KR20170013800A - 퀴나졸린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

퀴나졸린 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

간결하고, 효율적으로 그리고 비용 및 시간을 절약하는 하기에 주어진 화학식 A의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법으로:
Figure pct00025
,
이것은 제피티닙 또는 제피티닙 그 자체의 제조를 위한 중간체이고, N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 브뢴스테트 산 촉매 및 용매의 존재 하에서 하기 화학식 B의 화합물을 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 원-포트 반응(one-pot reaction)으로 반응시키는 단계를 포함한다:

Description

퀴나졸린 유도체의 제조 방법{Process of Preparing a Quinazoline Derivative}
본 발명은 제피티닙 (gefitinib)의 제조를 위해 유용한 중간체의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기로 주어진 화학식 A 의 퀴나졸린 유도체의 제조를 위한 화학 공정에 관한 것으로:
Figure pct00001
,
여기서 P 는 수소, 3-(모르폴리닐)프로필 또는 히드록실-보호기이다.
제피티닙은 화학명 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]퀴나졸린-4-아민과 하기 구조식 I을 갖는 아닐리노퀴나졸린이다:
Figure pct00002
.
제피티닙은 아스트라제네카 파마슈티컬즈 (AstraZeneca Pharmaceuticals LP)에 의해 이레사 (IRESSA)의 상표명으로 거래되며, 이레사 (제피티닙)로부터 혜택을 받고 있거나 또는 혜택을 받았던, 백금계 (platinum-based) 및 도세탁셀 (docetaxel) 화학요법 둘 다에서 실패한 후 국소적으로 진행되거나 또는 전이성 비-소세포 폐암을 갖는 환자의 계속된 치료를 위한 단일요법으로 권고된다.
제피티닙은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나아제 도메인의 첫번째 선택적 저해제이다. 그것은 국제 특허 출원 번호 WO 96/33980 및 미국 특허 번호 5,770,599에서 처음으로 개시되었다. 개시된 방법은 하기 도식 3에서 도시되었다. 이 특허 출원에서 개시된 제피티닙의 제조 방법은 6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온의 선택적 탈메틸화에서 메탄술폰산 및 L-메티오닌을 사용하여 6-히드록실 유도체를 얻는 것을 포함한다. 그 후에, 그 히드록실 모이어티는 6-히드록실 모이어티의 아실화에 의해 보호되고, 이어서 그 6-아실화된 유도체는 염화티오닐과 반응하여 클로로 유도체를 얻는데, 이것은 이후 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 축합된다. 얻어진 중간체는 가수분해되었고, 이후 3-모르폴리노프로필 클로라이드로 에테르화하여 조 (crude) 제피티닙을 얻었는데 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되었다.
Figure pct00003
도식 3 - WO 96/33980 및 US 5,770,599 에 개시된 아스트라제네카의 방법
상기 방법에 대하여, 화학식 VII의 중간체는 6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 5 단계를 통해서 제조되었으며, 5 단계는 메탄 술폰산의 존재하에서 L-메티오닌을 이용한 C6 위치의 메틸기의 선택적 제거, 아세틸화, 염소화, SNAr 반응 및 탈아세틸화를 포함한다. 이러한 방법은 제피티닙의 제조에서 몇몇의 단점으로 어려움을 겪는다. 주요 단점 중 하나는 탈메틸화 단계에서 메탄 술폰산 및 L-메티오닌을 사용함으로써 C7 위치에서 출발 물질의 메틸기를 제거하는 것을 포함한다. 그 선택적 탈메틸화는 이성체의 불순물 (isomeric impurities)의 형성을 야기하고, 이것은 제피티닙의 제조에서, 예컨대 컬럼 크로마토그래피와 같은 추가의 정제를 진행해야만 한다. 그 방법은 또한 제피티닙의 제조에서 염소화를 위해 염화티오닐의 사용을 포함한다. 그러나　염화티오닐은 환경 친화적이지 않아서, 다루기 어렵다.
인도 특허 출원 번호 IN2005CH00219 는 6-히드록시-7-메톡시 퀴놀린4-(3H)-온의 합성 방법 및, 화학식 VII의 중간체를 통해 6-히드록시-7-메톡시 퀴놀린4-(3H)-온을 제피티닙으로 전환하는 다른 방법을 보고한다. 그 보고된 방법은 하기 도식 4에 도시된다. 구체적으로, 그 방법은 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 XI-XIV의 중간체를 거치는 것을 경유하여 제피티닙의 제조를 위해 유용한 화학식 VII의 중간체를 제조하기 위해 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 그러나, 그 방법은 화학식 VII의 중간체의 제조에서 주요 단점을 갖는데, 이것은 4,5-치환된 2-아미노-벤즈아미드 (XI)와 HCOOH 가 반응함으로써 화학식 XII의 퀴나졸린-4-온을 얻는 고리화는 화학식 VII의 중간체의 제조에서 후속적인 장황한 (long-winded) 단계를 야기하기 때문에 여전히 충분히 간결하지 않다.
