CN111499622B - 一种治疗胆管癌的药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药工业领域，公开了一种治疗胆管癌的药物的制备方法；胆管癌治疗药物Varlitinib的制备方法包括：由2‑氨基‑5‑硝基苯甲酸起始，经过醋酸甲咪环合、氯代合成中间体I；由2‑氯‑5‑硝基苯酚起始，经过2‑氯甲基噻唑取代，硝基还原合成中间体II；由1‑氨基‑2‑丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代合成中间体III；中间体I和中间体II通过C‑N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C‑N偶联反应后合成Varlitinib。本发明方法合成简便，路线短，原料经济，产率高，环境友好，适合工业化生成。
Description
技术领域
本发明属于医药工业领域，尤其涉及一种治疗胆管癌的药物的制备方法。
背景技术
胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，临床较少见，与胆囊癌、壶腹癌同属于胆道癌，胆管癌的临床化疗使用健择(gemcitabine)、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨和5-氟尿嘧啶, 单药或联合用药肿瘤靶向治疗通过干扰促进癌细胞生长的特异受体与信号途径发挥作用。靶向药物分单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitor,TKI)两种。Varlitinib是一种HER2和EGFR双重抑制的药物，目前进入临床实验中，在未来可能对胆管癌的治疗提供新的可用的药物，目前国内尚未见varlitinib的制备方法，为了促进varlitinib的研究和应用，有必要提出一种新型的合成方法。
目前varlitinib的制备方法：2014年，Hou等报道了，以2-氨基-5硝基苯甲酸、甲咪、硝基噻唑为原料合成varlitinib，该方法合成原料易得，反应过程中收率较高，但合成过程中使用氯化亚砜为氯化试剂，环境污染大，产生大量的刺激性气体，环境不友好（Chin.J. chem, 2014,32, 538-544）。2015年徐佳彬等报道了，以2-氯-4-硝基苯酚和2-氰基-4-硝基苯胺为起始原料，经7步反应合成了varlitinib，总收率18.2%；但该方法中使用了较多的不稳定亚胺类化合物，有较多的副反应（Chinese Journal of Synthetic Chemistry，2015，23, 650-552）。
本发明提供一种合成简便，路线短，原料经济，产率高，环境友好，适合工业化生产的合成方法，该方法多次采用BTC/DMF合成的维尔斯迈尔氯代试剂，合成过程中不会产生大量的刺激性气味，环境较友好。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种中间体、药物、治疗胆管癌的药物及其制备方法和应用。
本发明是这样实现的，一种中间体，所述中间体为：中间体I、中间体II、中间体III；
所述中间体I的结构为：
所述中间II的结构为：
所述中间体III的结构为：
本发明的另一目的在于提供一种由所述中间体制备的癌症药物。
本发明的另一目的在于提供一种由所述中间体制备的治疗胆管癌的药物，其特征在于，所述治疗胆管癌的药物为Varlitinib，所述治疗胆管癌的药物由中间体I、中间体II、中间体III、催化剂和碱组成；
中间体I和中间体II的摩尔比为1：1，中间体I和催化剂的摩尔比为1：0.05-0.15，中间体I和碱的摩尔比为！：1-2。
进一步，所述催化剂选择碘化亚铜、溴化亚铜、醋酸吧、氯化钯、四三苯基磷钯或三苯基磷钯中的一种；所述碱选择碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、DABCO中的一种。
本发明的另一目的在于提供一种所述治疗胆管癌的药物的制备方法，所述治疗胆管癌的药物的制备方法包括：
步骤一，由2-氨基-5-硝基苯甲酸起始，经过醋酸甲咪环合、氯代合成中间体I；
步骤二，由2-氯-5-硝基苯酚起始，经过2-氯甲基噻唑取代，硝基还原合成中间体II；
步骤三，由1-氨基-2-丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代合成中间体III；
步骤四，中间体I和中间体II通过C-N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C-N偶联反应后合成Varlitinib。
进一步，反应温度为70-120oC，反应时间选择4-8h；
硝基还原反应，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种的混合；反应催化剂选择铁粉、锌粉、钯碳、氯化铁、氯化锡中的一种；反应的时间选择4-8h；
与中间体III的C-N偶联反应中溶剂选择DMF、DMSO、二氧六环中的一种或几种混合；催化剂选择碘化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种；碱选择碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、DABCO中的一种；反应温度选择80-100oC，反应时间选择4-8h。
进一步，所述胆管癌治疗药物的制备方法的反应方程式为：
本发明的另一目的在于提供一种所述中间体I的制备方法，所述中间体I的制备方法包括：2-氨基-5-硝基苯甲酸与醋酸甲咪的环合反应中，溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种的混合；反应温度选择60-80oC，反应时间为4-6h；中间体I制备中的氯代反应，氯代试剂选择BTC/DMF合成的维尔斯迈尔试剂；反应溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；其中BTC和DMF的摩尔比选择1；3-5，6-硝基喹啉酮和BTC的摩尔比为1：0.33-0.6，反应温度选择45-80oC，反应时间选择3-6h；
