CN105377820B

CN105377820B - 制备喹唑啉衍生物的方法

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Publication number: CN105377820B
Application number: CN201480035147.2A
Authority: CN
Inventors: 张孝恒; 吕习周
Original assignee: Shenlong Pharmaceutical Changshu Co Ltd
Current assignee: Shenlong Pharmaceutical Changshu Co Ltd
Priority date: 2014-06-10
Filing date: 2014-06-10
Publication date: 2020-02-07
Anticipated expiration: 2034-06-10
Also published as: JP6276894B2; AU2014389984A1; US9617227B2; KR102349981B1; KR20170013800A; US20160200688A1; EP3154951A4; IL243795A0; WO2015188318A1; CA2914990A1; CN105377820A; TW201602085A; EP3154951A1; TWI541235B; JP2017517576A

Abstract

本发明提供了一种简练、有效且节约时间和成本的制备以下提供的式A的喹唑啉衍生物的方法：

其为制造吉非替尼中间体或吉非替尼本身，所述方法包含使式B化合物：

Description

制备喹唑啉衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种吉非替尼(gefitinib)的中间体的改良的制备方法。具体地，本发明涉及一种制备以下提供的式A的喹唑啉衍生物的化学方法：

其中P表示氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基。

背景技术

吉非替尼是化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺，且具有以下结构式I的苯胺基喹唑啉：

吉非替尼由AstraZeneca Pharmaceuticals LP以IRESSA的商品名出售，指示在含铂药物及多西他赛(docetaxel)的化学疗法失效之后用于持续治疗患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者的单药疗法，这些患者正受益于或已受益于IRESSA(吉非替尼)。

吉非替尼为表皮生长因子受体(EGFR)酪胺酸激酶领域中的首选抑制剂，其首先公开于国际专利申请WO 96/33980及美国专利US5,770,599中，所公开的方法描绘于下文流程3中。此专利申请中公开的制造吉非替尼的方法涉及在6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的选择性去甲基化中使用甲磺酸及L-甲硫胺酸来获得6-羟基衍生物。然后，通过酰化6-羟基部位保护羟基，之后使6-酰基化衍生物与亚硫酰氯反应来获得氯衍生物，随后与3-氯-4-氟苯胺进行缩合。水解所得中间物，且随后3-吗啉基丙基氯化物醚化，得到吉非替尼粗品，其通过柱层析法进一步纯化。

流程3-WO 96/33980及US 5,770,599中公开的AstraZeneca方法

关于上述方法，式VII中间物由6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，经由五个步骤制备，该步骤含有在甲磺酸存在下用L-甲硫胺酸在C6处选择性移除甲基、乙酰化、氯化、S_NAr反应及去乙酰化。此类方法在制造吉非替尼时具有若干缺点。主要缺点之一是在去甲基化步骤中通过使用甲磺酸及L-甲硫胺酸在C7处移除起始物质的甲基。选择性去甲基化导致形成异构杂质，其在吉非替尼的制造中必须进行进一步纯化，诸如柱层析法。方法亦涉及在吉非替尼的制造中使用亚硫酰氯以用于氯化。然而，亚硫酰氯并不环保且难以处理。

印度专利申请IN2005CH00219报导一种合成6-羟基-7-甲氧基喹啉-4-(3H)-酮的方法及经由式VII中间物将6-羟基-7-甲氧基喹啉4-(3H)-酮转化成吉非替尼的另一方法。所报导的方法描绘于下文流程4中。具体的，该方法涉及使用式IV化合物，经由如下文所示的式XI-XIV中间物来制备适用于制造吉非替尼的式VII中间物。然而，该方法在制备式VII中间物中具有一个主要缺点，其仍不够简练，因为使4,5-取代的2-氨基-苯甲酰胺(XI)与HCOOH进行环化反应以得到式XII的喹唑啉-4-酮，而后续使用式XII制备式VII中间物，步骤冗长。

