CN103304492B - 一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，该方法为10步合成反应，首先2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺在高温下进行关环反应，然后相继进行硝化反应、氢化还原、酰胺化反应、上甲氧基反应和氯化反应，最后与3-氯-4-氟苯胺对接制备得到EGFR抑制剂Dacomitinib，涉及的主要起始物料皆为市场上容易购买的原料，收率高且分子经济效率高，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法。
背景技术
作为肺癌驱动基因之一的突变表皮生长因子受体(EGFR)的发现开启了非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗之门。2002年，第1个针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制剂吉非替尼上市，时隔10年，涉及EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的各类研究层见叠出，证据亦越来越多。各类指南推荐的TKIs治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗、一线治疗，甚至维持治疗。EGFR-TKIs不仅引领了肺癌分子靶向治疗的趋势和潮流，也无可争辩的成为肺癌个体化治疗的成功典范。
Dacomitinib是一种泛人类表皮生长因子受体（pan-HER）抑制剂，是由辉瑞公司研发，作为一种小分子靶向HER-1、HER-2和HER-4酪氨酸激酶抑制剂，其通过不可逆地与HER-1、HER-2、HER-4结合而发挥抗肿瘤作用。二线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)显示，Dacomitinib在晚期非小细胞肺癌无进展生存期上较埃罗替尼有所延长，并且生活质量有所提高。
Dacomitinib的结构式为。
美国专利US7772243首次提出了Dacomitinib的合成方法，首先，2-氨基-4-氟苯甲酸和甲脒进行关环反应得到7-氟-4-喹唑啉酮，然后相继进行硝化反应和氯化反应，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；另一方面，3-氯-4-氟苯胺上一个氨基取代制得3-氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)-4-氟苯胺，二者偶联之后得到了一个氨基被保护的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺，氨基被保护的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺的结构式为；
接着进行上甲氧基、氢化还原和酰胺化反应，最后在三氟乙酸的作用下脱保护，得到终产品Dacomitinib。整个反应过程如下：。
该方法的主要缺点是氨基的保护和脱保护困难，反应不完全，产生新杂质，合成路线长，总收率较低，成本较高，不利于产业化生产和推广。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，涉及的主要原料为2-氨基-4-氟苯甲酸、4-溴巴豆酸甲酯、哌啶和3-氯-4-氟苯胺，皆为市场上容易购买的起始物料，收率高且分子经济效率高，是一种高效绿色环保工艺方法，能够更加简便地合成Dacomitinib，且该方法成本低廉，适合大规模产业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，合成路线为。
作为进一步的方案，EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法的具体步骤如下：
（1）2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺进行关环反应：2-氨基-4-氟苯甲酸溶于甲酰胺之中，加热到100~200℃反应4~12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液趁热倒入到冰水内，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到7-氟-4-喹唑啉酮；
（2）7-氟-4-喹唑啉酮进行硝化反应：浓硫酸和发烟硝酸的混合物冷却至0℃以下，缓慢加入7-氟-4-喹唑啉酮，加热到40~120℃反应2~8小时，TLC点板确定反应完毕，反应物冷却至室温，加入冰水，析出固体，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮；
（3）7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮进行催化氢化还原：7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮溶于甲醇中，加入钯/碳催化剂，加一定量的浓盐酸作催化剂，通入氢气反应，反应温度为10~50℃，反时间为1~6小时，氢气压力为1~6个大气压；TLC点板确定反应完毕，抽滤通过硅藻土除去催化剂，甲醇洗几遍，滤液旋蒸浓缩至干，得到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮；
（4）4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反应：4-溴巴豆酸甲酯溶于二氯甲烷，加入缚酸剂碱，冷却，缓慢滴加哌啶，搅拌反应，反应温度为-20~20℃，反应时间为0.5~4小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯；
（5）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯进行酸水解反应：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯和酸加入到1,4-二氧六环，加热到98~105℃回流10~40小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，用异丙醇重结晶，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐；
（6）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐与酰氯化试剂反应：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐溶于二氯甲烷，加入DMF作为催化剂，缓慢加入酰氯化试剂，搅拌反应，反应温度为10~80℃，反应时间为0.5~8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯；
（7）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯与（3）中得到的6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮反应：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮、缚酸剂碱和二氯甲烷的混合溶液中，搅拌反应，反应温度为10~80℃，反应时间为0.5~8小时，TLC点板确定反应完毕，加入二氯甲烷和水，分出的有机相用水洗，然后用盐水洗，再用硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，剩余物过硅胶层析柱纯化，得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
