MXPA03009946A

MXPA03009946A - Nuevos procedimientos para la preparacion de compuestos de adenosina e intermedios para los mismos.

Info

Publication number: MXPA03009946A
Application number: MXPA03009946A
Authority: MX
Inventors: J Vanasse Benoit
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2001-05-10
Filing date: 2002-05-10
Publication date: 2005-03-07
Also published as: US20030069423A1; CA2446605A1; EP1392690A2; WO2002091988A3; JP2005507371A; AU2002342414A1; WO2002091988A2

Abstract

Nuevos procedimientos para la preparacion de compuestos de adenosina e intermedios para los mismos. Los compuestos de adenosina preparados por los presentes procedimientos pueden ser utiles como agentes cardiovasculares, mas particularmente, como agentes antihipertensores y agentes antiisquemicos, como agentes cardioprotectores que reduzcan las lesiones isquemicas o el tamano del infarto de miocardio despues de una isquemia de miocardio y como agentes antilipoliticos que reduzcan los niveles de lipidos en plasma, los niveles de trigliceridos en suero y los niveles de colesterol en plasma. Los procedimientos de la presente invencion pueden ofrecer rendimientos, pureza, facilidad de preparacion y/o aislamiento de los intermedios y producto final mejorados y condiciones y facilidad de procesado de la reaccion industrialmente mas utiles.

Description

- - NUEVOS PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE ADENOSINA E INTERMEDIOS PARA LOS MISMOS Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de compuestos de adenosina. Más especialmente, la presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de compuestos de adenosina y sus análogos y a los intermedios para tales compuestos.

Antecedentes de la invención Los compuestos de adenosina, como se ejemplifican, por ejemplo, por (lR,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[l-(5-tri^ ilamino]-purin-9-il]ciclopentano- l,2-diol], pueden ser útiles como agentes cardiovasculares, ' más particularmente, como agentes antihipertensores y antiisquémicos, como agentes cardioprotectores que reduzcan las lesiones isquémicas o el tamaño del infarto de miocardio consecuencia de una isquemia de miocardio y, como agente antilipolíticos que reducen ¡os niveles de lípidos en plasma, los niveles de triglicéridos en suero y los niveles de colesterol en plasma. Véase, por ejemplo, el documento WO 98/01426. Por ejemplo, en el documento WO 98/01426 se describen procedimientos para la preparación de compuestos de adenosina e intermedios para los mismos. Los procedimientos de la técnica anterior pueden ser eficaces para la preparación de compuestos de adenosina, en particular, a pequeña escala, por ejemplo, desde aproximadamente cantidades de gramo a kilogramo. No obstante, pueden ser necesarios procedimientos mejorados para la preparación de compuestos de adenosina a mayor escala, incluyendo la escala comercial, por ejemplo, cantidades desde aproximadamente varios kilogramos a aproximadamente toneladas o más de compuesto. Esto se debe a que los procedimientos de la técnica anterior para la preparación de compuestos de adenosina son por lo general procedimientos en varias etapas y, de forma típica, conllevan el aislamiento y/o purificación de los diferentes intermedios hasta los compuestos de adenosina. Aunque estas etapas de aislamiento y purificación pueden llevase a cabo fácilmente a menor escala, pueden se problemáticas en la síntesis a gran escala debido, por ejemplo, a las etapas de proceso adicionales implicadas y a los costes añadidos asociados con las mismas. Además, ciertos compuestos de adenosina y/o intermedios para los mismos pueden no ser materiales cristalinos, de forma que el aislamiento de los compuestos y/o intermedios para los mismos puede necesitar, por ejemplo, la eliminación de disolventes de reacción y tratamiento a vacío. Aunque tales etapas de aislamiento pueden ser apropiadas cuando se trabaja a menor escala, éstas no son posibles a mayor escala, en particular cuando los disolventes empleados tienen elevadas temperaturas de ebullición. Por consiguiente, son necesarias nuevas y mejores alternativas a los procedimientos de la técnica anterior para la preparación de compuestos de adenosina, en particular a gran escala. La presente invención se refiere a esto, así como otros detalles importantes.

Sumario de la invención Por consiguiente, la presente invención se refiere, en parte, a nuevos procedimientos para preparar compuestos de adenosina. De forma específica, en una realización, se proporcionan procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I): en la que: K es N, N?0 ó CH; Rs es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; n y p son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y p sea al menos 1 ; T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, N(R (Ra)C(=S) ó R30-CH2; Ri, R-2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (II) . (?) en la que Xi es halo; con un derivado de ácido fórmico, proporcionando un compuesto de fórmula (III): (III) y poner en contacto el compuesto de fórmula (??) con un compuesto de fórmula (IV) RsNH-X-Y (IV) proporcionando el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (V): (V) ? es ?, ?->0 ó CH; R¿ es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcional mente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; n y p son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y p sea al menos 1 ; T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, N(Ri)(R2)C(=0), N(R,)(R2)C(=S) ó R30-C¾; Ri, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (I) o- en presencia de un disolvente orgánico, con agua que contiene al menos dos equivalentes de un ácido, proporcionando un medio acuoso que contiene el compuesto de fórmula (V) y un medio orgánico que contiene impurezas orgánicas; ajustar el pH del medio acuoso a un pH básico; y aislar el compuesto de fórmula (V) de dicho medio acuoso. Otra realización se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII): (VTin en la que P es un grupo protector y R3 es alquilo: que comprende proteger un compuesto de fórmula (ii): (ü) proporcionando un compuesto de fórmula (iii): (iii) poner en contacto el compuesto de fórmula (iii) con un agente reductor, proporcionando un compuesto de fórmula (iv): (¡v) y alquilar el compuesto de fórmula (iv) proporcionando el compuesto de fórmula (VIII).

Otra realización se refiere a procedimientos para la preparación de compuesto de fórmula (IV): R¿NH-X-Y (IV) en la que: R¿ es hidrógeno, alquilo ó cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; que comprende, poner en contarto un compuesto de fórmula (vii): (vii) con un compuesto de fórmula Y-Z en la que Z es un halógeno, en presencia primera base, proporcionando un compuesto de fórmula (ix): (ix) poner en contacto el compuesto de fórmula (ix) con un agente de sulfonación en presencia de una segunda base, proporcionando un compuesto de fórmula (x): 00 en la que -OA es un éster sulfonato; poner en contacto el compuesto de fórmula (x) con bencilamina, proporcionando un compuesto de fórmula (xi): - (xi) e hidrogenar el compuesto de fórmula (xi) en presencia de un catalizador de hidrogenación. proporcionando el compuesto de fórmula (IV). Otra realización se refiere a los intermedios de los procedimientos anteriores.

