CN102180844B - 吉非替尼中间体及吉非替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物吉非替尼(Gefitinib)的合成新工艺，起始原料廉价易得，反应过程中条件温和，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。该方法中采用新的合成中间体进行合成，由此，本发明还涉及在该方法中使用的新颖中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物吉非替尼(gefitinib)的合成新工艺。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，商品名：Iressa)化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域上Mg-ATP结合位点，属于EGFR-TK抑制剂(EGFR-TKI)并通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼是近年开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，它的上市为临床实体瘤治疗提供了一种全新的方法。肺癌是全世界第一号癌症杀手，每年由于肺癌导致的死亡人数超过乳腺癌、前列腺癌和肠癌的总和。2004年世界卫生组织发表的GLOBOCAN癌症报告的最新调查数据显示：在肺癌中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌病例的80％。在中国，每年约有317,000人被确诊患上非小细胞肺癌；约有272,000人死于此疾病。吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关的症状，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等，还可以提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。目前，对其他肿瘤的疗效的Ⅱ期/Ⅲ期临床研究还在进行当中。
吉非替尼是由英国Astra-Zeneca公司开发的抗肿瘤药物，此药目前已被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法，文献报道的吉非替尼的合成路线主要有：
路线一：来源于(WO9633980)
路线二：来源于WO2005070909
路线三：来源于WO20050709
路线四：来源于CN1300118
四条路线起始原料各不相同不但反应步骤冗长，而且都是先得到含喹啉环的中间体再经过氯代后合成吉非替尼，反应中用到了三氯氧磷或氯化亚砜，此类溶剂对环境污染严重，并已列为国家禁用产品。
发明人进行了N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺即吉非替尼的化学合成方法的探索，提供了一种成本低，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好，适宜于大规模工业化生产的方法。
发明内容
因此，本发明的目的是提供了多种制备吉非替尼的中间体化合物；
本发明的另一发明目的是提供了两种制备吉非替尼的方法；
本发明的另一发明目的是提供了多种化合物用于制备吉非替尼的用途；
本发明的目的是通过下列方法实现的：
本发明的目的开辟了一条全新的合成方法，而且起始原料便宜易得，适合工业化生产吉非替尼。
本发明采用了廉价的3-羟基-4甲氧基苯腈作为起始原料，经过取代反应，得到中间体III
其中，X独立地选自F、Cl、Br或I，优选Cl。
在上述反应中使用的缚酸剂为碳酸钾或其他碱性试剂，缚酸剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选3当量。
中间体III经过硝化反应，得到中间体IV，
在该反应中使用的催化剂为浓硫酸，催化剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选3当量。使用的硝化的试剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选2当量。
中间体IV经过还原反应，得到中间体V，
在该反应中使用的还原剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选3当量。反应溶剂为水。
中间体V经过偶合反应，得到中间体VI，其中R1，R2各自独立地选自甲基、乙基或丙基，优选甲基，
在该反应中，反应溶剂用量为5-50当量(摩尔)优选10当量(摩尔)，反应温度为80℃-160℃，优选80-120℃，更优选120℃。
中间体VI经过取代反应，得到中间体VII，其中R1，R2各自独立地选自甲基、乙基或丙基，优选甲基，
在该反应中缚酸剂用量为反应物用量的1-5当量，优选5当量，缚酸剂优选三乙胺或其他碱性试剂。
中间体VII经过关环反应得到吉非替尼
该反应使用的溶剂用量是反应物的5-15当量，优选10当量(摩尔)，溶剂为甲苯，冰醋酸或N，N二甲基甲酰胺，优选冰醋酸，反应温度为80℃-140℃，优选100℃。
有益效果
本发明是一条全新的制备工艺，起始原料廉价易得，反应过程中条件温和，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：中间体3-氯代丙氧基-4-甲氧基苯睛的合成
将3-羟基-4甲氧基苯腈21g和N，N-二甲基甲酰胺110ml搅拌溶解，加入1-氯-3溴丙烷25g，向反应器中加入碳酸钾固体30g搅拌升温，维持温度在80℃上下反应3h。TLC监测反应直到原料反应完全。结束反应自然降温到30度将反应液倾入水中剧烈搅拌，过滤，得到灰色或类白色固体。得到固体30g。HNMR(DMSO)：δ2.15(m，2H)，3.77(t，2H)，3.86(s，3H)，4.13(t，2H)，7.13(d，1H)，7.44(m，2H).(M+H)226.06
实施例2：中间体2-硝基-4-甲氧基-5-氯代丙氧基苯睛的合成
将中间体3-氯代丙氧基-4-甲氧基苯睛固体30g溶于冰醋酸150ml中并用冰盐浴搅拌降温，控温0-5度滴加66％硝酸25ml滴毕继续滴加5ml浓硫酸保持低温反应0.5h后，升温35-40度反应3-4h，TLC跟踪反应直到原料反应完全，反应结束后将反应液倾入冰水淬灭反应，用浓氨水调节溶液PH到8上下，搅拌1h后过滤，得到32g 2-硝基-4-甲氧基-5-氯代丙氧基苯睛固体。HNMR(DMSO)：δ2.19(m，2H)，3.76(t，2H)，3.98(s，3H)，4.30(t，2H)，7.76(s，1H)，7.87(s，1H).(M+H)271.04