（8）(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺在甲醇钠的甲醇溶液中反应，氟被甲氧基取代：在氮气保护下，向无水甲醇缓慢加入金属钠，搅拌10分钟至金属钠全部溶解反应完毕，得到新鲜制备的甲醇钠溶液，然后向该甲醇钠溶液加入(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，加热到62~65℃回流0.5~8小时，TLC点板确定反应完毕，冷却至室温，用盐酸溶液酸化至pH=3~4，旋蒸浓缩至干，剩余物用水打浆，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
（9）(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与氯化试剂反应：(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺加入到氯化试剂，加热到75~105℃回流0.5~5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
（10）(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与3-氯-4-氟苯胺反应：(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺、3-氯-4-氟苯胺和缚酸剂碱加入到溶剂中，加热到62~118℃回流0.5~8小时，TLC点板确定反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗，真空升温干燥，得到EGFR抑制剂Dacomitinib。
作为进一步的方案，步骤（1）中，2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺进行关环反应，制备得到7-氟-4-喹唑啉酮，反应温度为130~180℃，反应时间为5~10小时；步骤（2）中，7-氟-4-喹唑啉酮与浓硫酸和发烟硝酸进行硝化反应，制备得到7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮，反应温度为50~110℃，反应时间为3~6小时；步骤（3）中，7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮进行催化氢化还原，得到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮，反应温度为15~30℃，反时间为1~5小时，氢气压力为1~5个大气压。
作为进一步的方案，步骤（4）中，4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反应，制备得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯，反应温度为-10~10℃，反应时间为0.5~3小时，使用的缚酸剂碱包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯。
作为进一步的方案，步骤（5）中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯进行酸水解反应，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐，反应时间为15~30小时，使用的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸。
作为进一步的方案，步骤（6）中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐与酰氯化试剂反应，制备得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯，反应温度为20~60℃，反应时间为0.5~5小时，使用的酰氯化试剂包括草酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜（SOCl2）、磺酰氯（SO2Cl2）、三氯化磷、五氯化磷。
作为进一步的方案，步骤（7）中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯与6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮反应，制备得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，反应温度为10~50℃，反应时间为1~6小时，使用的缚酸剂碱包括三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺、三正丁胺。
作为进一步的方案，步骤（8）中，(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺在甲醇钠的甲醇溶液中反应，氟被甲氧基取代，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，反应时间为1~6小时。
作为进一步的方案，步骤（9）中，(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与氯化试剂反应，制备得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，氯化试剂包括三氯氧磷、氯化亚砜（SOCl2）、磺酰氯（SO2Cl2）、三氯化磷，反应时间为1~3小时。
作为进一步的方案，步骤（10）中，(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与3-氯-4-氟苯胺反应，制备得到EGFR抑制剂Dacomitinib，使用的缚酸剂碱包括三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺、三正丁胺，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，反应时间为1~6小时。
与现有的合成方法相比，本发明的优点主要包括：本发明提供了一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其减少了反应步骤，避免使用现有方法中的氨基保护和去保护过程，降低成本，产品得率高，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化大生产。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。
实施例
一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，具体步骤如下：
第1步，7-氟-4-喹唑啉酮的合成：
；
30克（0.1934mol）的2-氨基-4-氟苯甲酸溶于250毫升的甲酰胺之中，加热至150℃反应6小时，TLC点板确定反应完毕。反应液趁热倒入到2000毫升的冰水内，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到浅棕色固体粉末，7-氟-4-喹唑啉酮，28克，收率88%。
第2步，7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮的合成：
；
浓硫酸（50毫升）和发烟硝酸（50毫升）的混合物，用冰盐浴冷却至0℃以下，在搅拌下，缓慢加入25克（0.1523mol）的7-氟-4-喹唑啉酮，加毕，反应混合物在室温下搅拌反应1小时，然后加热至110℃反应2小时，TLC点板确定反应完毕。反应物冷却至室温，加入300毫升冰水，固体析出，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到黄色固体粉末，7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮，26克，收率82%。
第3步，6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮的合成：
；