Estos, así como otros aspectos importantes de la invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención Como se ha empleado antes y a lo largo de la presente descripción, los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, se entenderá que tienen los siguientes significados. "Acilo" se refiere a un grupo alquil-C=0 lineal o ramificado. "Tioacilo" se refiere a un grupo alquil-OS lineal o ramificado. Los grupos acilo y tioacilo preferidos son alcanoílo inferior y tioalcanoílo inferior que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en el grupo alquilo, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos. "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado que puede ser lineal o ramificado y que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena y a todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos. Los grupos alquilo preferidos pueden ser lineales o ramificados y tener de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que un grupo alquilo inferior tal como, por ejemplo, metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena de alquilo lineal. " Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y a todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos. "Cicloalquilo" se refiere a un anillo alifático que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo, y a todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de carbono en el anillo. "Carbamoílo" se refiere a un grupo ¾N-C=0. Alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo significa que el nitrógeno del carbamoílo está sustituido con uno o más grupos alquilo, respectivamente. "Carboxilo" se refiere a un grupo COOH. " Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-0 en el que "alquilo" es como se ha descrito anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi inferior. Grupos alcoxi ejemplo incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y n-butoxi. " Alcoxi alquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se ha descrito anteriormente, sustituido con un grupo alcoxi, como se ha descrito anteriormente. "Alcoxicarbonilo se refiere a un grupo alcoxi-C=0. " Arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y a todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos. Los grupos arilo ejemplo incluyen fenilo y naftilo. "Aralquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un radical arilo. "Aralquilo opcionalmente sustituido" y "arilo opcionalmente sustituido" significan que el grupo arilo, o el grupo arilo del grupo aralquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, por ejemplo, alquilo, alcoxi, amino, nitro, carboxi, carboalcoxi, ciano, alquilo amino, halo, hidroxi, hidroxialquilo. mercaptilo, alquiimercaptilo, trihaloalquilo, carboxialquilo o carbamoílo. "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralqui[-0-C=0. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-0-C=0. "Carbalcoxi" se refiere a un sustituyeme carboxilo esterificado con un alcohol de fórmula CnH2n+ iOH, en la que n varía de 1 a aproximadamente 6. "Halógeno" (o "halo") se refiere a cloro (cloro-), flúor (fluoro-), bromo (bromo-) o yodo (yodo-). Entre los halógenos se prefiere el cloro (o cloro-). "Heterociclilo" se refiere a una estructura de anillo que contiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 miembros en la que uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, N, S u O. Los grupos heterociclilo pueden ser aromáticos o no aromáticos, es decir, los anillos pueden estar saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen, por ejemplo, grupos piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, ¡midazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y morfolinilo. "Heterociclilo opcionalmente sustituido " significa que el grupo heterociclilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo estos sustituyentes, por ejemplo, alcoxi, alquilamino, arilo, carbalcoxi, carbamoílo, ciano, halo, heterociclilo, trihalometilo, hidroxi, mercaptilo, alquiimercaptilo y nitro.