流程4-IN2005CH00219中公开的方法

中国专利CN100420676C公开一种制备吉非替尼中间体式VII的方法。CN100420676C中公开的方法描绘于下文流程5中。该方法涉及经由如下文所示的式XV及X中间物，6,7-取代的喹唑啉-4-酮(XII)在制备式VII中间物中的用途。相较于IN2005CH00219中公开的方法，该方法仅改变以式XII化合物为起始物合成式VII化合物的化学反应顺序。因此，反应步骤的数目根本未减少。虽然此专利没报导如何获得式XII化合物，但自化学观点来看式XII化合物极有可能自式IV化合物获得。因此，此方法并未提供更有效的合成途径来改善IN2005CH00219中所公开方法的缺点。

流程5-CN100420676C中公开的方法

印度专利申请IN2006CH00901报导一种合成吉非替尼的方法。IN2006CH00901中公开的方法描绘于下文流程6中。此方法主要涉及将式XVI化合物转化成肟，且使肟脱水而获得式XVII化合物，之后进行硝化、还原及脒形成反应以获得式XX化合物，且随后通过蒸发将式XX化合物分离成油性中间物以用于制造吉非替尼。虽然此专利申请中公开的方法由于步骤数目减少而为更有效合成吉非替尼的方法，但存在所有中间物在加工程序中须经分离的显著缺点，其在成本及时间方面不利。

流程6-IN2006CH00901中公开的方法

中国专利申请CN101402610A公开一种吉非替尼的合成。CN101402610A中公开的方法描绘于下文流程7中。该方法涉及用制备自3-氯-4-氟苯胺的式XXI化合物环化式XIX化合物来合成吉非替尼。然而，此方法仍需要在与式XIX化合物反应之前优先分离式XXI化合物，其工艺仍然复杂。

流程7-CN101402610A中公开的方法

鉴于以上所述情况，本领域需要一种制备适用于吉非替尼的制造的式VII中间体的更直接且更不费力的方法。

发明内容

本发明涉及一种制备下式A喹唑啉衍生物的方法，其中P为氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基：

根据本发明的方法包含使式B化合物或其盐：

与3-氯-4-氟苯胺(VI)在制备式A喹唑啉衍生物中的一步环化。

具体地，本申请的一种实施方式为一种制备式A化合物的方法，其包含使式B化合物或其盐：

在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂(

acidcatalyst)及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应。

本申请的另一种实施方式为一种制造吉非替尼或其药学上可接受的盐的方法，其包含：

使式B化合物：

或其盐在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应来制备上述式A化合物；

将式A化合物转化成吉非替尼或其药学上可接受的盐。

式A化合物可通过任何合适的方法转化成吉非替尼，例如公开文献中已公开的方法。例如，式A化合物可通过羟基与4-(3-氯丙基)吗啉或4-(3-溴丙基)吗啉的亲核取代反应，以及在必要时在亲核取代反应之前通过任何合适的方法脱去羟基-保护基而转化成吉非替尼。优选地，不具有羟基-保护基的式A化合物(即，P为氢)可通过使式A化合物与4-(3-氯丙基)吗啉(VIII)反应以形成吉非替尼。

本发明的主要优点为提供一种制备式A喹唑啉衍生物的简练且有效的方法，该式A喹唑啉衍生物是关键中间物，且可用于制备吉非替尼。

如本文中所使用，术语“羟基-保护基”是指可保护化合物(例如，式A化合物)上的羟基免受非所需反应的任何合适基团。一般羟基-保护基在刊物Greens ProtectiveGroups in Organic Synthesis(Perter G.M.WuTs及Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.第4版,2007)中公开。例如，羟基保护基可为酰基、烷基、苯基、取代的苯基、苯甲基或取代的苯甲基，优选为甲基、苯甲基或对甲氧基苯甲基。