24克（0.1148mol）的7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮溶于400毫升的甲醇中，加入2克钯/碳催化剂，加8毫升浓盐酸，通入氢气常压下反应2小时，TLC点板确定反应完毕。抽滤通过硅藻土除去催化剂，甲醇洗几遍，滤液旋蒸浓缩至干，得到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮，黄色固体粉末，20克，收率97%。
第4步，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯的合成：
；
18克（0.1006mol）的4-溴巴豆酸甲酯溶于180毫升的二氯甲烷，加入27.9克（0.2019mol）的碳酸钾，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10毫升（0.1012mol）的哌啶，0℃下搅拌反应1小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯，黄色固体，17.1克，收率93%。
第5步，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成：
；
16克（0.0873mol）的(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯和80毫升的浓盐酸加入到250毫升的1,4-二氧六环，加热回流20小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物用异丙醇重结晶，得到浅黄色固体，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐，14.5克，收率81%。
第6步，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的合成：
；
13克（0.0632mol）的(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐溶于750毫升的二氯甲烷，加入5毫升DMF，缓慢滴加8毫升（0.0933mol）的草酰氯，室温搅拌反应1小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，得到浅黄色油状物，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯，11.8克，收率99%。
第7步，(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺的合成：
；
11克（0.0586mol）的(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的二氯甲烷（50毫升）溶液缓慢滴加到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮（7克，0.0391mmol）、三乙胺（14毫升）和二氯甲烷（200毫升）的混合溶液中，反应混合物室温搅拌反应2小时，TLC点板确定反应完毕，加入800毫升的二氯甲烷和500毫升水，分出的有机相用500毫升水洗，然后用500毫升盐水洗，再用硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，剩余物过硅胶层析柱（30%乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，浅黄色固体，12.3克，收率95%。
第8步，(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺的合成：
；
在氮气保护下，向100毫升的无水甲醇缓慢加入1.52克金属钠（0.0661mol），搅拌10分钟至金属钠全部溶解反应完毕，得到新鲜制备的甲醇钠溶液，然后向该甲醇钠溶液加入11克（0.0333mol）的(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，加热回流反应3小时，TLC点板确定反应完毕，冷却至室温，用2N盐酸溶液酸化至pH=3~4，旋蒸浓缩至干，剩余物用水打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，黄色固体，10.6克，收率93%。
第9步，(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺的合成：
；
9克（0.0263mol）的(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺加入到40毫升的三氯氧磷，加热回流反应2小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，黄色固体，7克，收率74%
第10步，Dacomitinib的合成：
；
(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺（6克，0.0166mol）、3-氯-4-氟苯胺（2.6克，0.0179mol）和三乙胺（2.6毫升，0.0186mol）加入到140毫升的异丙醇，加热回流反应3小时，TLC点板确定反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到终产品Dacomitinib，黄色固体，6.6克，收率84%。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于，合成路线为
2.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺进行关环反应：2-氨基-4-氟苯甲酸溶于甲酰胺之中，加热到100～200℃反应4～12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液趁热倒入到冰水内，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到7-氟-4-喹唑啉酮；
(2)7-氟-4-喹唑啉酮进行硝化反应：浓硫酸和发烟硝酸的混合物冷却至0℃以下，缓慢加入7-氟-4-喹唑啉酮，加热到40～120℃反应2～8小时，TLC点板确定反应完毕，反应物冷却至室温，加入冰水，析出固体，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮；
(3)7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮进行催化氢化还原：7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮溶于甲醇中，加入钯/碳催化剂，加一定量的浓盐酸作催化剂，通入氢气反应，反应温度为10～50℃，反应时间为1～6小时，氢气压力为1～6个大气压；TLC点板确定反应完毕，抽滤通过硅藻土除去催化剂，甲醇洗几遍，滤液旋蒸浓缩至干，得到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮；
(4)4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反应：4-溴巴豆酸甲酯溶于二氯甲烷，加入缚酸剂碱，冷却，缓慢滴加哌啶，搅拌反应，反应温度为-20～20℃，反应时间为0.5～4小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯；
(5)(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯进行酸水解反应：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯和酸加入到1,4-二氧六环，加热到98～105℃回流10～40小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，用异丙醇重结晶，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐；