"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi. Se prefieren los grupos hidroxi-(alquilo inferior). Los grupos preferidos ejemplo incluyen, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietiIo 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropiIo. "Compuestos de adenosina" se refiere a compuestos estructuralmente relacionados con la adenosina, incluyendo, por ejemplo, adenosina y análogos y derivados de los mismos. Los compuestos de adenosina preferidos incluyen los compuestos descritos, por ejemplo, en el documento WO 98/01426, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. "Catalizador de hidrogenación" se refiere a cualquier compuesto conocido en la técnica de la síntesis orgánica que facilite la adición de hidrógeno. Los catalizadores de hidrogenación incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, paladio sobre carbonato cálcico envenenado con plomo y platino sobre carbón. "Agente de sulfonación " se refiere a cualquier reaccionante conocido en la técnica de la síntesis orgánica por reaccionar con un alcohol proporcionando un éster sulfonato. Los ejemplos incluyen, aunque no quedan limitados a los mismos, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de trifluormetanosulfonilo, anhídrido trifluormetanosulfónico, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y anhídrido de p-toluenosulfonilo. "Ester sulfonato " incluye grupos que se producen cuando se hace reaccionar un agente de sulfonación con un alcohol en presencia de un aceptor de ácidos, dando un compuesto de la forma -OA, en la que A es S02R', derivando R' del agente de sulfonación. " Agente reductor " se refiere a cualquier reaccionante conocido en hi técnica de la síntesis orgánica por reducir el estado de oxidación de un átomo de carbono, por ejemplo, reduciendo una cetona a un alcohol. Los agentes reductores incluyen, aunque no quedan limitados a los mismos, derivados hidruro como borohidruros, incluyendo borohidruro de litio y borohidruros de sodio. " Agente de metilación " se refiere a cualquier reaccionante conocido en la técnica de la síntesis orgánica por donar un grupo metilo a un alcohol para formar un éter. Los agentes de metilación incluyen, aunque no quedan limitados a los mismos, haluros de metilo como yoduro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de metilo y sulfato de dimetilo. "Aceptor de ácidos " se refiere a cualquier especie conocida en la técnica de la síntesis orgánica que puede aceptar un protón sin reaccionar con el material de partida o producto. "Concatenado'' se refiere a procedimientos de varias etapas (es decir, procedimientos que contienen dos o más etapas, en los que las etapas se pueden llevar a cabo de una forma sustancialmente continua o secuencial, preferiblemente sin la necesidad de un aislamiento y/o purificación provisional de los compuestos intermedios. "Farmacéuticamente aceptable " se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están comprendidas en el alcance del criterio médico habitual, adecuados para poner en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos u otras complicaciones problemáticas proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto promotor está modificado preparando ácidos o bases del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos como aminas; sales de álcalis u orgánicas de restos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Así, el término "sal de adición de ácidos" se refiere al derivado salino correspondiente de un compuesto promotor que se ha preparado mediante la adición de un ácido. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto promotor, formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfaníüco, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Ciertos compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir como iones dipolares. Todas las formas de los compuestos, incluyendo el ácido libre, la base libre y los iones dipolares, están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Las reacciones de los procedimientos de síntesis descritos y reivindicados en la presente memoria se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Por lo general, los disolventes adecuados son disolventes que son sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reaccionantes), los intermedios o los productos a las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, es decir, a temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente. Se puede llevar a cabo una reacción dada en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la reacción particular, se pueden seleccionar disolventes adecuados para un tratamiento particular después de la reacción. Los disolventes adecuados, tal y como se usan en la presente memoria, a modo de ejemplo y sin limitaciones, pueden incluir disolventes clorados, disolventes hidrocarbonados, disolventes aromáticos. disolventes a base de éter, disolventes próticos, disolventes apróticos polares y mezclas de los mismos. Los disolventes halogenados adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1, 1, 1-tricloroetano, 1 , 1 ,2-tricloroetano, 1 , 1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorbenceno, 1 ,2,4-triclorobenceno, o-diclorobenceno, clorobenceno, fluorbenceno, fluortriclorometano, clorotrifluormetano, bromotrifluormetano, tetrafluoruro de carbono, diclorofluormetano, clorodifluormetano, triñuormetano, 1 ,2-diclorotetrafluoretano y hexafluoretano. Los disolventes hidrocarbonados adecuados incluyen, aunque sin quedar l imitados a los mismos, disolventes de alcanos o aromáticos como ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o- ó p-xiieno, octano, tndano, nonano, benceno, etilbenceno y m-, o- ó p-xileno. Los disolventes a base de éter adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietilico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dietilico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dietílico de dietiíenglicol, éter diisopropílico de trietilenglicol, anisol o éter t-butil-metüico. Los disolventes próticos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, agua, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoretanol, 2,2,2-trifluoretanoI, etilenglicol, 1 -propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, I-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, l-, 2-, ó 3- pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, éter monometílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol. Los disolventes apróticos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (D AC), l ,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2( lH)-pirimidinona (DMPU), l ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N- metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetil sulfóxido (DMSO), propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, sulfolano, ?,?-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida. La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de adenosina. En ciertas realizaciones, los procedimientos de la presente invención incluyen el aislamiento de intermedios de síntesis. En otras realizaciones, los procedimientos de la presente invención están sustancialmente concatenados. El término - - "sustancial mente concatenados" tal y como se usa en la presente memoria, significa que al menos aproximadamente un 75% del procedimiento para preparar los compuestos de adenosina puede estar concatenado (es decir, al menos aproximadamente un 75% de las etapas de proceso pueden llevarse a cabo sin la necesidad de aislar y/o purificar los 5 intermedios que puedan formarse durante el procedimiento). Con preferencia, al menos aproximadamente un 80% de los procedimientos pueden estar concatenados, siendo más preferida una concatenación de al menos aproximadamente un 85%. Incluso más preferiblemente, al menos aproximadamente un 90% del procedimiento puede estar concatenado, siendo más preferida una concatenación de al menos aproximadamente un 10 95%. En realizaciones particularmente preferidas, los presentes procedimientos pueden estar concatenados aproximadamente un 100% (es decir, totalmente concatenados). En relación con la preparación de compuestos de adenosina, los procedimientos de la presente invención pueden ofrecer rendimientos, pureza, facilidad de preparación y/o aislamiento de intermedios y producto final mejorados y condiciones de 15 reacción industrialmente útiles y facilidad para su tratamiento mejorados con respecto a los procedimientos de preparación de la técnica anterior. Los presentes procedimientos son particularmente útiles para la preparación de compuestos de adenosina a gran escala, incluyendo la escala comercial, por ejemplo, en cantidades de varios kilogramos a toneladas o más del compuesto de adenosina. De forma específica, las etapas de aislamiento y/o 20 purificación de los intermedios para los compuestos de adenosina pueden ser evitadas ventajosamente sustancial o completamente usando los procedimientos de la presente invención. Los presentes procedimientos pueden ser particularmente ventajosos porque los compuestos de adenosina se pueden obtener en forma sustancialmente pura. La expresión "forma sustancialmente pura", tal y como se usa en la presente memoria, significa que los 25 compuestos de adenosina preparados usando los presentes procedimientos pueden estar, con preferencia, sustancialmente exentos de impurezas orgánicas. El término "impurezas orgánicas", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a materiales orgánicos, compuestos y similares, distintos del producto deseado, que pueden estar asociados típicamente con las transformaciones químicas de la síntesis orgánica que incluyen, por 30 ejemplo, reaccionantes de partida sin reaccionar, compuestos intermedios sin reaccionar y similares. En la forma preferida, los presentes procedimientos pueden proporcionar compuestos de adenosina que tienen al menos una pureza de aproximadamente un 75%, medida por técnicas convencionales de análisis, como por ejemplo, HPLC. Con preferencia, los compuestos de adenosina preparados usando los presentes procedimientos pueden tener 35 una pureza de al menos aproximadamente un 80%, siendo más preferida una pureza de al menos aproximadamente un 85%. Incluso más preferiblemente, el compuesto de adenosina preparado usando los presentes procedimientos puede tener una pureza de al menos un 90%, siendo más preferida una pureza de al menos aproximadamente un 95%. En realizaciones particularmente preferidas, los compuestos de adenosina preparados usando los presentes procedimientos pueden tener una pureza mayor que aproximadamente un 95%, siendo especialmente preferida una pureza de aproximadamente 100%. Conforme a una realización preferida, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I): (I) en la que: Es N, N?0 u CH; Rá es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno ei anillo de X está sustituido con Y; Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; n y p son, independientemente 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y p sea al menos 1 ; T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, N(Ri)(R2)C(=0), Ri, R2 y 3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (II) en la que Xi es halo; con un derivado de ácido fórmico, proporcionando un compuesto de fórmula (III): (tri) y poner en contacto el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) R6NH-X-Y (IV) proporcionando el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones preferidas, el procedimiento es sustancialmente concatenado. En el procedimiento anterior, K es N, N— >0 ó CH. En realizaciones preferidas, K es N. R„ en el procedimiento anterior es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo o cicloalquilo. En una forma preferida, es hidrógeno. En el procedimiento anterior, X es el que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y. Preferiblemente, Xi en el procedimiento anterior es halo. Preferiblemente, Xi es cloro. En el procedimiento anterior, Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. En la forma preferida, Y es heterociclilo opcionalmente sustituido, siendo más preferido piridilo opcionalmente sustituido. Incluso más preferiblemente, Y es 5-trifluorometilpirid-2-ilo. En el procedimiento anterior, n y p son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, con ¡a condición de que la suma de n y p sea al menos 1. Preferiblemente, la suma de n y p es 3 ó 4. T en el procedimiento anterior es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carb'oxilo, N(R1)(R21C(=0). N(Rl)(R2)C(=S) ó R30-CH2. En realizaciones preferidas, T es Rh R.J y R3 en el procedimiento anterior son, independientemente hidrógeno, alquilo o ciclóalquilo. Con preferencia, R(, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, siendo más preferido hidrógeno o metilo. Incluso más preferiblemente, Ri, R2 y R3 son metilo. En los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención tales como, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), se pueden convertir los compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (III) usando un derivado de ácido fórmico. En realizaciones preferidas, el derivado de ácido fórmico se selecciona del grupo formado por acetato de formamidina, un éster ortoformiato y dimetil acetal de dimetilformamida. Más preferiblemente, el derivado de ácido fórmico es acetato de formamidina. En otra realización preferida de la presente invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (V): (V) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables, en la que K, T, ¾, X e Y son como se han descrito anteriormente. De forma general, la preparación de un compuesto de fórmula (V) comprende la desprotección de (I) poniendo en contacto el compuesto de fórmula (I) con agua que contiene un ácido, preferiblemente al menos dos equivalentes de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, HC1. De acuerdo con realizaciones particularmente preferidas, la preparación del compuesto de fórmula (V) comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico, con agua que contiene al menos dos equivalentes de un ácido, proporcionando un medio acuoso que contiene el compuesto de fórmula (V) y un medio orgánico que contiene impurezas orgánicas. La preparación del compuesto (V) comprende además preferiblemente ajustar el pH del medio acuoso hasta un pH básico y eliminar el compuesto de fórmula (V) del medio acuoso, por ejemplo, por extracción con un disolvente orgánico. En realizaciones especialmente preferidas, la preparación de (V) comprende además reemplazar el disolvente de extracción con un disolvente de cristalización, y cristalizar el compuesto de fórmula (V) en el disolvente de cristalización- En una realización más preferida, el disolvente de cristalización se selecciona del grupo formado por acetonitrilo, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, o una combinación de los mismos. En una realización incluso más preferida, cristalizar el compuesto de fórmula (V) proporciona cristales que tienen un diámetro medio de partículas que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 µt? y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y tamaños de partículas específicos del mismo. Todavía más preferiblemente, los procedimientos descritos en la presente memoria proporcionan el compuesto de fónnula (V) con un tamaño de partículas que varía de aproximadamente 5 a menos de aproximadamente 50 µ?t, tal como aproximadamente 40 um, siendo incluso más preferidos los tamaños de partículas que varían de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 µt?. En realizaciones todavía más preferidas, se proporciona el compuesto de fónnula (V) con un tamaño de partículas de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 µt?, siendo especialmente preferidos tamaños de partículas de aproximadamente 20 µ??.