Figure pct00004
도식 4 - IN2005CH00219에서 개시된 방법
중국 특허 번호 CN100420676C에서는 제피티닙의 제조를 위해 유용한 화학식 VII 의 중간체의 제조를 위한 방법을 개시하였다. CN100420676C에서 개시된 그 방법은 하기 도식 5에 도시되었다. 그 방법은 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 XV 및 X의 중간체를 거치는 것을 경유하여 화학식 VII의 중간체의 제조에서 6,7-치환된 퀴나졸린-4-온 (XII)의 사용을 포함한다. IN2005CH00219에서 개시된 방법과 비교하여, 그 방법은 화학식 XII의 화합물로 시작하여 화학식 VII의 화합물을 합성하는 화학 반응 순서가 단지 변하였다. 따라서, 반응 단계의 수는 전혀 감소하지 않았다. 비록 이 특허는 화학식 XII 의 화합물을 어떻게 얻는지 보고하지 않았지만, 화학적 견해로부터 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 XII의 화합물을 얻을 수 있는 가능성이 매우 크다. 따라서, 이 방법은 IN2005CH00219에서 개시된 방법의 단점을 개선하도록 하는 더 효율적인 합성 루트는 제공하지 않는다.
Figure pct00005
도식 5 - CN100420676C 에서 개시된 방법
인도 특허 출원 번호 IN2006CH00901 에서는 제피티닙의 합성을 위한 방법을 보고하였다. IN2006CH00901 에서 개시된 방법은 하기 도식 6에 도시되었다. 이 방법은 화학식 XVI의 화합물을 옥심으로 전환하고, 옥심을 탈수 (dehydrating)하여 화학식 XVII의 화합물을 얻고, 이어서 니트로화, 환원 및 아미딘 형성의 반응을 진행하여 화학식 XX의 화합물을 얻고, 그 후에 제피티닙의 제조를 위해 화학식 XX 의 화합물을 증발에 의해 유성 중간체로서 분리하였다. 비록 이 특허 출원에 개시된 방법은 단계의 수의 감소로 인하여 제피티닙의 합성을 위한 더 효율적인 방법이지만, 그 공정 절차에서 모든 중간체를 분리시켜야 하는 중대한 문제점이 있다. 그것은 비용 및 시간의 측면에서 유익하지 않다.
Figure pct00006
도식 6 - IN2006CH00901 에서 개시된 방법
중국 특허 출원 번호 CN101402610A에서는 제피티닙의 합성을 개시하였다. CN101402610A 에서 개시된 방법은 하기 도식 7에 도시되었다. 그 방법은 3-클로로-4-플루오로아닐린으로부터 제조된 화학식 XXI의 화합물로 화학식 XIX의 화합물의 고리화하여 제피티닙을 합성하는 것을 포함한다. 그러나, 이 방법은 여전히 화학식 XIX의 화합물과 반응시키기 전에 우선 화학식 XXI의 화합물을 분리해야만 한다. 그것은 더욱 복잡한 절차이다.
Figure pct00007
도식 7 - CN101402610A 에서 개시된 방법
상기를 고려해 볼 때, 제피티닙의 제조를 위해 유용한 화학식 VII의 중간체를 제조하기 위하여 더욱 직접적이고 덜 힘든 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 하기에 나타낸 화학식 A의 퀴나졸린 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 P는 수소, 3-(모르폴리닐)프로필 또는 히드록실-보호기이다:
Figure pct00008
.
본 발명에 따른 방법은 화학식 A의 퀴나졸린 유도체의 제조에서, 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)을 이용한 하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 염의 단일 단계 (one-step) 고리화를 포함한다:
Figure pct00009
.
특히, 본 발명의 첫번째 측면은 화학식 A의 화합물의 제조 방법으로, 이것은 N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 브뢴스테트 산 (Brønsted acid) 촉매 및 용매의 존재 하에서 하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00010
.
본 발명의 두번째 측면은 제피티닙 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로, 이것은 하기 단계를 포함한다:
N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 브뢴스테트 산 촉매, 및 용매의 존재 하에서 하기 화학식 B의 화합물:
Figure pct00011
또는 그의 염을 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 반응시켜 상기에서 나타낸 화학식 A의 화합물을 제조하는 단계;
식 A의 화합물을 제피티닙 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환하는 단계.
식 A의 화합물은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 문헌에 기재된 방법에 의해 제피티닙으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 A의 화합물은 4-(3-클로로프로필) 모르폴린 또는 4-(3-브로모프로필) 모르폴린으로 히드록실기의 친핵성 치환 반응에 의해 제피티닙으로 전환될 수 있고, 필요한 경우, 친핵성 치환 반응에 앞서 임의의 적합한 방법에 의해 히드록실-보호기의 탈보호 (deprotection)가 있을 수 있다. 바람직하게는, 화학식 A의 화합물은 히드록실-보호기 없이, 즉, P는 수소이고, 화학식 A의 화합물을 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (VIII)과 반응시켜 제피티닙이 형성되고 제피티닙으로 전환될 수 있다.
본 발명의 주요 장점은 간결하고 효율적으로 화학식 A의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 이것은 핵심 중간체이고 제피티닙을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는, 용어 "히드록실-보호기"는 원하지 않는 반응으로부터 화합물 (예를 들면, 화학식 A의 화합물) 상의 히드록실기를 보호할 수 있는 임의의 적합한 기를 의미한다. 일반적인 히드록실-보호기는 문헌『Greens Protective Groups in Organic Synthesis (Perter G. M. WuTs and Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 4th Edition, 2007)』에 개시되었다. 예를 들면, 히드록실 보호기는 아실, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 또는 치환된 벤질기 일 수 있고, 바람직하게는 메틸, 벤질, 또는 p-메톡실벤질기 일 수 있다.
