量为式IV化合物重量的5～15倍；第一次醋酸的用量为式IV化合物重量的0.01～0.03倍；第二次醋酸的用量为式IV化合物重量的8～15倍；冰水用量为式IV化合物重量的10～20倍。

步骤(e)中，吗啉与式V化合物通过亲核取代反应制得目标产物吉非替尼，优选的，以KI作为催化剂，无水K₂CO₃为缚酸剂，反应中所用式V化合物、吗啉、无水K₂CO₃、KI的物质的量之比为1∶1～2∶1～2∶0.1～1。

本发明中，取代基X优选为Cl。

本发明的制备方法，与现有技术相比，具有如下的有益效果：

(1)完全避免了高污染的卤代试剂，如氯化亚砜、三氯氧磷等的使用，极大减少了环境污染，使得生产环境更加友好；

(2)在合成喹唑啉母环前，先连上了3-卤代丙基侧链，在合成的最后一步再引入吗啉环，从而避免了各步反应产物纯化中对pH值的反复调试，简化了纯化方法，提高了收率，从而能高品质和高收率的制得最终产物，显示了时间和成本上的显著优势；

(3)合成步骤较短、操作简单、经济、环保、总收率明显提高，适合工业化大生产。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明内容不限于这些实施例。

本发明实施例中所用试剂均为分析纯；化合物结构鉴定所用的核磁共振仪为BrukerAvance 300超导核磁共振仪，TMS作为内标；红外光谱采用Nicolet 170SX FT-IR红外光谱仪测定；熔点采用WRS-113数字熔点测定仪测定(熔点未进行校正)；元素分析在Vario EL III元素分析仪(德国元素分析系统公司)上进行测定。

实施例1：4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲腈的制备

取3-羟基-4-甲氧基苯甲腈20.10g(134mmol)、1，3-溴氯丙烷16.0mL(161mmol)、无水K₂CO₃ 18.52g(134mmol)、聚乙二醇-400 5.00g和无水乙醇150mL于250mL三颈瓶中，加热回流5h。趁热滤去K₂CO₃，滤液减压浓缩至干，所得固体溶于250mL甲基叔丁基醚中，于分液漏斗中用水洗3次，每次用水50mL。有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩至干得白色固体4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲腈27.31g(121mmol)，收率90％。

mp：73.1～74.1℃；IR v_max(KBr)cm^-1：3008，2968，2219，1598，1581，1517，1422，1270，1246，1139，1017，860，810，653，617；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.30(m，2H)，3.77(t，J＝6.18Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.17(t，J＝5.85Hz，2H)，6.92(d，J＝8.34Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.30(d，J＝8.34Hz，1H)；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ：32.01，41.26，56.04，65.88，103.86，111.70，116.05，119.10，126.82，148.42，153.45；元素分析(C₁₁H₁₂ClNO₂)测定值(理论值)(％)：C，58.33(58.54)；H，5.36(5.36)；N，5.98(6.21)。

实施例2：2-硝基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈的制备

取4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲腈10.00g(44.4mmol)溶于25mL醋酸中，将25mL的硫酸(70％)和5mL的硝酸(70％)混合冷却后，在冰水浴下滴加到体系中，滴加完毕后25℃下继续反应50h。随后给体系中加入200mL水，析出乳黄色固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥后得淡黄色固体2-硝基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈11.48g(42.5mmol)，收率96％。

mp：111.8～112.2℃；IR v_max(KBr)cm^-1：3064，2945，2225，1570，1527，1337，1293，1234，1059，1004，938，887，801；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.35(m，2H)，3.78(t，J＝5.93Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.30(t，J＝5.61Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.80(s，1H)；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ：31.66，40.80，56.75，66.43，100.78，108.13，115.41，116.56，142.93，152.51，152.68；元素分析(C₁₁H₁₁ClN₂O₄)测定值(理论值)(％)：C，48.51(48.81)；H，4.12(4.10)；N，10.55(10.35)。

实施例3：2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈的制备

取2-硝基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈13.53g(50.1mmol)、甲醇与水的混合物(甲醇∶水＝3∶1)150mL、Na₂S₂O₄ 26.12g(150.0mmol)于250mL二颈瓶中，加热到50℃反应2.5h。然后将反应物的温度升高到70℃，分次加入25％的稀盐酸50mL，0.5h内加完，冷却到室温。将混合物用50％的NaOH水溶液调pH值约为10，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得淡黄色固体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈11.29g(47.0mmol)，收率94％。

mp：74.6～75.0℃；IR v_max(KBr)cm^-1：3464，3359，3234，3072，2930，2201，1640，1619，1576，1524，1507，1270，1236，1130，1008，948，867，827；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.08(m，2H)，3.74(s，3H)，3.77(t，2H)，3.94(t，J＝5.87Hz，2H)，5.67(br s，2H)，6.41(s，1H)，6.94(s，1H)；¹³C-NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：32.36，42.47，55.90，66.91，84.29，99.53，117.26，118.94，139.53，149.13，155.49；元素分析(C₁₁H₁₃ClN₂O₂)测定值(理论值)(％)：C，54.76(54.89)；H，5.50(5.44)；N，11.59(11.64)。

实施例4：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备

取2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈12.03g(50.1mmol)、甲苯125mL、醋酸0.20mL、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)11.92g(100.0mmol)于反应瓶中，混合物加热至95℃反应3h。减压蒸出甲苯后，向混合物中加入醋酸125mL和3-氯-4-氟苯胺8.73g(60mmol)。加热回流3h，冷却至室温，加入200mL冰水，用浓氨水调pH值到9。抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉18.82g(47.6mmol)，收率95％。

IR v_max(KBr)cm^-1：3435，3044，2955，1621，1601，1577，1500，1429，1394，1229，930，850；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.31(m，2H)，3.87(t，J＝6.19Hz，2H)，3.95(s，3H)，4.28(t，J＝5.68Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.45(t，J＝9.11Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.84(s，1H)，8.11(m，1H)，8.51(s，1H)，9.57(s，1H)；¹³C-NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：32.17，42.51，56.40，66.10，103.32，107.80，109.20，116.83，117.11，122.73，122.82，124.01，137.22，147.47，148.55，153.15，154.98，156.55。

实施例5：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼)的制备

取4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3氯丙氧基)喹唑啉10.40g(26mmol)、无水K₂CO₃4.40g(32mmol)、碘化钾3.50g(21mmol)加入到100mL的DMF中，搅拌10min后加入吗啉2.80g(32mmol)，75℃下反应6h。然后向反应液中加入200mL冰水，用二氯甲烷萃取二次，每次用二氯甲烷100mL，合并有机层用无水Na₂SO₄干燥，蒸馏回收溶剂二氯甲烷后得淡黄色固体。将该固体用硅胶柱色谱(洗脱剂为甲醇∶氯仿＝1∶12的混合物，v/v)纯化得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼)9.80g(22mmol)，收率85％。

IR v_max(KBr)cm^-1：3399，3302，3096，2941，1624，1529，1501，1430，1399，1218，1139，856，789；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.28(m，2H)，2.40-2.53(m，6H)，3.75(brs，4H)，3.96(s，3H)，4.29(t，J＝5.68Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.44(t，J＝9.06Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.10(s，1H)，8.20(m，1H)，8.54(s，1H)，9.94(s，1H)；¹³C-NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：23.66，51.90，54.41，56.46，64.04，67.32，104.27，107.32，109.19，116.77，117.07，122.93，123.03，124.11，137.22，147.31，148.39，152.95，155.10，156.78。