En otra realización más de la presente invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (?) que comprenden: Poner en contacto un compuesto de fórmula (VI) (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en la que X' y X" son, independientemente, halo y K y T son como se han descrito anteriormente. Con preferencia, X' y X" son cloro. En otra realización más de la invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (VI), que comprenden desproteger de forma selectiva un compuesto de fórmula (VIII) (VIH) en la que P es un grupo protector y T es como se ha descrito anteriormente. El grupo protector P, así como otros grupos protectores que pueden emplearse en los presentes procedimientos, se seleccionan de forma preferida de aquellos que pueden retirarse posteriormente de forma selectiva. Estos grupos protectores incluyen los siguientes, que son particularmente adecuados: grupos f-butoxicarbonilo, cloroacetil-metoximetilo, tricloro-2,2,2-etoxicarboniIo, /-butilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, difenilmetilo, trialquilsililo, aliloxicarbonilo y benciloxicarbonilo, en los que el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo o alcoxi. Entre los grupos protectores que se adaptan particularmente bien se encuentran los descritos en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Org anic Synthesis," Capítulo 7, 2a edición, John Wiley & Sons (1991). El grupo ¿-butoxicarbonilo (BOC) es un grupo protector preferido. En otra realización más de la presente invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (VTfl): (VIII) en la que P es un grupo protector y 3 es alquilo; que comprenden, proteger un compuesto de fórmula (ii): (ü) proporcionando compuesto de fórmula (iii): (iii) poner en contacto el compuesto de fórmula (iii) con un agente reductor proporcionando un compuesto de fórmula (iv): y alquilar el compuesto de fórmula (iv) proporcionando el compuesto de - - fórmula (VIII). En los procedimientos anteriores, R3 es preferiblemente metilo y el grupo protector es preferiblemente terc-butiloxicarbonilo. En otra realización preferida, el agente reductor se selecciona del grupo formado por borohidruro de litio y borohidruro sódico. En otra realización preferida, la alquilación comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (iv) con un agente de alquilación seleccionado del grupo formado por C¾OS(0)20CH3, CH3I, C¾Br y CH3CI, en presencia de un aceptor de ácidos. en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; que comprende, poner en contacto un compuesto de fórmula (vii): ( ii) con un compuesto de fórmula Y-Z en la que Z es un halógeno, en presencia de una primera base, proporcionando un compuesto de fórmula (ix): (ix) - - poner en contacto el compuesto de fórmula (ix) con un agente de sulfonación en presencia de una segunda base, proporcionando un compuesto de fórmula (x): A en la que -OA es un éster sulfonato; poner en contacto el compuesto de fórmula (x) con bencilamina, proporcionando un compuesto de fórmula (xi): e hidrogenar el compuesto de fórmula (xi) en presencia de un catalizador de hidrogenación, proporcionando el compuesto de fórmula (IV). En los procedimientos anteriores, ¾ es preferiblemente hidrógeno; Y es preferiblemente Z es preferiblemente Cl; A se selecciona preferiblemente del grupo formado por metanosulfonilo, trifluorsulfonilo, p-toluenosulfonilo y bencenosulfonilo; la primera base se selecciona preferiblemente del grupo formado por LÍ2CO3, K2CO3, Na2CC , CS2CO3, NaOH, KOH y LiOH; la segunda base es preferiblemente'una amina terciaria; y el catalizador de hidrogenación se selecciona preferiblemente del grupo formado por paladio sobre carbón e hidróxido de paladio sobre carbón. En otra realización más de la presente invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (IV): RÍNH-X-Y (IV) en la que: R¿ es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (xii): sNHC(0)R7 N H (xii) en la que R es un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido, con un compuesto de fórmula Y-Z en la que Z es un halógeno, en presencia de una base, proporcionando un compuesto de fórmula (xii'f): ^ HC(0)R7 i ( iii) poner en contacto el compuesto de fórmula (xiii) con un ácido, proporcionando un compuesto de fórmula (IV). En el procedimiento anterior, R<; es preferiblemente hidrógeno; Y es preferiblemente Z es Cl; la base es preferiblemente una amina terciaria; y el ácido se selecciona preferiblemente del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido metanosulfónico. En otra realización más de la presente invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (TV): ¾NH-X-Y (IV) en la que: Re es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; que comprende, poner en contacto un compuesto de fórmula (xiv): con un compuesto de fórmula Y-Z en la que Z es un halógeno, en presencia de una base, proporcionando el compuesto de fórmula (TV). En el procedimiento anterior, R-6 es preferiblemente hidrógeno; Y es preferiblemente Z es preferiblemente Cl; y la base se selecciona preferiblemente del grupo formado por Li2C03, K2C03, Na2C03, Cs2C03, NaOH, KOH y LiOH. En otra realización más de la presente invención, se proporcionan intermedios de los procedimientos anteriores. En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): y sus sales, en la que: K es N, N?0 ó CH; ¾ es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicülo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; n y p son, independientemente 0, [, 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y p sea al menos 1 ; T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, N(Rl)(R2)C(=S) ó R3O-CH2; y Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. En una realización preferida del compuesto de fórmula (I), el compuesto es una sal de adición de ácidos. En una realización particularmente preferida, la sal de adición de ácidos es la sal del ácido clorhídrico o metanosulfónico. En otra realización más de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (VI): y sus sales; en la que T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, ó R30-CH2. En una realización preferida, el compuesto es una sal de adición de ácidos. En una realización particularmente preferida, la sal deriva de ácido clorhídrico, ácido oxálico o ácido metanosulfónico. Los procedimientos de la presente invención, a modo de ejemplo y sin limitación, pueden entenderse mejor con referencia a los Esquemas 1 , 2 y 3.