본 명세서에 논의되는 N,N-디알킬 포름아미드 아세탈은 바람직하게는 화학식
Figure pct00012
을 갖는 N,N-디알킬 포름아미드 아세탈이고, 여기서 R1, R2, R3, R4 는 독립적으로 1-10 탄소수를 포함하는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈이다.
본 명세서에 사용되는, 용어 "브뢴스테트 산 (Brønsted acid) 촉매" 는 산에서 프로톤 (proton)을 잃거나, 또는 "공여 (donate)" 할 수 있고, 프로톤 이동에 의한 반응을 촉진시킬 수 있는 것을 의미하고, 예를 들면, 아세트산, 푸마르산, 말릭산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 및 트리플루오로아세트산이고, 바람직하게는 아세트산 (AcOH) 및 트리플루오로아세트산 (TFA)이다.
본 명세서에 사용되는, 용어 "용매"는 용액 내에서 얻어진 용질을 용해시키는 액체 물질을 의미하고, 예를 들면, 아세트산, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 (PhMe), 메탄올 (MeOH), 아세토니트릴 (ACN), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로퓨란 (THF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 디클로로메탄 (DCM), 아세톤이고, 바람직하게는 아세트산 (AcOH), 톨루엔 (PhMe), 메탄올 (MeOH), 아세토니트릴 (ACN), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로퓨란 (THF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)이다.
본 발명은 제피티닙의 제조를 위해 유용한 화학식 A의 퀴나졸린 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 이것은 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 함께 오르토-아미노-벤조니트릴 유도체를 단일 단계 고리화하여 화학식 A의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태에 따라, 그 방법은 단일 단계 반응에서 2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (V)과 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)을 반응시켜 4-(3-클로로-4-플루오로페닐 아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII)을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따라, 그 방법은 단일 단계 반응에서 2-아미노-5-벤질옥시-4-히드록실-벤조니트릴 (IX)과 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)을 반응시켜 4-(3-클로로-4-플루오로페닐 아미노)-6-벤질옥시-7-메톡시퀴나졸린 (X)을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태에 따라, 그 방법은 하기를 포함하는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐) 아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII) (도식 1 참조)의 제조 방법을 제공한다: 3-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (II)은 벤질화되어 (benzylated) 3-(벤질옥시)-4-메톡시벤조니트릴 (III)을 얻는다. 화학식 III의 화합물은 질화되어 (nitrated) 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (IV, 미국 특허 번호 6048864 참조)을 얻는다. 이후에, 화학식 IV의 화합물은 Pd/C의 존재 하에서 수소화되어 (hydrogenated) 2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (V)을 얻고, 그 후 화학식 V의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA) 및 아세트산 (AcOH) 의 존재 하에서 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 함께 고리화되어 (cyclized) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐 아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII)을 얻는다. 화학식 (VII)의 화합물은 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (VIII)과 함께 치환 반응을 경유하여 제피티닙으로 전환될 수 있다.
Figure pct00013
도식 1 - 제피티닙의 제조에 적용되는 화학식 VII의 화합물의 제조 방법
본 발명의 다른 실시 형태에 따라, 화학식 IV 의 화합물은 디티온산 나트륨과 함께 2-아미노-5-벤질옥시-4-히드록실-벤조니트릴 (IX) 으로 환원된다 (도식 2 참조). N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA), 브뢴스테트 산 촉매, 및/또는 용매, 예를 들면, 아세트산 (AcOH) 및 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재 하에서 화학식 IX 의 화합물은 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 함께 고리화되어 6-(벤질옥시)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린 (X)을 얻고, 그 후 화학식 X의 화합물은 트리플루오로아세트산 (TFA)과 함께 탈벤질화되어 (debenzylated) 화학식 VII의 화합물을 얻는다.
Figure pct00014
도식 2 - 화학식 VII의 화합물의 제조를 위한 실시 형태
본 발명의 다른 실시 형태에 따라, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법은 단일 단계 반응에서 아미딘 형성과 고리화 단계를 수행하는 것을 포함한다. 단일-단계 반응의 이점은, 화학식 VII의 중간체의 제조에서 화학식 V의 화합물과 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)의 반응과 관련된 경우 임의의 중간체를 분리할 필요가 없다는 점이다. 실제로, 문헌에서는 제피티닙을 제조하는 몇몇의 방법을 기재하고 있지만, 그러한 방법들은 다중 단계 (multiple steps)를 포함하여 이런 이유로 소모적이다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은, 고리화 시약인 N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 예를 들면, DMF-DMA, 및 브뢴스테트 산 촉매, 예를 들면, 아세트산 (AcOH) 및 트리플루오로아세트산 (TFA), 및 용매, 예를 들면, 아세트산 (AcOH), 톨루엔 (PhMe), 메탄올 (MeOH), 아세토니트릴 (ACN), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로퓨란 (THF), 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)의 존재 하에서, 상승된 온도, 바람직하게는 20-100℃의 범위에서, 더욱 바람직하게는 45-85℃의 범위에서, 화학식 VI의 화합물과 화학식 XXI의 화합물 사이에 또는 화학식 V의 화합물과 화학식 XXII의 화합물 사이 중 어느 하나에서, 그것들은 서로 평형상태인 것을 알아내었다. 두 개의 가역 평형 반응 (reversible equilibrium reactions)과 비가역 방향족화 (고리화)를 포함한다. 그 반응들은 최종적으로 고리화를 추진한다. 따라서, 중간체를 분리하는 것은 필요하지 않고 화학식 VII의 중간체의 제조에서 부가적인 비용과 시간을 발생하게 할 수 있다. 반응 후에, 화학식 VII의 조 (crude) 생성물은 높은 수율로 여과에 의해 직접적으로 분리할 수 있다. 그러나, 발명자들은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA)이 화학식 VI의 화합물에 대하여 지나치게 과도한 경우, 방향족화 (고리화)가 서서히 진행되고 분리 수율이 더 낮을 수 있음을 발견하였다 (표 3, 엔트리 5 아래 참조). 바람직하게는, 화학식 VI 의 화합물의 몰 당량은 오르토-아미노-벤조니트릴 유도체 (식 B)의 몰량에 대하여 1.0-2.0.이고, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA)의 몰 당량은 오르토-아미노-벤조니트릴 유도체 (식 B)의 몰량에 대하여 1.0-1.5이다.