实施例3：中间体2-氨基-4-甲氧基-5-氯代丙氧基苯睛的合成
将中间体2-硝基-4-甲氧基-5-氯代丙氧基苯睛固体32g，乙腈320ml，搅拌至溶清后加水120ml，缓慢加入保险粉65g，反应剧烈放热，加毕，水浴温度保持40度反应1h左右，TLC跟踪反应直到原料反应完全。减压浓缩溶剂，直到不滴为止，向反应液中缓慢滴加浓盐酸24ml，搅拌20min左右用12N的氢氧化钠调节溶液PH＞10用乙酯提取，直到水相无产物，合并有机相用盐水洗，元明粉脱水后减压浓缩至油状物加入石油醚强力搅拌至固体析出。过滤，得到中间体2-氨基-4-甲氧基-5-氯代丙氧基苯睛约20g。HNMR(DMSO)：δ2.09(m，2H)，3.74(t，5H)，4.00(t，2H)，6.80(s，1H)，7.13(s，1H)，7.29(s，1H).(M+H)241.07
实施例4：中间体N′-〔2-氰基-5-甲氧基-4-{3-氯代丙氧基}苯〕-N，N-二甲基甲脒的合成
将中间体2-氨基-4-甲氧基-5-氯代丙氧基苯睛固体20g，甲苯200ml，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛20ml，乙酸2ml催化，加热回流反应3-4h，TLC跟踪直到原料反应完全。于60度左右浓缩，直到反应液浓缩成油状物，稍冷却后加石油醚搅拌结晶过滤，得中间体25g。HNMR(CDCl3)：δ2.24(m，2H)，3.06(s，6H)，3.74(t，2H)，3.87(s，3H)，4.1(t，2H)，6.47(s，1H)，6.98(s，1H)，7.57(s，1H).(M+H)296.14.
实施例5：中间体N′-〔2-氰基-5-甲氧基-4-{3-(4-吗啉)丙氧基}苯〕-吗啉-甲脒的合成
将中间体N′-〔2-氰基-5-甲氧基-4-{3-氯代丙氧基}苯〕-N，N-二甲基甲脒固体25g，吗啉25ml，甲苯100ml，搅拌溶清后加入三乙胺15ml，搅拌升温保持120度左右恒温反应6h，TLC跟踪直到原料反应完全，将反应液倾入水中调节PH＞9用乙酸乙酯提取，直到水相无产物，提取结束，元明粉脱水，浓缩结晶，得到30g油状物直接投入下步反应。HNMR(CDCl3)：δ2.00(m，2H)，2.4(t，4H)，2.5(t，2H)，3.4(s，2H)，3.7(m，6H)，3.88(s，3H)，4.02(t，2H)，6.47(s，1H)，6.99(s，1H)，7.59(s，1H).(M+H)389.19.
实施例6：吉非替尼的合成
将中间体N′-〔2-氰基-5-甲氧基-4-{3-(4-吗啉)丙氧基}苯〕-吗啉-甲脒油状物(实施例5中得到的30g油状物)，乙酸450ml，3-氯-4-氟苯胺18g投入反应瓶中，升温回流，80-90℃反应2-3h，TLC跟踪反应直到原料反应完全，将反应液倾入冰水中泯灭反应并用浓氨水调节PH＞9过滤，水洗固体，得到淡黄色固体，将固体用150ml EA打浆过滤，得到类白色吉非替尼粗品25g。HNMR(CDCl3)：δ2.0(m，2H)，2.46(t，2H)，2.51(m，4H)，3.74(t，2H)，3.95(s，3H)，4.11(t，2H)，7.15(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(s，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.83(t，1H)，8.66(s 1H).(M+H)447.11.
实施例7：吉非替尼精制工艺
将25g吉非替尼粗品用混合溶剂(甲苯∶甲醇＝3∶1)加热溶解，加适量活性炭搅拌脱色30min，热滤。于40-45℃减压浓缩至白色固体析出，冷冻1h后过滤，将结晶固体用乙酸乙酯重新结晶一次，干燥后得到吉非替尼成品17g。
Claims (16)
1.一种以式VII表示的化合物：
2.一种制备化合物VII的方法，其中由化合物VI与吗啉反应制备化合物VII：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基或丙基，X为F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述反应是在缚酸剂存在下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述缚酸剂为三乙胺和吗啉中的一种或两种。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述缚酸剂用量为反应物用量的1-5当量(摩尔)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述缚酸剂用量为反应物用量的5当量(摩尔)。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述反应是在20-120℃的温度下进行。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，由化合物V通过下述反应制备化合物VI，其中R1，R2各自独立地选自甲基、乙基或丙基，X独立地选自F、Cl、Br或I
9.根据权利要求8所述的方法，其中，由化合物IV通过下述还原反应制备化合物V，
其中X独立地选自F、Cl、Br或I
10.根据权利要求9所述的方法，其中由化合物III与硝酸通过下述硝化反应制备化合物IV，其中X独立地选自F、Cl、Br或I
11.一种制备吉非替尼的方法，所述方法包括：使化合物VII在酸性条件下与3-氯-4-氟苯胺反应，得到吉非替尼I，
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的酸为有机酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的有机酸为甲酸和乙酸中的一种或两种。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应在80-140℃的温度下进行。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应在80-100℃的温度下进行。
16.化合物VII在制备吉非替尼中的用途，所述化合物VII如下式所示：
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