ESQUEMA 1 El carboazúcar protegido (VIII) se puede preparar usando los procedimientos representados en el Esquema 1, así como en otros procedimientos dentro del alcance de la presente invención. En la Etapa 1 , se protege la lactama (ii) preferiblemente con un grupo protector (P) adecuado, proporcionando el compuesto (iii). Los grupos protectores y las condiciones para su uso serán fácilmente evidentes para un experto medio en la técnica e incluyen los descritos en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," Capítulo 7, 2a edición, John Wiley & Sons ( 1991). A modo de orientación general, se puede cargar la lactama (ii) sólida en un reactor junto con un exceso de un aceptor de ácidos adecuado. Los aceptores de ácidos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, aminas, siendo más preferidas las aminas secundarias y las aminas terciarias. Las aminas ejemplo para usar como aceptor de ácidos incluyen, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y piridina, siendo preferida 4-dimetilaminopiridina. El recipiente se puede cargar entonces con un disolvente adecuado acompañado de calentamiento moderado. Aunque son posibles numerosos disolventes, se prefieren los disolventes aromáticos tales como tolueno. Se puede añadir entonces un derivado de un grupo protector adecuado a la mezcla de reacción. En ciertas realizaciones preferidas, el grupo protector es dicarbonato de tere-butilo. Así, se puede añadir a la mezcla un ligero exceso molar de dicarbonato de di-terobutüo proporcionando (iii-i). Tras completarse la reacción (aproximadamente 2 horas), se puede usar directamente la mezcla en la siguiente etapa. Para llevar a cabo la Etapa 2, se puede cargar la corriente de proceso de la Etapa 1 en un recipiente separado y enfriar hasta aproximadamente 5 a aproximadamente 20°C con agitación moderada. El reactor se carga preferiblemente con un agente reductor adecuado, cuya elección será evidente para un experto en la técnica. Con preferencia, el agente reductor es un hidruro, tal como borohidruro de litio o de sodio. El agente reductor se usa preferiblemente en un ligero exceso, es decir, aproximadamente 1,1 mol, tomando como base el compuesto (iii). El agente reductor se disuelve típicamente en un disolvente apropiado como metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano y similares, antes de añadirlo al recipiente. La mezcla se puede calentar ligeramente una vez que ha descendido la exotermia. Después de completarse la reacción (aproximadamente 24 horas), se lava la mezcla con un ácido débil y agua, se reúnen las capas acuosas y se vuelven a extraer con disolvente de reacción. Las capas orgánicas se pueden reunir y usarse directamente en la etapa siguiente sin un tratamiento o purificación adicional. Para llevar a cabo la Etapa 3, se puede cargar la corriente de la Etapa 2 y una base acuosa a aproximadamente un 50% en el recipiente de reacción. La base acuosa está preferiblemente en un exceso, por ejemplo, un exceso de 2 a 10 veces con respecto al compuesto (iv). Más preferiblemente, la base está en un exceso de 4 a 6 veces. La solución se enfria preferiblemente hasta aproximadamente 5 a aproximadamente 20°C mientras se mantiene la agitación a una velocidad moderada. El reactor se puede cargar entonces con un agente de alquilación, tal como un haluro de alquilo o un sulfato de dialquilo, gota a gota, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 60 minutos. El agente de alquilación se usa preferiblemente en exceso, por ejemplo, de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,8 mol con respecto al compuesto (iv). Después de descender la exotermia, se puede calentar suavemente la mezcla, por ejemplo, hasta aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C. Después de completarse la reacción (aproximadamente 2 horas), se puede tratar la mezcla con una base adecuada, tal como hidróxido amónico, y dejarla reaccionar durante un período adicional de tiempo. Las capas se pueden separar y descartarse la fase acuosa. La capa orgánica se puede lavar seguidamente con agua y diluirse con un disolvente de mayor temperatura de ebullición a efectos de la destilación. Por ejemplo, si se usa tolueno como disolvente de reacción, un disolvente de mayor temperatura de ebullición es propilenglicol.

- - Después de completarse la destilación, se puede tratar la solución resultante con agua, en la cual cristaliza preferiblemente el producto. Los sólidos se pueden recoger por filtración y lavarse con agua proporcionando el producto alquilado (VTII). ( xiv) ESQUEMA 2 El compuesto l -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina (IV-i) se puede preparar usando los procedimientos representados en el Esquema 2, así como otros procedimientos dentro del alcance de la presente invención. En la Etapa 3, se pueden cargar en un recipiente que contiene un disolvente adecuado 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (viii) e hidrocloruro de 3(R)-hidroxipirrolidina (vii), con preferencia, en cantidades molares aproximadamente iguales. En ciertas realizaciones, se puede añadir también agua al recipiente. Aunque son posibles numerosos disolventes, se prefieren DMSO o disolventes a base de alcohol, como metanol, etanol, isopropanol y similares. Se carga en el recipiente' una base, preferiblemente un carbonato, incluyendo aunque sin quedar limitado a carbonato de litio, de sodio, de potasio y de cesio. El más preferido es el carbonato potásico. En una realización particularmente preferida, se carga en el recipiente de reacción DMSO y se calienta, seguido por la adición del compuesto (vii), la base y se funde (vii i). En cualquier caso, la mezcla de reacción se - - calienta preferiblemente durante varias horas, después de lo cual se puede usar cromatografía de parejas de iones para controlar el consumo del material de partida. A modo de orientación general, la reacción se puede calentar hasta aproximadamente 50 a aproximadamente 100°C, dependiendo del disolvente usado. Tras completarse, se puede cargar agua en el recipiente de reacción mientras se mantiene la temperatura elevada durante aproximadamente 1 hora. La reacción se enfría preferiblemente y el producto se aisla por filtración. En la Etapa 4, se pueden cargar en un reactor con agitación el compuesto 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(R)-ol (ix) y un disolvente adecuado. Se añade preferiblemente un exceso de aceptor de ácidos. Los aceptores de ácidos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, aminas, siendo más preferidas las aminas secundarias y terciarias. La adición del ácido viene seguida de la adición de un reaccionante capaz de formar un grupo lábil tras la reacción del grupo hidroxi del compuesto (ix). Tales reaccionantes son bien conocidos en la técnica de la síntesis orgánica e incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, cloruro de alquil-sulfonilo como metilo, etilo y similares y cloruros de sulfonilo aromáticos tales como benceno y toluilo. El más preferido es el cloruro de metano-sulfonilo. El reaccionante se puede añadir durante un periodo de tiempo para controlar la temperatura interna por debajo de aproximadamente 20°C. Después de completarse la adición, la temperatura interna disminuirá típicamente con agitación adicional. La mezcla se puede calentar entonces, período durante el cual puede observarse que precipita un sólido (HC1 amina). La reacción se puede controlar por TLC (cromatografía en capa fina) o LC (cromatografía líquida). Tras completarse, la mezcla de reacción se puede lavar con una base acuosa y la capa acuosa volverse a extraer con un disolvente orgánico adecuado. Los extractos orgánicos reunidos se lavan preferiblemente con salmuera y se vuelven a cargar en el reactor. El disolvente orgánico se puede destilar entonces y se añade un disolvente adicional para proporcionar un sistema disolvente adecuado para la cristalización. A modo de orientación general, la capa acuosa se puede extraer con cloruro de metileno (CH2CI2) e isopropanol (IPA) añadidos durante la destilación, proporcionando un sistema [PA/CE CN de aproximadamente 80/20. De forma típica, los sólidos precipitan en el reactor, momento en el cual la mezcla se enfría preferiblemente hasta temperatura ambiente. La mezcla se puede enfriar entonces y filtrarse proporcionando el compuesto (x). En la Etapa 5, se pueden cargar en el recipiente de reacción bencilamina y un exceso de compuesto (x). La mezcla de reacción se calienta preferiblemente hasta por encima de aproximadamente 50°C, más preferiblemente por encima de aproximadamente 100°C, formando una solución transparente y se mantiene durante un periodo de tiempo tal que el análisis por HPLC muestre que el material de partida es insignificante.