本文中论述的N,N-二烷基甲酰胺缩醛优选为具有式

的N,N-二烷基甲酰胺缩醛，其中R₁、R₂、R₃、R₄独立地为含有1至10个碳原子的烷基，优选为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

如本文中所使用，术语“布朗斯特酸催化剂”是指能够失去或“供予”质子且通过质子转移催化反应的酸，例如乙酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸及三氟乙酸，优选为乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA)。

如本文中所使用，术语“溶剂”是指溶解溶质、产生溶液的液体物质，例如乙酸、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、丙酮，优选为乙酸(AcOH)、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

本申请是关于一种制备适用于吉非替尼的制备的式A喹唑啉衍生物的方法，其包含用3-氯-4-氟苯胺(VI)一步环化邻-氨基-苯甲腈衍生物以产生式A喹唑啉衍生物。

根据本申请的一种实施方式，本发明的方法涉及使2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(V)与3-氯-4-氟苯胺(VI)在一步反应中反应以制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)。

根据本申请的一种实施方式，本发明的方法涉及使2-氨基-5-苯甲氧基-4-羟基-苯甲腈(IX)与3-氯-4-氟苯胺(VI)在一步反应中反应以制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-苯甲氧基-7-甲氧基喹唑啉(X)。

根据本申请的一种实施方式，提供了一种制备4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)的方法(参见流程1)，其包含：苯甲基化3-羟基-4-甲氧基苯甲腈(II)以得到3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(III)。硝化式III化合物以得到5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，参见美国专利第6048864号)。随后，在Pd/C存在下氢化式IV化合物以得到2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(V)，且随后在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)及乙酸(AcOH)存在下用3-氯-4-氟苯胺(VI)环化式V化合物以得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)。式(VII)化合物可通过与4-(3-氯丙基)吗啉(VIII)的取代反应转化成吉非替尼。

流程1-制备应用于吉非替尼的制造的式VII化合物的方法

根据本申请的又一种实施方式，用连二亚硫酸钠将式IV化合物还原成2-氨基-5-苯甲氧基-4-羟基-苯甲腈(IX)(参见流程2)。在N,N-二烷基甲酰胺缩醛(例如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA))、布朗斯特酸催化剂及/或溶剂(例如乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA))存在下，用3-氯-4-氟苯胺(VI)环化式IX化合物以得到6-(苯甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(X)，且随后用三氟乙酸(TFA)使式X化合物脱苯甲基以得到式VII。

流程2-制备式VII化合物的实施例

根据本申请的又一种实施方式，制备式VII化合物的方法包含在一步反应中进行脒形成及环化步骤。一步反应的优点是在制备式VII中间物中涉及式V化合物与3-氯-4-氟苯胺(VI)的反应时无需分离任何中间物。实际上，文献中描述了制备吉非替尼的若干方法，但那些方法涉及多个步骤而因此是耗费的。本发明的发明人出人意料地注意到：在式VI化合物与式XXI化合物或式V化合物与式XXII化合物之间，在环化试剂N,N-二烷基甲酰胺缩醛(例如DMF-DMA)及布朗斯特酸催化剂(例如乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA))及溶剂(例如乙酸(AcOH)、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)及N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))存在下，在升高的温度下，优选在20℃-100℃的范围内，更优选在45℃-85℃范围内，它们彼此平衡。其中涉及两个可逆平衡反应及一个不可逆芳构化(环化)，该反应最终推向环化。因此，分离中间物并非必需的，且其在制备式VII中间物中可能产生额外成本及时间。反应之后，粗产物式VII可直接通过过滤以高产率分离。然而，发明人发现：若N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)相对于式VI过量过多，则芳构化(环化)将变得缓慢且分离率将较低(参见后面的表3，第5项)。优选地，式VI相对于邻-氨基-苯甲腈衍生物(式B)的摩尔量的摩尔当量为1.0-2.0，且N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)相对于邻-氨基-苯甲腈衍生物(式B)的摩尔量的摩尔当量为1.0-1.5。