Figure pct00015
도식 8 - 화학식 VII의 화합물의 제조를 위한 단일-단계 반응
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따라, 본 발명자들은 화학식 VII의 조 생성물의 다른 배치(batches)는 AcOH의 다른 레벨에 의해 오염되었으며 이것은 다음 반응에 영향을 미칠 수 있는 것을 발견하였다. DMSO/물 또는 DMSO/ACN 으로부터의 결정화는 AcOH을 제거할 수 있고 99%의 순도를 갖는 매우 순수한 화학식 VII의 화합물을 얻을 수 있다. DMSO/ACN과 비교하여, DMSO/물은 더 높은 회수 수율 (recovery yield)(실시예 3 및 4)을 얻고, 회수 수율은 95%이고 화학식 V의 화합물로부터의 총 수율은 82% 이다.
결정화 후에 화학식 VII의 화합물은 DMF (6 vol. 내지 12 vol v/w, mL/g) 중에서 탄산 칼륨의 존재 하에서 제피티닙으로 전환될 수 있다. 반응 완료 후에, 침전을 가져오도록 물을 첨가하거나 또는 제피티닙 히드로클로라이드 염을 형성하도록 농축된 HCl 수용액(a.q.)을 첨가하는 것 중 어느 하나가 필요하다. 그 후에, 그 제피티닙 히드로클로라이드 염은 뜨거운 수용성 알리리성 용액에서 pH 값을 12-13로 조정함으로써 제피티닙 (유리 염기)으로 전환될 수 있고, 그 후 조 제피티닙은 여과에 의해 얻었다. 놀랍게도, 본 발명자들은 제피티닙 히드로클로라이드 염을 활성탄 (activated charcoal)으로 처리하는 것은 물 또는 물과 메탄올의 혼합물, 바람직하게는 물과 메탄올의 혼합물에서 제피티닙 유리 염기로 처리하는 것과 비교하여 더욱 효율적으로 색을 제거할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 조 제피티닙은 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMAC) 또는 N,N - 디메틸포름아미드 (DMF)/지방족 알코올, 또는 아세토니트릴 (ACN), 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)/이소 프로필 알코올 (IPA), NMP/ACN, 또는 NMP/ACN/IPA으로부터 결정화되어 국제 특허 출원 번호 WO 03/072108에 개시된 제피티닙 다형체 형태 1 (gefitinib polymorph Form 1)을 제공한다. 일반적으로, 더욱 안정한 다형체 형태는 제제에 대한 더욱 적합한 물리적 형태이고, 상업적 규모로 제조한다. 본 연구에 따르면, 단지 특정한 비-용매화된 제피티닙 다형체가 가장 안정한데, 즉, 제피티닙 다형체 형태 1이다. 비록 WO 03/072108은 에틸 아세테이트 (EtOAc) 중의 형태 5 3수화물, 형태 3 DMSO 용매화물 및 형태 2 MeOH 용매화물 같은 불안정한 용매화물을 슬러리화하고, 따뜻한 질소 (60℃)로 건조시킴으로써 형태 1 (Form 1)이 제조될 수 있다고 개시하고 있지만, 확실하게 제제를 위하여 가장 적합한 제피티닙 다형체는 여전히 제피티닙 다형체 형태 1이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 제피티닙 다형체 형태 1이 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)/이소-프로필 알코올 (IPA), NMP/아세토니트릴 (ACN), 또는 NMP/IPA/ACN의 조합의 사용에 의해 결정화 될 수 있고, 그 결정화는 용이하게 대규모로 적용할 수 있는 것을 발견하였다. WO 03/072108에서 나타낸 전환 과정과 비교하여, 그 결정화는 임의의 불안정한 용매화물을 생성하지 않으며, 정확하게 다형체 형태 1을 직접적으로 제공한다. 따라서, 그것은 대규모 상에서 다형체 형태를 제어하도록 임의의 전환 과정을 필요로 하지 않는다. 중국 특허 번호 CN101973944에 따르면, 그것은 에탄올, 이소-프로필 알코올 (IPA), n-부탄올 또는 그의 조합으로부터 결정화함으로써 다형체 형태 1의 제조를 위한 방법을 제공한다. 그러나, 제피티닙은 에탄올, 이소-프로필 알코올 (IPA) 및 n-부탄올에서 낮은 용해도를 가지므로, 대 용적의 용매를 필요로 한다. 가장 최근에 공개된 중국 특허 출원 번호 CN103360326A에 따르면, C2-C5 알코올 및 일부 조-용매 (co-solvent)를 이용한 그 결정화 과정은 각각의 불순물로 ≤0.10%를 갖는 제피티닙을 제공한다. 그러나, 본 발명자들은 그 특허 출원에서 제공된 몇몇의 결정화 실시예를 반복하였고, 그들은 예컨대, 에탄올/에틸 아세테이트 (1:1, 10 vol), IPA/ ACN (1: 1, 10 vol.) 