中间体I的制备方程式为：
本发明的另一目的在于提供一种所述中间体II的制备方法，所述中间体II的制备方法取代反应中溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯中的一种或几种的混合；碱催化剂选择三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氨基钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或几种混合；反应温度选择40-100oC，反应时间选择2-8h；中间体II制备中的硝基还原反应，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种的混合；反应催化剂选择铁粉、锌粉、钯碳、氯化铁、氯化锡中的一种，反应的时间选择4-8h；
中间II的制备方程式为：
本发明的另一目的在于提供一种所述中间体III的制备方法，所述中间体III的制备方法的BTC的环合反应中，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；催化剂碱选择三乙胺、吡啶中的一种；反应温度选择45-80oC，反应时间选择3-8h；1-氨基-2-丙醇与BTC的摩尔比为1：0.33-0.5；中间体III制备中的氯代反应氯代试剂选择BTC/DMF合成的维尔斯迈尔试剂；反应溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；其中BTC和DMF的摩尔比选择1；3-5，反应温度选择45-80oC，反应时间选择3-6h；
中间体III的制备方程式为：
综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明方法合成简便，路线短，原料经济，产率高，环境友好，适合工业化生成。
附图说明
图1是本发明实施例提供的治疗胆管癌的药物的制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对目前国内尚未见varlitinib的制备方法的问题。本发明方法合成简便，路线短，原料经济，产率高，环境友好，适合工业化生成。
下面结合附图对本发明的应用原理作详细描述。
如图1所示，本发明实施例提供的治疗胆管癌的药物的制备方法包括以下步骤：
S101：由2-氨基-5-硝基苯甲酸起始，经过醋酸甲咪环合、氯代合成中间体I；
S102：由2-氯-5-硝基苯酚起始，经过2-氯甲基噻唑取代，硝基还原合成中间体II；
S103：由1-氨基-2-丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代合成中间体III；
S104：中间体I和中间体II通过C-N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C-N偶联反应后合成Varlitinib。
在本发明的优选实施例中，步骤S101中的中间体I的制备，2-氨基-5-硝基苯甲酸与醋酸甲咪的环合反应中，所选溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种的混合；反应温度选择60-80oC，反应时间为4-6h。所述的中间体I制备中的氯代反应，氯代试剂选择BTC/DMF合成的维尔斯迈尔试剂；反应溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；其中BTC和DMF的摩尔比选择1；3-5， 6-硝基喹啉酮和BTC的的摩尔比为1：0.33-0.6，反应温度选择45-80oC，反应时间选择3-6h。
中间体I的结构为：
中间体I的制备方程式为：
在本发明的优选实施例中，步骤S102中的中间II制备，取代反应中溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯中的一种或几种的混合；碱催化剂选择三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氨基钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或几种混合；反应温度选择40-100oC，反应时间选择2-8h。所述的中间体II制备中的硝基还原反应，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种的混合；反应催化剂选择铁粉、锌粉、钯碳、氯化铁、氯化锡中的一种，反应的时间选择4-8h。
中间II的结构为：
中间II的制备方程式为：
在本发明的优选实施例中，步骤S103中的中间体III制备，BTC的环合反应中，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；催化剂碱选择三乙胺、吡啶中的一种；反应温度选择45-80oC，反应时间选择3-8h；1-氨基-2-丙醇与BTC的摩尔比为1：0.33-0.5。所述的中间体III制备中的氯代反应氯代试剂选择BTC/DMF合成的维尔斯迈尔试剂；反应溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；其中BTC和DMF的摩尔比选择1；3-5，反应温度选择45-80oC，反应时间选择3-6h。
中间体III的结构为：
中间体III的制备方程式为：