流程8-制备式VII化合物的一步反应

根据本申请的又一种实施方式，发明人发现不同批次的粗产物式VII受不同含量的AcOH污染，其将影响下一反应。自DMSO/水或DMSO/ACN结晶可移除AcOH且提供纯度为99％的相当纯的式VII。与DMSO/ACN相比，DMSO/水提供较高回收率(实施例3和4)，回收率为95％且从式V的总产率为82％。

式VII在结晶之后可在碳酸钾存在下在DMF(6vol至12vol v/w，mL/g)中转化成吉非替尼。反应完成之后，需要添加水以实现沉淀或添加浓HCl(水溶液)以形成吉非替尼盐酸盐。随后，可通过在热碱性水溶液中将pH值调节至12-13而将吉非替尼盐酸盐转化成吉非替尼(游离碱)，且随后通过过滤获得粗吉非替尼。出人意料地，发明人发现在水或水与甲醇的混合物(优选为水与甲醇的混合物)中用活性炭处理吉非替尼盐酸盐比处理吉非替尼游离碱可更有效地移除颜色。

根据本申请的又一种实施方式，粗吉非替尼自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/脂肪醇或乙腈(ACN)，优选为N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)/异丙醇(IPA)、NMP/ACN或NMP/ACN/IPA结晶，得到国际专利申请WO 03/072108中公开的吉非替尼多晶型物晶型1。一般而言，越稳定的多晶型形式为越适合用于调配及商业规模加工的物理形式。根据本发明的研究，仅单一非溶剂化的吉非替尼多晶型物为最稳定的，即吉非替尼多晶型物晶型1。虽然WO 03/072108揭示晶型1可通过将不稳定溶剂合物(诸如晶型2MeOH溶剂合物、晶型3DMSO溶剂合物及晶型5三水合物)于乙酸乙酯(EtOAc)中制成浆液，且用温氮气(60℃)干燥来制备，但毫无疑问地，用于调配的最适当吉非替尼多晶型物仍为吉非替尼多晶型物晶型1。出人意料地，本发明的发明人发现吉非替尼多晶型物晶型1可通过使用N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/异丙醇(IPA)、NMP/乙腈(ACN)或NMP/IPA/ACN的组合结晶，且结晶工艺可轻易运用于大规模生产。相较于WO 03/072108中所展示的晶型转化方法，结晶工艺方法不产生任何不稳定的溶剂合物而直接提供多晶型物晶型1。因此，大规模生产时无需任何转化方法来控制多晶型形式。至于中国专利CN101973944，其提供一种通过自乙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇或其组合来结晶制备多晶型晶型1的方法。然而，吉非替尼在乙醇、异丙醇(IPA)及正丁醇中具有较低的溶解度，因此需要较大体积的溶剂。对于最新公开的中国专利申请CN103360326A，使用C2-C5醇及一些共溶剂的结晶方法提供具有≦0.10％个别杂质的吉非替尼。然而，发明人重复该专利申请中提供的若干结晶实施例，发现混合溶剂，诸如乙醇/乙酸乙酯(1:1，10vol)、IPA/ACN(1:1，10vol)及IPA/ACN(5:1，15vol)无法完全溶解那些实施例中所描述的粗吉非替尼。因此，吉非替尼的结晶需要较大体积的溶剂混合物。此外，那些实施例展示的使用具有相对良好溶解度的溶剂愈多，所需混合溶剂的体积愈大是不符合逻辑的。相比之下，本发明结晶使用N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)作为对于吉非替尼具有优良溶解度的溶剂，及异丙醇(IPA)或乙腈作为共溶剂；其大大地减少在吉非替尼的纯化中的溶剂体积。