Preferiblemente, la mezcla se enfría, seguido por la adición de un disolvente adecuado para el tratamiento. Aunque son posibles numerosos disolventes, se prefieren los disolventes a base de éter, tales como éter metil-te/r-butílico. Los extractos orgánicos se pueden lavar con base acuosa, salmuera y diluirse con disolvente adicional. Con preferencia, se burbujea dióxido de carbono en la solución para formar un precipitado que puede separarse por filtración. El filtrado puede transferirse a un recipiente de destilación y destilarse a presión atmosférica durante varias horas. Si se desea, la solución restante se puede reemplazar durante la destilación por un disolvente adecuado para la siguiente secuencia de reacción Se prefieren los disolventes a base de alcohol, siendo el más preferido el etanol. En la Etapa 6, se puede recoger el compuesto (xi) en un disolvente a base de alcohol, preferiblemente metanol o etanol. En ciertas realizaciones, puede añadirse un disolvente adicional como un disolvente a base de éter, siendo preferido el éter metil-ferc-butílico. Para catalizar la reacción se puede añadir un ácido. Aunque se pueden usar numerosos ácidos, se prefieren los ácidos minerales incluyendo el ácido clorhídrico, y los ácidos orgánicos incluyendo el ácido acético glacial. Es incluso más preferido el ácido acético glacial. Después de la adición del ácido, la mezcla se puede agitar, lo cual va acompañado de forma típica por una ligera elevación de la temperatura. Se puede añadir una suspensión de catalizador de hidrogenación. Los catalizadores de hidrogenación son bien conocidos en la técnica e incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, derivados del paladio. Un catalizador de paladio particularmente preferido es Pd al 5%/C. Con preferencia, el catalizador estará en suspensión en un disolvente adecuado como metanol o etanol. La mezcla puede calentarse seguido por la adición de formiato amónico. Dependiendo de la progresión de la reacción, que puede controlarse por cromatografía de parejas de iones, puede ser deseada la adición de ácido acético y formiato amónico adicionales. Tras completarse la reacción, se puede separar el catalizador por filtración a través de, por ejemplo, Celite", papel de microfibra de vidrio o similares. Los sólidos se lavan preferiblemente con un disolvente a base de alcohol. Se deberá poner cuidado en mantener el lecho del catalizador húmedo. Los extractos orgánicos reunidos se pueden destilar hasta un volumen mínimo en el que se pueda mantener la agitación. Se puede añadir un disolvente adicional adecuado para la destilación azeotrópica del disolvente a base de alcohol. El uso de disolventes para destilaciones azeotrópicas es bien conocido en la técnica. A modo de orientación, si se usa etanol durante la hidrogenación, se puede añadir acetato de etilo y la mezcla destilarse azeotrópicamente para eliminar, por ejemplo, EtOH/EtOAc. Una vez que la eliminación del disolvente se considera suficiente, se puede añadir un disolvente adicional y agua para el tratamiento posterior. La mezcla se enfría preferiblemente hasta por debajo de aproximadamente 25°C, lo que origina típicamente una separación de fases. El pH de la fase acuosa se puede ajustar hasta un pH básico, por ejemplo, inferior a pH 9, más preferiblemente, inferior a pH 10, con una base acuosa como un hidróxido. Las capas se pueden separar a continuación y extraerse la capa acuosa con un disolvente adecuado. 1 Las capas orgánica se pueden reunir y añadirse un ácido para proporcionar una sal de adición de ácidos. Tales sales de adición de ácidos son bien conocidas en la técnica e incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, las sales descritas en la presente memoria. Las sales de adición de ácidos preferidas del compuesto (IV) se forman mediante la adición de ácido (+)-mandélico o ácido metanosulfónico. A modo de orientación general, el ácido se puede añadir directamente a una solución orgánica del producto. Después de varios minutos, precipita preferiblemente un sólido. La mezcla se puede calentar provocando ¦ la disolución del precipitado, seguido por destilación para recoger una cantidad de destilado adecuada para volver a precipitar el producto. Una vez que se ha producido la precipitación, se puede añadir disolvente adicional a la mezcla acompañado por enfriamiento. Los sólidos se pueden recoger entonces por filtración, lavarse con disolvente adicional y secarse formando la sal deseada. En las Etapas 7 y 8 del Esquema 2 se proporciona una preparación alternativa de (IV-i). Como se apreciará, el grupo C(0) 7 del compuesto (xii) puede ser diversos grupos acilo incluyendo, aunque sin quedar limitado a los mismos, compuestos en los que R7 es alquilo o arilo opcionalmente sustituidos. A modo de orientación general, se pueden fundir 3S-acetamidopirrolidina (xii-i; R" es metilo) y 2-cloro-5-trifluorometil piridina (viii) en un baño de agua caliente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 75 a aproximadamente 85°C, y verterse en un recipiente de reacción adecuado. La mezcla se diluye preferiblemente con un disolvente adecuado, seguido por la adición de un exceso de una base adecuada. Aunque son posibles numerosos disolventes, se prefieren los disolventes a base de alcoholes, siendo el más preferido el etanol. Las bases adecuadas incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, bases de aminas terciarias. Las bases de trialquil-amina terciaria son particularmente preferidas. La base se puede añadir a la mezcla agitada en una corriente continua durante, por ejemplo, aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos. La mezcla agitada se calienta preferiblemente a reflujo durante aproximadamente 15 a aproximadamente 48 horas y la reacción se controla por análisis de control del proceso (HPLC). Una vez que se ha alcanzado la finalización de la reacción, se puede enfriar la mezcla y luego inactivarla con ácido que se introduce preferiblemente en el recipiente de reacción por adición lenta. Aunque son posibles numerosos ácidos, se prefieren los ácidos minerales, siendo el más preferido el ácido clorhídrico. La mezcla se puede calentar hasta ebullición y destilarse el disolvente según se necesite. La mezcla se puede calentar a reflujo durante un período adicional de tiempo para efectuar la hidrólisis. El análisis del control de proceso se puede usar también para controlar la presencia de material de partida (xiii). Una vez que se considera finalizada la reacción, la mezcla se puede inactivar vertiendo el contenido del recipiente de reacción en agua. El ácido se puede neutralizar mediante la adición de una base acuosa, tal como hidróxido a una temperatura reducida. De forma típica, el producto precipita y se puede añadir un disolvente de extracción adecuado tal como acetato, seguido por base acuosa adicional. Las fases se pueden separar proporcionando la fase orgánica. Un experto medio en la técnica puede considerar que puede ser necesario disolvente adicional acompañado por agitación para conseguir la separación de las capas. Los extractos orgánicos reunidos se pueden lavar con solución acuosa saturada de cloruro sódico y calentarse para destilar, por ejemplo, el exceso de base orgánica y/o el agua. Si se desea una sal de adición de ácidos, se puede tratar la mezcla gota a gota con un ácido adecuado. Como se ha indicado antes, las sales de adición de ácidos son bien conocidas en la técnica e incluyen, sin quedar limitadas a las mismas, las sales descritas en la presente memoria. De forma típica, inmediatamente después de iniciarse la adición de ácido se forman cristales. La mezcla se puede filtrar y lavarse con un disolvente adecuado, proporcionando la sal deseada. En la Etapa 9 del Esquema 2 se proporciona una preparación alternativa de (IV-i) a partir de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (xiv) y 2-S-aminopirrolidina (viii). A modo de orientación general, se pueden cargar en un recipiente de reacción 2-cloro-5-trifluorometilpiridina, 2-S-aminopirrolidina, un exceso de una base adecuada y disolvente. Aunque son posibles numerosas bases, se prefieren los carbonatos, siendo el más preferido el carbonato potásico. Los disolventes adecuados serán evidentes para un experto medio en la técnica y pueden estar influenciado por la elección de la base. Por ejemplo, si se usa un carbonato, los disolventes preferidos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, disolventes a base de alcohol, como metanol y etanol. La mezcla se calienta preferiblemente hasta que se considera por HPLC que ha finalizado la reacción. A modo de orientación general, si la reacción se calienta de aproximadamente 70 a aproximadamente 80°C, la reacción finalizará después de aproximadamente 20 horas. La reacción se filtra preferiblemente en caliente. El filtrado se puede enfriar hasta temperatura ambiente, seguido por la adición de un ácido adecuado. Se forma típicamente un sólido de forma inmediata. El sólido se puede filtrar y secar dándo la sal deseada.