在本发明的优选实施例中，步骤S104中的varlitinib制备，中间体I和中间体IIC-N偶联反应中溶剂选择DMF、DMSO、二氧六环中的一种或几种混合；催化剂选择碘化亚铜、溴化亚铜、醋酸吧、氯化钯、四（三苯基磷）钯中的一种；碱选择碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、DABCO中的一种；反应温度选择70-120oC，反应时间选择4-8h。其中中间体I和中间体II的摩尔比为1：1，中间体I和催化剂的摩尔比为1：0.05-0.15，中间体I和碱的摩尔比为！：1-2，。所述的varlitinib制备中的硝基还原反应，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种的混合；反应催化剂选择铁粉、锌粉、钯碳、氯化铁、氯化锡中的一种；反应的时间选择4-8h。所述的varlitinib制备中，与中间体III的C-N偶联反应中溶剂选择DMF、DMSO、二氧六环中的一种或几种混合；催化剂选择碘化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种；碱选择碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、DABCO中的一种；反应温度选择80-100oC，反应时间选择4-8h。
Varlitinib制备的方程式为：
胆管癌治疗药物Varlitinib及其关键中间体的制备方法，其关键的步骤包括中间体I-III的制备。其中中间体I的制备由2-氨基-5-硝基苯甲酸为起始，经过醋酸甲咪环合、氯代反应制备得到；中间体II由2-氯-5-硝基苯酚起始，经过2-氯甲基噻唑取代，硝基还原制备得到；中间体III由1-氨基-2-丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代反应制备得到。而中间体I和中间体II通过C-N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C-N偶联反应后合成varlitinib。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
实施例1：
中间体I的制备：
1、2-氨基-5-硝基苯甲酸18.2g（0.1mol）和醋酸甲咪10.4g（0.1mol）用20ml的乙醇溶解。加热至60oC回流，TLC监测，反应完成后浓缩体系，加入150ml的水，析出大量淡黄色晶体。抽滤后得到淡黄色晶体，烘干得到固体15.85g，产率82%。
2、5-硝基喹啉酮21g（0.1mol）用20ml四氢呋喃溶解，9.8gBTC碾碎后分批在-10oC下加入7.3gDMF中，反应后得到白色固体。加入10ml的四氢呋喃溶解后升温至60oC，缓慢滴加5-硝基喹啉酮体系，递加完成后保温反应，TLC监测。反应完成后浓缩体系，乙酸乙酯溶解后，分别用水、饱和碳酸钠、饱和食盐水洗后减压蒸馏，正己烷重结晶，得到淡黄色固体17.76，产率85%。
中间体II的制备
1、2-氯-5-硝基苯酚17.35g（0.1mol）和2-氯甲基噻唑13.4g（0.1mol）用25ml的二氧六环溶解。递加三乙胺3-5滴，保温650C反应，TLC监测。反应完成后浓缩体系，加入50ml的水，析出固体，抽滤干燥，得到白色固体24.9g，产率81%。
2、上述得到的化合物30.7g，加入0.65g锌粉和乙醇25ml。通入氢气加压反应4h。反应结束后过滤除去锌粉，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体26.6g，产率96%。
中间体III的制备
1、1-氨基-2-丙醇7.5g（0.1mol）和9.8gBTC（0.033mol）用四氢呋喃溶解后，滴加三乙胺3-5滴，保温60oC反应4h。反应结束后减压蒸馏后加入50ml的水，析出白色固体，8.2g，产率82%。
2、上述反应得到的化合物10.1g（0.1mol）用10ml的四氢呋喃溶解。9.8gBTC碾碎后分批在-10oC下加入7.3gDMF中，反应后得到白色固体。加入10ml的四氢呋喃溶解后升温至60oC，缓慢滴加上述体系。反保温反应6h，反应结束后体系减压蒸馏用石油醚重结晶，得到淡黄色固体9.32g，产率78%。
中间体I和中间体II的C-N偶联反应
中间体I20.9g（0.1mol）和中间体II27.7（0.1mol）、碘化亚铜1.9g，碳酸铯32.5用25ml的DMF溶解后升温至100oC反应，TLC监测。反应完成后加入三倍体积的水，析出大量淡黄色固体。抽滤后用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，丙酮-石油醚体系重结晶，得到白色固体32.36g，产率72%。
硝基还原反应：
上述得到的化合物22.47g（0.05mol）和0.325g的锌粉加入25ml的乙醇溶解后通入氢气加压反应4h。反应完成后，过滤除去锌粉后，减压蒸馏后得到固体19.7g，产率94%，中间体III的C-N偶联反应。
上述得到的化合物21g（0.05mol）和中间体III5.97g（0.05mol）碘化亚铜0.95g，碳酸铯16.25用25ml的DMF溶解后升温至100oC反应，TLC监测。反应完成后加入三倍体积的水，析出大量淡黄色固体，抽滤后用乙酸乙酯溶解。乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，正己烷重结晶，得到白色固体18.86g，产率70%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述治疗胆管癌的药物的制备方法包括：
步骤一，由2-氨基-5-硝基苯甲酸起始，经过醋酸甲咪环合、氯代合成中间体I；所述中间体I的结构为：
步骤二，由2-氯-5-硝基苯酚起始，经过2-氯甲基噻唑取代，硝基还原合成中间体II；所述中间体II的结构为：
步骤三，由1-氨基-2-丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代合成中间体III；所述中间体III的结构为：