根据本申请的又一种实施方式，制备式X中间物的方法包含在一步反应中进行脒形成及环化步骤。一步反应的优点为在制备式X中间物中涉及式XXIII化合物与3-氯-4-氟苯胺(VI)的反应时不需要分离任何中间物。实际上，文献中描述了制备吉非替尼的若干方法，但那些方法涉及多个步骤，因此为耗费的。本发明的发明人出人意料地注意到：在式VI化合物与式XXI化合物或式V化合物与式XXIII化合物之间，在环化试剂N,N-二烷基甲酰胺缩醛(例如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)；布朗斯特酸催化剂(例如乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA))；及溶剂(例如乙酸(AcOH)、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及N,N-二甲基甲酰胺(DMF))存在下，其彼此平衡。其中涉及两个可逆平衡反应及一个不可逆芳构化(环化)，该反应最终推向环化。因此，分离中间物并非必需的，且其在制备式X中间物中可能产生额外成本及时间。

流程9制备式X化合物的一步反应

具体实施方式

以下反应实施例仅用于进一步解释，且不对本发明产生任何限制。

实施例

实施例1

制备4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)

在N₂下，将2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(V，1.0g，6.1mmol，1.0eq.)、3-氯-4-氟苯胺(VI，0.90g，6.1mmol，1.0eq.)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，0.73g，1.0eq.)及乙酸(AcOH，8mL，8P，v/wt)加热至80℃持续18h。冷却之后，将二氯甲烷(DCM，6mL，6P)及水(2.5mL，2.5P)添加至混合物中且搅拌。在冰浴中持续冷却混合物，用20％NaOH水溶液将pH调节至8.0以产生沉淀且过滤。在二氯甲烷(DCM)/水中将固体制成浆液，过滤，洗涤且干燥，得到4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)，产率约80％。

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.70(s,1H),9.48(s,1H),8.48(s,1H),8.21(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.41(t,1H),7.22(s,1H),3.98(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ156.33,154.41,153.34(J＝241Hz),152.39,147.23,146.69,137.65(J＝3Hz),123.24,122.15(J＝7Hz),119.13(J＝18Hz),116.90(J＝21Hz),110.01,107.66,105.75,56.40。

实施例2

制备4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)

在N₂下，将2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(V，200g，1.22mol，1.0eq.)、3-氯-4-氟苯胺(VI，212.8g，1.46mol，1.2eq.)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(194mL，1.2eq.)、甲苯(PhMe，1.4L)及AcOH(0.6L)加热至65℃持续6h。将混合物冷却至室温，过滤，用乙腈(ACN，400mL)洗涤且在50℃下真空干燥，得到粗产物式VII(392.8g)，通过HPLC测得纯度为98.3％。

表1：不同反应溶剂系统之间的比较

表2：不同反应温度之间的比较

表3：VI及DMF-DMA当量的影响

表4：使用TFA作为酸性催化剂的结果

实施例3

纯化式VII粗产物

在100℃-105℃下，使来自实施例2的式VII粗产物(260g，含约13.7重量％AcOH)溶解于二甲亚砜(DMSO，2340mL)中，将溶液冷却至90℃，且随后逐滴添加水(260mL)以产生沉淀。在90℃下搅拌混合物1h，随后继续冷却至20℃-25℃，添加水(520mL)且在冰-水浴中搅拌1h。过滤混合物，洗涤后在50℃下真空干燥，得到产物VII(212.4g)，纯度为99.7％，自式V计，产率为82％。

实施例4

纯化式VII粗产物

在100℃-105℃下，使来自实施例2粗产物式VII(20g，含约13.7重量％AcOH)溶解于DMSO(180mL)中，将溶液冷却至70℃，且随后逐滴添加ACN(160mL)。将混合物冷却至20℃-25℃且在冰-水浴中搅拌1h。过滤混合物，洗涤后在50℃下真空干燥过夜，得到产物VII(15.2g)，纯度为99.7％，自式V计，产率为74％。

实施例5

制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(I，吉非替尼)