ESQUEMA 3 En la Etapa 10, se puede combinar un compuesto de fórmula (VIH) adecuado con aproximadamente 5 litros de un disolvente adecuado por kilogramo de compuesto (VIH), preferiblemente en una atmósfera inerte. Para desproteger de forma selectiva la porción amina del compuesto, se puede añadir un ácido adecuado. Aunque se pueden usar una amplia diversidad de disolventes, como disolventes halogenados, próticos, apróticos, hidrocarbonados o éteres, se prefieren los disolventes apróticos polares. Disolventes apróticos polares ejemplo incluyen, por ejemplo, acetato de etilo (EtOAc), acetato de propilo (PrOAc) y acetato de butilo (BuOAc , siendo más preferidos el acetato de etilo y el acetato de butilo. Una vez habituados a las descripciones de la presente solicitud, para los expertos medios_ en la técnica serán evidentes otros disolventes que pueden ser adecuados para usar en la Etapa 10. Los ácidos adecuados para usar en la Etapa 10 incluyen, por ejemplo, ácidos minerales y orgánicos. Entre estos ácidos preferidos se encuentran el HCl, el ácido oxálico, el ácido D-tartárico, el ácido L-tartárico, el ácido succinico, el ácido fumárico, el ácido fórmico, el ácido benzoico, el ácido dibenzoil-D-tartárico, el ácido dibenzoil-L-tartárico, el ácido di-p-toluoil-D-tartárico y el ácido di-/j-toluoil-L-tartárico. Los más preferidos son el ácido clorhídrico y el ácido oxálico. Como será evidente para un experto medio en la técnica, la desprotección del compuesto (VIII) puede dar lugar a la formación de una sal de amina. Asi, la elección del ácido puede depender de la sal particular deseada. Las sales particularmente preferidas son la sal hidrocloruro y la sal oxalato. Otras sales preferidas serán evidentes una vez habituados a las descripciones de la presente solicitud. La cantidad de ácido empleado para desproteger el compuesto de fórmula (VIII) puede variar dependiendo, por ejemplo, del compuesto (VIII) particular y del ácido particular empleado. Por lo general, la cantidad de ácido empleada puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 equivalentes y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos, tomando como base el compuesto (VIII). Más preferiblemente, se pueden emplear de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes de ácido, siendo incluso más preferido aproximadamente 4,5 equivalentes. A modo de orientación general, la desprotección del compuesto (VOT) se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura y durante un tiempo suficientes para formar el compuesto de fórmula (VI). Las temperaturas y tiempos particulares pueden variar, dependiendo, por ejemplo, del compuesto (VIII) y el ácido particulares empleados, así como del disolvente particular empleado. En la forma preferida, la mezcla de compuesto (VIH) y disolvente puede enfriarse antes de la adición del ácido, preferiblemente hasta una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 15°C, siendo la temperatura más preferida de aproximadamente 10°C. El ácido se puede añadir entonces a la mezcla fría y se deja que la temperatura de reacción ascienda, por ejemplo, hasta temperatura ambiente, durante la adición del ácido. La reacción se puede prolongar durante un período de tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente · 1 hora. La reacción se puede controlar por técnicas de análisis convencionales, como cromatografía en capa fina (TLC). Después de que la reacción en la Etapa 10 ha alcanzado el estado deseado de finalización, la mezcla de reacción se puede emplear ventajosamente en la Etapa 1 1 tal cual, es decir, sin purificación y/o aislamiento posteriores del compuesto de fórmula (VIII). En la Etapa 1 1, se pueden añadir a la mezcla de reacción bruta de la Etapa 10 un compuesto adecuado de fórmula (VII) y un ácido adecuado. Como alternativa, si se aisla el compuesto de la Etapa 10, puede disolverse en un disolvente adecuado y añadirse a un compuesto adecuado de fórmula (VTI), que se puede disolver en el mismo a en un disolvente diferente adecuado, preferiblemente que contenga una base adecuada. Están disponibles de forma comercial o se pueden preparar usando técnicas de química orgánica sintética convencionales una amplia diversidad de compuestos de fórmula (VTI). La base adecuada y la cantidad de la misma, se elegirá de forma juiciosa para que sirva como aceptor de ácidos y como agente para el compuesto base libre de fórmula (VI), si fuera necesario. Como se apreciará, para estos propósitos se pueden emplear una amplia diversidad de aceptores de ácidos en la Etapa 1 1. Los aceptores de ácidos preferidos son aminas, siendo más preferidas las aminas secundarias y las aminas terciarias. Aminas ejemplo incluyen, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y piridina, siendo diisopropiletilamina la preferida. Otros aceptores de ácidos incluyen, por ejemplo, carbonatos y bicarbonatos. Una vez habituados a las descripciones de la presente invención, para los expertos medios en la técnica serán evidentes otros aceptores que pueden ser adecuados para usar en la Etapa 1 1. La cantidad de aceptor de ácidos empleada puede variar dependiendo, por ejemplo, del aceptor de ácidos particular y de los compuestos (VI) y (VII) implicados en la Etapa 11. Por lo general, la cantidad de aceptor de ácidos empleada puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 equivalentes y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos, tomando como base el compuesto (VI). Más preferiblemente, se pueden emplear de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, siendo incluso más preferido 3,5 equivalentes. La cantidad de compuesto de fórmula (VII) empleado puede variar también dependiendo, por ejemplo, de los compuestos (VI) y (VII) particulares implicados en la reacción. Por lo general, se puede emplear un exceso molar de compuesto (VII), por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en exceso, tomando como base el compuesto (VI). A. modo de orientación general, la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VIÍ) se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de témperaturas. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura y durante un tiempo suficientes para formar el compuesto de fórmula (II). Como se apreciará, puede ser ventajoso añadir los compuestos (VTI) y (VIII) a una menor temperatura, seguido por un aumento de la temperatura hasta una temperatura preferida para formar el compuesto (II). Las temperaturas y tiempos particulares pueden variar dependiendo, por ejemplo, de los compuestos particulares (VTT) y (VIH) implicados, así como del disolvente particular empleado. En realizaciones preferidas, la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (Vil) se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de las mismas. Más preferiblemente, la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VII) se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 140°C, siendo incluso más preferidas temperaturas de aproximadamente 100°C a aproximadamente 130°C. En una realización particularmente preferida, la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VII) se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 125°C. En una realización particularmente preferida alternativa, la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VII) se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 105°C. Los tiempos de reacción preferidos pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 120 horas, y todas las combinaciones y subcombinaciones de las mismas. El progreso de la reacción se puede controlar por técnicas convencionales de análisis, tales como cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Como con la Etapa 10, en la Etapa 1 1 se pueden usar una amplia diversidad de disolventes, tales como disolventes halogenados, próticos, apróticos, hidrocarbonados o éteres. Los disolventes preferidos incluyen los disolventes polares, incluyendo por ejemplo, agua (H20), acetato de etilo (EtOAc), acetato de propilo (PrOAc), acetato de butilo (BuOAc), dimetil sulfóxido (DMSO) y l -metil-2-pirrolidinona ( MP). Como se ha indicado antes, la Etapa 1 1 se puede llevar a cabo preferiblemente a temperaturas elevadas. De acuerdo con esto, el disolvente empleado en la Etapa 1 1 se selecciona preferiblemente del de mayor temperatura de ebullición de los disolventes anteriormente citados, preferiblemente H2O, BuOAc, DMSO o NMP. Así, si la Etapa 10 se lleva a cabo en un disolvente de menor temperatura de ebullición tal como, por ejemplo, EtOAc, puede cambiarse preferiblemente el disolvente de menor temperatura de ebullición por un disolvente de mayor temperatura de ebullición en la Etapa 1 1 , por ejemplo, por destilación. A modo de ejemplo y sin limitación, la Etapa 10 se puede llevar a cabo, por ejemplo, en EtOAc. Después de la Etapa 10, se puede eliminar por destilación el EtOAc y puede disolverse o suspenderse la mezcla de reacción bruta en un disolvente de mayor temperatura de ebullición, por ejemplo, BuOAc o DMSO, para la siguiente reacción en la Etapa 1 1. Aunque puede ser adecuado en la Etapa 1 1 el uso de cualquiera de estos disolventes, se ha descubierto de forma sorprendente e inesperada que el DMSO puede ser particularmente ventajoso porque proporciona una mejora sustancial en la velocidad de reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VII). Además, una vez que la reacción se la Etapa 1 1 ha llegado al estado deseado de finalización, puede cambiarse fácilmente el DMSO por un disolvente orgánico inmiscible en agua diluyendo la mezcla de reacción en DMSO con agua y extrayendo la mezcla de reacción diluida con un disolvente de interés, por ejemplo, BuOAc. Después de que la Etapa 1 1 ha llegado al estado deseado de finalización, se puede enfriar la mezcla de reacción. Si se desea, la mezcla de reacción bruta se puede lavar con agua y/o un ácido diluido para eliminar cualquier impureza y materiales de partida sin reaccionar. En el lavado con ácido se pueden usar una amplia diversidad de ácidos, incluyendo ácidos minerales y ácidos orgánicos, siendo los preferidos los ácidos orgánicos. Entre los ácidos orgánicos se prefiere el ácido cítrico. El compuesto resultante se puede aislar y purificar o, como alternativa, se puede usar seguidamente la mezcla de reacción bruta como tal (es decir, sin posterior purificación y/o aislamiento) en la siguiente etapa de reacción.