및 IPA/ ACN (5: 1, 15 vol.)같은 혼합된 용매는 그 실시예들에 기재된 것에 따라 조 제피티닙을 완전히 용해시킬 수 없음을 발견하였다. 따라서, 제피티닙의 결정화를 위해 대용적의 용매 혼합물을 필요로 한다. 게다가, 그 실시예가 비교적 우수한 용해도를 갖는 용매가 더 많이 사용될수록, 더 큰 용적의 혼합 용매가 요구되었음을 나타내는 것은 비논리적이다. 그와 대조적으로, 본 발명의 결정화는 제피티닙에 대한 탁월한 용해도를 갖는 용매로서 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)과 조-용매로서 이소-프로필 알코올 (IPA) 또는 아세토니트릴을 적용하였다; 그것은 제피티닙의 정제에서 용매의 용적을 크게 감소시킨다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 X의 중간체의 제조 방법은 단일 단계 반응에서 아미딘 형성과 고리화 단계를 수행하는 것을 포함한다. 단일-단계 반응의 이점은, 화학식 X의 중간체의 제조에서 화학식 XXIII의 화합물과 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)의 반응과 관련된 경우 임의의 중간체를 분리할 필요가 없다는 점이다. 실제로, 문헌에서는 제피티닙을 제조하는 몇몇의 방법을 기재하고 있지만, 그러한 방법들은 다중 단계를 포함하여 이런 이유로 소모적이다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은, 고리화 시약인 N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA), 및 브뢴스테트 산 촉매, 예를 들면, 아세트산 (AcOH) 및 트리플루오로아세트산 (TFA), 및 용매, 예를 들면, 아세트산 (AcOH), 톨루엔 (PhMe), 메탄올 (MeOH), 아세토니트릴 (ACN), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로퓨란 (THF), 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)의 존재 하에서, 화학식 VI의 화합물과 화학식 XXI의 화합물 사이에 또는 화학식 V의 화합물과 화학식 XXIII의 화합물 사이 중 어느 하나에서, 그것들은 서로 평형상태 인 것을 알아내었다. 두 개의 가역 평형 반응과 비가역 방향족화 (고리화)를 포함한다. 그 반응들은 최종적으로 고리화를 추진한다. 따라서, 중간체를 분리하는 것은 필요하지 않고 화학식 X의 중간체의 제조에서 부가적인 비용과 시간을 발생하게 할 수 있다.
Figure pct00016
도식 9 화학식 X의 화합물의 제조를 위한 단일-단계 반응
하기의 반응 실시예들은 단지 추가 설명의 목적만으로 제공되고, 개시된 발명에 대해 한정하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐) 아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII)의 제조
N2 하에, 2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (V, 1.0 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.), 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI, 0.90 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA, 0.73 g, 1.0 eq.) 및 아세트산 (AcOH, 8 mL, 8 P, v/wt)을 80℃ 에서 18 h 동안 가열하였다. 냉각 후, 디클로로메탄 (DCM, 6 mL, 6 P) 및 물 (2.5 mL, 2.5 P)을 그 혼합물에 첨가하였고 교반하였다. 그 혼합물을 아이스-배스 내에서 계속 냉각시켰고, 20% 수용성 (aq.) NaOH으로 pH를 8.0로 조정하여 침전을 가져왔고, 여과하였다. 그 고체를 디클로로메탄 (DCM)/물 중에서 슬러리화하였고, 여과하였고, 세척 및 건조하여 약 (ca.) 80% 수율에서 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐) 아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 156.33, 154.41, 153.34 (J = 241 Hz), 152.39, 147.23, 146.69, 137.65 (J = 3 Hz), 123.24, 122.15 (J = 7 Hz), 119.13 (J = 18 Hz), 116.90 (J = 21 Hz), 110.01, 107.66, 105.75, 56.40.