在N₂下，将4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII，30.0g，93.8mmol，1.0eq.)、4-(3-氯丙基)吗啉(VIII，16.1g，1.05eq.)、K₂CO₃(25.9g，2.0eq.)及N,N-二甲基甲酰胺DMF(360mL)的混合物加热至85℃持续6h。反应完成之后，将混合物冷却至20℃-25℃。过滤混合物且用DMF(60mL*2)洗涤。将浓HCl(3.0eq.)逐滴加入滤液中，大量固体沉淀。过滤混合物，用DMF(60mL*2)洗涤。在75℃下，使滤饼溶解于水(360mL)中。将1NNaOH水溶液添加至混合物中以调节pH值至约12～13。过滤混合物，用H₂O(60mL*2)洗涤后在50℃下真空干燥，得到呈灰白色吉非替尼固体(38.0g)，纯度96.7％，产率87％。

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.44(s,1H),8.50(s,1H),8.12(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.80(m,2H),7.44(t,1H),7.20(s,1H),4.18(t,J＝6.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.49(t,J＝6.9Hz,2H),2.41(bs,4H),2.00(m,2H)。

¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ156.48,154.94,153.57(J＝241Hz),153.05,148.74,147.43,137.33(J＝3Hz),123.91,122.77(J＝7Hz),119.19(J＝19Hz),116.90(J＝21Hz),109.26,107.72,103.14,67.59,66.43,56.31,55.35,53.73,26.13。

实施例6

纯化吉非替尼

在80℃下，使来自以上实施例5的吉非替尼粗品(34.3g)溶解于异丙醇(IPA)/N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(4.37:1，v/v，396.8mL)中，将溶液冷却至62℃，使固体沉淀且在62℃下保持1h。将混合物冷却至20℃-25℃且在冰-水浴中搅拌1h。过滤混合物，洗涤后在50℃下真空干燥，得到晶型1的吉非替尼(30.1g)，纯度99.9％，产率87％。

实施例7

纯化吉非替尼

将粗吉非替尼(6.0g)及NMP(10.2mL)加入烧瓶中且加热至80℃直至混合物变为透明。随后添加ACN(12mL)，活性碳(0.24g，4重量％)，且在80℃下搅拌1.0h。热过滤混合物以移除活性碳。在75℃下，将ACN(60mL)逐滴添加至滤液中。将混合物冷却至约59℃，固体开始沉淀，在此温度下保持1.0h。之后，将混合物冷却至25℃。随后，在冰-水浴中冷却混合物1.0h。过滤混合物，用ACN(12mL*2)洗涤后在50℃下在真空干燥，得到晶型1的吉非替尼(5.2g)，纯度99.9％，产率86％。

实施例8

制备吉非替尼

在N₂下，将4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII，70.0g，218.9mmol，1.0eq.)、4-(3-氯丙基)吗啉(37.6g，1.05eq.)、K₂CO₃(36.3g，1.2eq.)及DMF(360mL，6P)的混合物加热至85℃持续6h。反应完成之后，将混合物冷却至30±5℃。过滤混合物且用DMF(140mL*2)洗涤。将浓HCl水溶液(3.0eq.)逐滴加入滤液中。大量固体沉淀且搅拌1.0h。过滤混合物，用ACN(140mL*2)洗涤。在50℃下真空中隔夜干燥滤饼，得到吉非替尼盐酸盐(125g)。

在65℃下，使吉非替尼盐酸盐(30.0g)溶解于H₂O/MeOH(420mL，v/v＝7/7)中。将活性碳(0.12g，4重量％)添加至混合物中且搅拌1.0h。热过滤混合物。将3N NaOH水溶液添加至混合物中以调节pH值至约12～13且保持在65℃下1.0h。将混合物冷却至0～5℃持续1.0h。过滤混合物，用ACN(60mL*2)洗涤后干燥，得到呈灰白色固体粗吉非替尼(19.8g)，纯度为96.7％。