(6)(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐与酰氯化试剂反应：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐溶于二氯甲烷，加入DMF作为催化剂，缓慢加入酰氯化试剂，搅拌反应，反应温度为10～80℃，反应时间为0.5～8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯；
(7)(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯与步骤(3)中得到的6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮反应：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮、缚酸剂碱和二氯甲烷的混合溶液中，搅拌反应，反应温度为10～80℃，反应时间为0.5～8小时，TLC点板确定反应完毕，加入二氯甲烷和水，分出的有机相用水洗，然后用盐水洗，再用硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，剩余物过硅胶层析柱纯化，得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(8)(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺在甲醇钠的甲醇溶液中反应，氟被甲氧基取代：在氮气保护下，向无水甲醇缓慢加入金属钠，搅拌10分钟至金属钠全部溶解反应完毕，得到新鲜制备的甲醇钠溶液，然后向该甲醇钠溶液加入(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，加热到62～65℃回流0.5～8小时，TLC点板确定反应完毕，冷却至室温，用盐酸溶液酸化至pH＝3～4，旋蒸浓缩至干，剩余物用水打浆，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(9)(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与氯化试剂反应：(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺加入到氯化试剂，加热到75～105℃回流0.5～5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，真空升温干燥，得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(10)(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与3-氯-4-氟苯胺反应：(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺、3-氯-4-氟苯胺和缚酸剂碱加入到溶剂中，加热到62～118℃回流0.5～8小时，TLC点板确定反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗，真空升温干燥，得到EGFR抑制剂Dacomitinib。
3.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺进行关环反应，制备得到7-氟-4-喹唑啉酮，反应温度为130～180℃，反应时间为5～10小时；步骤(2)中，7-氟-4-喹唑啉酮与浓硫酸和发烟硝酸进行硝化反应，制备得到7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮，反应温度为50～110℃，反应时间为3～6小时；步骤(3)中，7-氟-6-硝基-4-(氢)-喹唑啉酮进行催化氢化还原，得到6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮，反应温度为15～30℃，反应时间为1～5小时，氢气压力为1～5个大气压。
4.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反应，制备得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯，反应温度为-10～10℃，反应时间为0.5～3小时，使用的缚酸剂碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯。
5.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯进行酸水解反应，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐，反应时间为15～30小时，使用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸。
6.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(6)中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐与酰氯化试剂反应，制备得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯，反应温度为20～60℃，反应时间为0.5～5小时，使用的酰氯化试剂为草酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜SOCl2、磺酰氯SO2Cl2、三氯化磷、五氯化磷。
7.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(7)中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯与6-氨基-7-氟-4-(氢)-喹唑啉酮反应，制备得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，反应温度为10～50℃，反应时间为1～6小时，使用的缚酸剂碱为三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺、三正丁胺。
8.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(8)中，(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺在甲醇钠的甲醇溶液中反应，氟被甲氧基取代，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，反应时间为1～6小时。
9.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(9)中，(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与氯化试剂反应，制备得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜SOCl2、磺酰氯SO2Cl2、三氯化磷，反应时间为1～3小时。
10.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法，其特征在于：步骤(10)中，(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺与3-氯-4-氟苯胺反应，制备得到EGFR抑制剂Dacomitinib，使用的缚酸剂碱为三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺、三正丁胺，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，反应时间为1～6小时。
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