실시예 2
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐) 아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII)의 제조
N2 하에, 2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (V, 200 g, 1.22 mol, 1.0 eq.), 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI, 212.8 g, 1.46 mol, 1.2 eq.), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA) (194 mL, 1.2 eq.), 톨루엔 (PhMe, 1.4 L) 및 AcOH (0.6 L) 을 65℃ 에서 6 h 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온(r.t.)으로 냉각하였고, 여과하였고 아세토니트릴 (ACN, 400 mL)로 세척하였고 진공 내의 (in vacuo) 50℃ 에서 건조하여 HPLC에 의해 98.3%의 순도를 갖는 조 화학식 VII (392.8 g) 생성물을 제공하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 3
조 화학식 VII 생성물의 정제
실시예 2 로부터의 조(crude) 화학식 VII 생성물(260 g, AcOH 중의 약 13.7% wt을 함유함)을 디메틸 술폭시드 (DMSO, 2340 mL) 중에서 100-105℃에서 용해시켰고, 그 용액을 90℃로 냉각하였고 그 후 물 (260 mL)을 적가하여 침전을 가져왔다. 그 혼합물을 90℃에서 1 h 동안 교반하였고, 그 후 20-25℃로 계속 냉각시켰고, 물 (520 mL)을 첨가하였고 아이스-워터 배스에서 1 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하였고, 세척하였고 진공 내의 50℃ 에서 건조하여 99.7% 순도를 갖는 212.4 g의 생성물을 제공하였다. 화학식 V의 화합물로부터의 그 수율은 82% 이었다.
실시예 4
조 화학식 VII 생성물의 정제
실시예 2 로부터의 조 화학식 VII 생성물(20 g, AcOH 중의 약 13.7% wt을 함유함)을 DMSO (180 mL) 중의 100-105℃에서 용해시켰고, 그 용액을 70℃로 냉각하였고 그 후 ACN (160 mL)을 적가하였다. 그 혼합물을 20-25℃로 냉각시켰고 아이스-워터 배스에서 1 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하였고, 세척하였고 진공 내의 50℃ 에서 하룻밤동안 건조하여 99.7% 순도를 갖는 15.2 g의 생성물을 제공하였다. 화학식 V의 화합물로부터의 그 수율은 74% 이었다.
실시예 5
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]퀴나졸린-4-아민 (I, 제피티닙)의 제조
N2 하에, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐) 아미노]-7- 메톡시퀴나졸린-6-올 (VII, 30.0 g, 93.8 mmol, 1.0 eq.), 4-(3-클로로프로필) 모르폴린 (VIII, 16.1g, 1.05 eq.), K2CO3 (25.9 g, 2.0 eq.) 및 N,N-디메틸포름아미드 DMF의 혼합물 (360 mL)을 85℃로 6 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 20-25℃로 냉각하였다. 그 혼합물을 여과하였고 DMF (60 mL*2)로 세척하였다. 여과액으로 농축된 HCl (3.0 eq.)을 적가하였다. 다량의 고체가 침전되었다. 그 혼합물을 여과하였고, DMF (60 mL*2)로 세척하였다. 그 필터-케이크 (filter-cake)를 75℃에서 물 (360 mL) 중에서 용해시켰다. 1N NaOH 수용액(aq.)을 그 혼합물에 첨가하여 pH 값을 약 12~13로 조정하였다. 그 혼합물을 여과하였고, H2O (60 mL*2)로 세척하였고 진공 내의 50℃에서 건조하여 황백색 (off-white) 고체 (38.0 g)로 87% 수율에서 96.7% 순도를 갖는 제피티닙을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (bs, 4H), 2.00 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 156.48, 154.94, 153.57 (J = 241 Hz), 153.05, 148.74, 147.43, 137.33 (J = 3 Hz), 123.91, 122.77 (J = 7 Hz), 119.19 (J = 19 Hz), 116.90 (J = 21 Hz), 109.26, 107.72, 103.14, 67.59, 66.43, 56.31, 55.35, 53.73, 26.13.
실시예 6
제피티닙의 정제
상기 실시예 5로부터의 조 제피티닙 (34.3 g)을 이소-프로판올 (IPA)/ N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (4.37:1, v/v, 396.8 mL,)중의 80℃에서 용해시켰고, 그 용액을 62℃로 냉각하였고, 고체가 침전되었고 1 h 동안 62℃에서 유지하였다. 그 혼합물을 20-25℃로 냉각하였고 아이스-워터 배스 내에서 1 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하였고, 세척하고 진공 내의 50℃에서 건조하여 87% 수율에서 99.9% 순도를 갖는 30.1 g의 다형체 형태 I 생성물을 제공하였다.
실시예 7
제피티닙의 정제
조 제피티닙 (6.0 g) 및 NMP (10.2 mL)을 플라스크 내로 채우고 혼합물이 투명하게 변할 때까지 80℃로 가열하였다. 그 후 ACN (12 mL)을 첨가하였다. 활성탄(0.24 g, 4% wt.)을 첨가하였고 80℃에서 1.0 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 고온-여과 (hot-filtered)하여 활성탄을 제거하였다. 그 여과액에 ACN (60 mL)을 75℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 약 59℃로 냉각하였고, 고체는 침전되기 시작하였고 1.0 h 동안 유지하였다. 그 후에, 그 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 그 후 그 혼합물을 아이스-워터 배스에서 1.0 h 동안 냉각하였다. 그 혼합물을 여과하였고 ACN (12 mL*2)으로 세척하였고 진공 내의 50℃에서 건조하여 86% 수율에서 99.9% 순도를 갖는 5.2 g의 생성물을 제공하였다.