实施例9

纯化吉非替尼

将粗吉非替尼(5g)及NMP(10mL)加入烧瓶中且加热至80℃直至混合物转为透明。随后添加ACN(20mL)，活性碳(0.4g，4重量％)且在80℃下搅拌1.0h。热过滤混合物以移除活性碳。在75℃下，将IPA(30mL)与ACN(10mL)的混合物逐滴添加至滤液中。将混合物冷却至约47℃，固体开始沉淀，保持1.0h后，将混合物冷却至25℃。随后，在冰-水浴中冷却混合物1.0h。过滤混合物，用ACN(20mL*2)洗涤后在50℃下真空干燥，得到晶型1的吉非替尼(3.75g)，纯度99.9％，产率75％。

实施例10

制备3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(III)

在N₂(气体)下，将3-羟基-4-甲氧基苯甲腈(II，10.0g，67.1mmol，1.0eq.)、溴苄(BnBr，9.7mL，1.2eq.)、碳酸钾(11.1g，1.2eq.)及甲醇(MeOH，50mL，5P)加热至回流(约65℃)1.0h。通过TLC分析完成反应之后，将混合物冷却至25～30℃，用二氯甲烷(100mL，10P)稀释，过滤且在35℃下在真空中蒸发以移除溶剂。将水(50mL)添加至残留物中以产生沉淀。过滤固体，用水(30mL×2)洗涤，在50℃下真空干燥，得到式III化合物(15.0克)，产率为93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31-7.44(m,5H),7.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.92(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.57,148.26,135.91,128.76(2C),128.31,127.35(2C),126.87,119.21,116.48,111.66,103.76,71.22,56.12。

实施例11

制备5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV)

在N₂(气体)下，将HNO₃(65％，84mL)冷却至0～5℃。在0-10℃下，将3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(III，14.0g，58.6mmol，1.0eq.)于乙酸(33.6mL，2.4P)中的溶液逐滴添加至硝酸中，且添加之后将温度升温至20～25℃。反应完成之后，将冰-水(150mL，10.7P)添加至混合物中。过滤混合物，用水(30mL×2)洗涤且在50℃下真空干燥，得到5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，13.5g)，产率为85％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(s,1H),7.43-7.37(m,5H),7.24(s,1H),5.25(s,2H),4.03(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ152.70,152.50,142.91,134.45,129.00(2C),128.88,127.47(2C),117.13,115.50,108.17,100.65,56.85。

实施例12

制备2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(V)

将10％Pd/C(0.5g，10重量％)、甲醇(MeOH，125mL，25P)及5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，5.0g，17.6mmol，1.0eq.)馈入高压氢化反应器中。将反应保持在20℃，2-3atm下1.5h。反应完成之后，过滤混合物以移除Pd/C且在40℃下在真空中蒸发，得到2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(V，2.8g)，产率为90％。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.58(s,1H,可交換),6.65(s,1H),6.37(s,1H),5.41(s,2H,可交換),3.73(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ154.05,147.48,138.05,119.17,116.66,99.49,84.63,55.75。

实施例13

制备2-氨基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(IX)

在N₂下，将5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，10.0g，35.2mmol，1.0eq.)、四正丁基溴化铵(TBAB，0.94g，0.085eq.)、连二亚硫酸钠(Na₂S₂O₄，19.0g，3.1eq.)于甲醇(MeOH)/水(200mL，1:1，v/v)中的搅拌混合物加热至30℃。通过TLC监测反应。反应完成后，随后添加盐酸(20mL)且搅拌1.0h。用二氯甲烷(DCM)萃取混合物。在25℃下减压蒸馏有机相，得到2-氨基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41-7.30(m,5H),6.83(s,1H),6.24(s,1H),5.02(s,2H),4.18(s,2H,可交換),3.87(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ155.42,149.16,139.46,137.60,128.79(2C),128.33(2C),128.28,119.08,116.92,99.45,84.03,71.38,55.87。