步骤四，中间体I和中间体II通过C-N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C-N偶联反应后合成Varlitinib，所述Varlitinib的结构为：
2.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，
所述步骤四中的中间体I和中间体IIC-N偶联反应的反应温度为70-120℃，反应时间选择4-8h；
硝基还原反应，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种的混合；反应催化剂选择铁粉、锌粉、钯碳、氯化铁、氯化锡中的一种；反应的时间选择4-8h；
与中间体III的C-N偶联反应中溶剂选择DMF、DMSO、二氧六环中的一种或几种混合；催化剂选择碘化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种；碱选择碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、DABCO中的一种；反应温度选择80-100℃，反应时间选择4-8h。
3.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述治疗胆管癌的药物的制备方法的反应方程式为：
4.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述中间体I的制备方法包括：2-氨基-5-硝基苯甲酸与醋酸甲咪的环合反应中，溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种的混合；反应温度选择60-80℃，反应时间为4-6h；中间体I制备中的氯代反应，氯代试剂选择BTC/DMF合成的维尔斯迈尔试剂；反应溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；其中BTC和DMF的摩尔比选择1：3-5，6-硝基喹啉酮和BTC的摩尔比为1：0.33-0.6，反应温度选择45-80℃，反应时间选择3-6h；
中间体I的制备方程式为：
5.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述中间体II的制备方法取代反应中溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯中的一种或几种的混合；碱催化剂选择三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氨基钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或几种混合；反应温度选择40-100℃，反应时间选择2-8h；中间体II制备中的硝基还原反应，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种的混合；反应催化剂选择铁粉、锌粉、钯碳、氯化铁、氯化锡中的一种，反应的时间选择4-8h；
中间II的制备方程式为：
6.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述中间体III的制备方法的BTC的环合反应中，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；催化剂碱选择三乙胺、吡啶中的一种；反应温度选择45-80℃，反应时间选择3-8h；1-氨基-2-丙醇与BTC的摩尔比为1：0.33-0.5；中间体III制备中的氯代反应氯代试剂选择BTC/DMF合成的维尔斯迈尔试剂；反应溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；其中BTC和DMF的摩尔比选择1：3-5，反应温度选择45-80℃，反应时间选择3-6h；
中间体III的制备方程式为：
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| CN115057845B (zh) * | 2022-06-14 | 2024-05-03 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种阿贝西利的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| CN103382182A (zh) * | 2013-05-17 | 2013-11-06 | 河北医科大学 | 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途 |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN103664802B (zh) * | 2003-08-14 | 2015-08-05 | 阿雷生物药品公司 | 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物 |
-
2019
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| CN103382182A (zh) * | 2013-05-17 | 2013-11-06 | 河北医科大学 | 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Design Synthesis and Bioactivities Evaluation of Novel Quinazoline Analogs Containing Oxazole Units;Xuehui Hou et al.;《Chin. J. Chem.》;20141231;1-7 * |
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