실시예 8
제피티닙의 제조
N2 하에, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII, 70.0 g, 218.9 mmol, 1.0 eq.), 4-(3-클로로프로필) 모르폴린 (37.6g, 1.05 eq.), K2CO3 (36.3 g, 1.2 eq.) 및 DMF 의 혼합물 (360 mL, 6 P)을 85℃로 6 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 30±5 ℃로 냉각하였다. 그 혼합물을 여과하였고 DMF (140 mL*2)로 세척하였다. 여과액으로 농축된 HCl (3.0 eq.)을 적가하였다. 다량의 고체가 침전되었고 1.0 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하였고, ACN (140 mL*2)로 세척하였다. 그 필터-케이크 (filter-cake)를 진공 내의 50℃에서 하룻밤 동안 건조하여 제피티닙 히드로클로라이드 염 (125 g)을 제공하였다.
제피티닙 히드로클로라이드 염 (30.0 g)을 H2O/MeOH (420mL, v/v=7/7) 중의 65℃에서 용해시켰다. 활성탄 (0.12 g, 4 % wt.)을 그 혼합물에 첨가하였고 1.0 h동안 교반하였다. 그 혼합물을 고온-여과하였다. 3N NaOH 수용액(aq.)을 그 혼합물에 첨가하여 pH 값을 약 12~13로 조정하였고 1.0 h 동안 65 ℃에서 유지하였다. 그 혼합물을 0~5℃로 1.0 h 동안 냉각하였다. 그 혼합물을 여과하였고, ACN (60 mL*2)로 세척하였고 건조하여 황백색 고체 (19.8 g)로 96.7% 순도를 갖는 조 제피티닙을 제공하였다.
실시예 9
제피티닙의 정제
조 제피티닙 (5 g) 및 NMP (10 mL)을 플라스크 내로 채우고 혼합물이 투명하게 변할 때까지 80℃로 가열하였다. 그 후 ACN (20 mL)을 첨가하였다. 활성탄(0.4 g, 4% wt.)을 첨가하였고 80℃에서 1.0 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 고온-여과 하여 활성탄을 제거하였다. 그 여과액에 IPA (30 mL) 및 ACN (10 mL)을 75℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 약 47℃로 냉각하였고, 고체는 침전되기 시작하였고 1.0 h 동안 유지하였다. 그 후에, 그 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 그 후 그 혼합물을 아이스-워터 배스에서 1.0 h 동안 냉각하였다. 그 혼합물을 여과하였고 ACN (20 mL*2)으로 세척하였고 50℃에서 건조하여 75% 수율에서 99.9% 순도를 갖는 생성물 (3.75 g)을 제공하였다.
실시예 10
3-(벤질옥시)-4-메톡시벤조니트릴 (III)의 제조
N2 하에 (g), 3-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (II, 10.0 g, 67.1 mmol, 1.0 eq.), 벤질 브로마이드 (BnBr, 9.7 mL, 1.2 eq.), 탄산 칼륨 (11.1 g, 1.2 eq.) 및 메탄올 (MeOH, 50 mL, 5 P)을 환류 (약 65 ℃)로 1.0 h 동안 가열하였다. TLC 분석에 의한 반응 완료 후에, 그 혼합물을 25~30℃로 냉각하였고, 디클로로메탄 (100 mL, 10 P)으로 희석하였고, 여과하였고 진공 하의 35 ℃에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하여 침전을 가져왔다. 그 고체를 여과하였고, 물 (30mL ×2) 로 세척하였고 진공 내의 50℃에서 건조하여 93% 수율에서 15.0 g의 III 을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.44 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.57, 148.26, 135.91, 128.76 (2C), 128.31, 127.35 (2C), 126.87, 119.21, 116.48, 111.66, 103.76, 71.22, 56.12.
실시예 11
5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (IV)의 제조
N2 (g) 하에, HNO3 (65%, 84 mL)을 0~5℃로 냉각하였다. 아세트산 (33.6 mL, 2.4 P)중의 3-(벤질옥시)-4-메톡시벤조니트릴 (III, 14.0 g, 58.6 mmol, 1.0 eq.) 용액에 0-10℃에서 적가하였고 첨가 후에 온도가 20~25℃로 되게 하여 따뜻하게 하였다. 반응 완료 후에, 얼음물 (150 mL, 10.7 P)을 그 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 여과하였고, 물 (30 mL ×2)로 세척하였고 진공 내의 50℃에서 건조하여 85 %의 수율에서 원하는 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (IV, 13.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1 H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.24(s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.03 (s, 3H).
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 152.70, 152.50, 142.91, 134.45, 129.00 (2C), 128.88, 127.47 (2C), 117.13, 115.50, 108.17, 100.65, 56.85.
실시예 12
2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (V)의 제조
10%의 Pd/C (0.5 g, 10% wt.), 메탄올 (MeOH, 125 mL, 25 P) 및 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (IV, 5.0 g, 17.6 mmol, 1.0 eq.)를 고압 수소화 반응기 내로 채웠다. 그 반응물을 2-3 기압 (atm)으로 20℃에서 1.5 h 동안 유지하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 여과하였고 Pd/C를 제거하였고 진공 내의 40℃에서 증발시켜 90% 수율에서 2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (V, 2.8 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.58 (s, 1H, 교환 가능), 6.65 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.41 (s, 2H, 교환 가능), 3.73 (s, 3H).
13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ 154.05, 147.48, 138.05, 119.17, 116.66, 99.49, 84.63, 55.75.