实施例14

制备6-(苯甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(X)

在N₂下，将2-氨基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(IX，2.6g，8.4mmol，1.0eq.)、4-(3-氯丙基)吗啉(VIII，1.47g，10.1mmol，1.2eq.)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，1.0g，1.0eq.)及乙酸(AcOH，10.4mL，4P)加入烧瓶中且加热至110℃。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。添加水(15.6mL，6P)及二氯甲烷(6.5mL，2.5P)且搅拌。通过6N KOH水溶液将混合物的pH调节至8～9。大量固体沉淀，将其过滤，洗涤且干燥，得到固体式X(2.0g)，产率约为60％。

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.61(s,1H),8.52(s,1H),δ8.16(dd,J＝2.70Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(m,1H),7.57-7.40(m,6H),7.24(s,1H),5.24(s,2H),3.94(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ156.52,155.01,153.58(J＝241Hz),153.20,148.52,147.59,137.34,136.74,129.01(2C),128.81(2C),128.70,123.79,122.62(J＝7Hz),119.25(J＝18Hz),116.96(J＝22Hz),109.21,107.86,103.54,71.11,56.34。

实施例15

制备4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)

在N₂下，在75℃下将于三氟乙酸(TFA，60mL，20P)中的6-(苯甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(X，3g，7.3mmol，1.0eq.)及苯甲醚(15.8mL)加热持续4h。将混合物冷却至室温且将pH调节至6-7以产生沉淀。过滤固体，用水及乙腈洗涤后在真空中干燥，得到式VII，纯度95％，产率90％。

Claims

1.一种制备式A化合物的方法，

其中P为氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基，所述方法包含使式B化合物或其盐：

在20℃-100℃的温度下，在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应，

其中，所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为具有式

的N,N-二烷基甲酰胺缩醛，其中R₁、R₂、R₃、R₄独立地为含有1至10个碳原子的烷基，所述溶剂选自乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合，或选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和丙酮。

2.如权利要求1的方法，其中所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

3.如权利要求1的方法，其中所述布朗斯特酸催化剂选自乙酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸和三氟乙酸。

4.如权利要求1的方法，其中所述布朗斯特酸催化剂为乙酸或三氟乙酸。

5.如权利要求1的方法，其中所述溶剂选自以下组成的组：乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合。

6.如权利要求5的方法，其中所述溶剂为AcOH和甲苯的混合物。

7.如权利要求2的方法，其中相对于所述式B化合物的摩尔量，式VI及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔当量分别为1-2及1-1.5。

8.如权利要求1的方法，其中所述式A化合物自二甲亚砜与水的混合物或二甲亚砜与乙腈的混合物结晶。

9.一种制造吉非替尼或其医药学上可接受的盐的方法，其包含：

使式V化合物：

或其盐在20℃-100℃的温度下，在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应以制备式VII化合物：

其中，所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为具有式

的N,N-二烷基甲酰胺缩醛，其中R₁、R₂、R₃、R₄独立地为含有1至10个碳原子的烷基，

所述溶剂选自乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合，或选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和丙酮，

及

将所述式VII化合物转化成吉非替尼或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求9的方法，其中所述转化步骤包含使式VII化合物与4-(3-氯丙基)吗啉(VIII)反应以形成吉非替尼。

11.如权利要求9的方法，其还包括:

从所述转化步骤中获得的反应混合物中分离吉非替尼以获得粗固体吉非替尼；

使粗固体吉非替尼溶解于选自由N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺及其组合组成的组的第一溶剂中以获得溶液；

通过将选自由C1-C4脂族醇、乙腈及其组合组成的组的第二溶剂加入至所述溶液中来形成晶体。

12.如权利要求11的方法，其中所述第一溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮，以及第二溶剂为异丙醇、乙腈或异丙醇与乙腈的混合物。

13.如权利要求11的方法，其中所述溶解是在70℃-100℃的温度下进行。