실시예 13
2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조니트릴 (IX)의 제조
N2 하에, 메탄올 (MeOH) / H2O (200 mL, 1:1, v/v) 중의 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (IV, 10.0 g, 35.2 mmol, 1.0 eq.), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB, 0.94 g, 0.085 eq.), 디티온산 나트륨 (Na2S2O4 , 19.0 g, 3.1 eq.)의 교반 혼합물을 30℃로 가열하였다. 그 반응은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응이 완료되면, 그후에 염산 (20 mL) 을 첨가하였고 1.0 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 디클로로메탄 (DCM)으로 추출하였다. 유기상을 진공 내의 25 ℃에서 증발시켜 2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조니트릴을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.18 (s, 2H, 교환 가능), 3.87 (s, 3H).
13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ 155.42, 149.16, 139.46, 137.60, 128.79 (2C), 128.33 (2C), 128.28, 119.08, 116.92, 99.45, 84.03, 71.38, 55.87.
실시예 14
6-(벤질옥시)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린 (X)의 제조
N2 하에, 2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조니트릴 (IX, 2.6 g, 8.4 mmol, 1.0 eq.), 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (VIII, 1.47 g, 10.1 mmol, 1.2 eq.), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA, 1.0 g, 1.0 eq.) 및 아세트산 (AcOH, 10.4 mL, 4P)을 플라스크 내로 채우고 110℃로 가열하였다. 그 반응은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응이 완료되면, 그 반응 혼합물을 실온 (r.t.)으로 냉각시켰다. 물 (15.6 mL, 6P) 및 디클로로메탄 (6.5 mL, 2.5 P)을 첨가하였고 교반하였다. 그 혼합물을 6 N 수용성(aq.) KOH에 의해 pH를 8~9로 조정하였다. 다량의 고체가 침전되었고, 여과하였고 세척하였고 건조하여 약 60% 수율에서 2.0 g의 고체 화학식 X의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), δ 8.16 (dd, J = 2.70 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
13C NMR (100MHz, d6-DMSO) δ 156.52, 155.01, 153.58 (J = 241 Hz), 153.20, 148.52, 147.59, 137.34, 136.74, 129.01(2C), 128.81(2C), 128.70, 123.79, 122.62 (J = 7 Hz), 119.25 (J = 18 Hz), 116.96 (J = 22 Hz), 109.21, 107.86, 103.54, 71.11, 56.34.
실시예 15
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (VII)의 제조
N2 하에, 트리플루오로아세트산 (TFA, 60 mL, 20 P) 중의 6-(벤질옥시)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린 (X, 3 g, 7.3 mmol, 1.0 eq.) 및 아니솔 (15.8 mL)을 75℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하였고 pH를 6-7로 조정하였고 침전을 가져왔다. 그 고체를 여과하였고, 물과 아세토니트릴로 세척하였고 진공 내의 건조하여 90% 수율에서 95% 순도를 갖는 화학식 VII의 화합물을 얻었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00021
    ,
    여기서 P는 수소, 3-(모르폴리닐)프로필, 또는 히드록실-보호기이고, 상기 방법은 N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 브뢴스테트 산 (Bronsted acid) 촉매 및 용매의 존재 하에서 하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00022
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 N,N-디알킬 포름아미드 아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA)인 제조 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 브뢴스테트 산 촉매는 아세트산 (AcOH) 또는 트리플루오로아세트산 (TFA) 인 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 용매는 AcOH, 톨루엔 (PhMe), 메탄올 (MeOH), 아세토니트릴 (ACN), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로퓨란 (THF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 용매는 AcOH 및 톨루엔 (PhMe)의 혼합물인 제조 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 반응은 20-100℃의 온도에서 수행되는 제조 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 화학식 VI 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA)의 몰 당량(molar equivalents)은 화학식 B의 화합물의 몰량에 대하여 각각 약 1-2 및 1-1.5인 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 화학식 A의 화합물은 디메틸 술폭시드 및 물 (DMSO/H2O) 또는 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴 (DMSO/ACN)의 혼합물로부터 결정화되는 제조 방법.
  9. 제피티닙 (gefitinib) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    N,N-디알킬 포름아미드 아세탈, 브뢴스테트 산 촉매, 및 용매의 존재 하에서 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00023
    또는 그의 염을 3-클로로-4-플루오로아닐린 (VI)과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00024
    , 및
    화학식 VII의 화합물을 제피티닙 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 전환하는 단계는 화학식 VII의 화합물을 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (VIII)과 반응시켜 제피티닙을 형성하는 것을 포함하는 제조 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는 제조 방법:
    전환하는 단계에서 얻어진 반응 혼합물로부터 제피티닙을 분리하여 조 (crude) 고체 제피티닙을 얻는 단계;
    N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMAC), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 1 용매 중에서 조 고체 제피티닙을 용해시켜 용액을 얻는 단계;
    C1-C4 지방족 알코올, 아세토니트릴 (ACN), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 용매를 상기 용액내로 첨가함으로써 결정을 형성하는 단계.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 제 1 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)이고, 제 2 용매는 이소프로필 알코올 (IPA), 아세토니트릴 (ACN), 또는 이소프로필 알코올 (IPA) 및 아세토니트릴 (ACN)의 혼합물인 제조 방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 용해는 70-100℃의 온도에서 수행되는 제조 방법.
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