En la Etapa 12, se puede añadir a la mezcla de reacción bruta de la Etapa 1 1 un derivado de ácido fórmico adecuado. En la Etapa 12 se pueden emplear una amplia diversidad de derivados de ácido fórmico que incluyen, por ejemplo, acetato de formamidina, un éster ortoformiato y dimetil acetal de dimetilformamida. Entre los derivados de ácido fórmico se prefiere el acetato de formamidina. Puede ser ventajoso incluir un catalizador, preferiblemente un catalizador ácido en la Etapa 12. El catalizador ácido se puede seleccionar, por ejemplo, de ácidos minerales y ácidos orgánicos. Los catalizadores ácidos preferidos incluyen, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido acético y ácido fórmico y las sales de los mismos, tales como formiato amónico. El uso de un catalizador puede depender, por ejemplo, del derivado de ácido fórmico particular empleado. Por ejemplo, el acetato de formamidina (HC(=NH)NH2-CH3C02H) incluye un resto ácido (es decir, ácido acético) que, como se ha indicado antes, puede servir como catalizador. Otros derivados de ácido fórmico como los ésteres ortoformiato y dimetil acetal de dimetilformamida no incluyen tales restos ácidos y con dichos derivados de ácido fórmico se usa preferiblemente un catalizador. La cantidad de derivado de ácido fórmico empleada puede variar dependiendo, por ejemplo, del compuesto (?) particular y del derivado de ácido fórmico implicado en la reacción. Por lo general, el derivado de ácido fórmico se puede emplear en exceso, variando preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 equivalentes y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos, tomando como base el compuesto (II). Más preferiblemente, se pueden emplear de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes de derivado de ácido fórmico, siendo incluido más preferido aproximadamente 4 equivalentes. A modo de orientación general, la reacción del compuesto (II) con el derivado de ácido fórmico se puede llevar a cabo en un amplío intervalo de temperaturas. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura y durante un tiempo suficientes para formar el compuesto de fórmula (III). Las temperaturas y tiempos particulares pueden variar dependiendo, por ejemplo, del compuesto (II) particular y del derivado de ácido fórmico particular implicado, así como del disolvente particular implicado. En realizaciones preferidas, la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VII) se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de las mismas.' En la forma preferida, la reacción del compuesto (II) con el derivado de ácido fórmico se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 140°C, siendo incluso más preferidas temperaturas de aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C. En realizaciones particularmente preferidas, la reacción del compuesto (II) con un derivado de ácido fórmico se pueden llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 125°C. Los tiempos preferidos de reacción pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 120 horas y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de las mismas. El progreso de la reacción se puede controlar por técnicas convencionales de análisis, como HPLC. En la Etapa 12 se pueden usar una amplia diversidad de disolventes tales como disolventes halogenados, próticos, apróticos, hidrocarbonados ' o éteres. Los disolventes preferidos son los disolventes polares que incluyen, por ejemplo, EtOAc, PrOAc y BuOAc, DMSO y MP. Por consiguiente, el disolvente empleado en la Etapa 12 se selecciona preferiblemente del de mayor temperatura de ebullición de los citados antes, preferiblemente BuOAc, DMSO y NMP. Para usar en la Etapa 12 es particularmente preferido BuOAc. Después de que la reacción en la Etapa 12 ha llegado al estado deseado de finalización, la mezcla de reacción se puede enfriar, por ejemplo, hasta temperatura ambiente. Si se desea, se puede lavar la mezcla de reacción bruta con agua y/o un ácido diluido para eliminar cualquier impureza y los materiales de partida sin reaccionar. Los ácidos adecuados para usar en el lavado ácido incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los ácidos descritos antes en relación con la Etapa 11. Se pueden usar entonces procesos de destilación para eliminar el agua residual, así como el exceso de disolvente de reacción. En realizaciones preferidas, se puede eliminar por destilación de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del volumen de disolvente original, siendo preferido de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%. En realizaciones particularmente preferidas, se puede eliminar por destilación aproximadamente un 35% del volumen de disolvente original. Como se apreciará por un experto medio en la técnica, durante el proceso de destilación se pueden añadir otros disolventes para conducir el disolvente anterior y obtener el producto de reacción en el disolvente a usar en la siguiente reacción. Así, los disolventes de sustitución preferidos serán los contemplados para usar en la reacción siguiente. Los disolventes particularmente preferidos para usar en la Etapa 13 incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, DMSO y n-BuOAc. El más preferido es DMSO. La mezcla de reacción bruta se puede usar tal cual (es decir, sin posterior aislamiento y/o purificación) en la siguiente etapa de reacción. En la Etapa 12, se puede añadir un compuesto de formula (IV) adecuado a la mezcla de reacción de la Etapa 12. Los compuestos preferidos de fórmula (IV) y los procedimientos para su preparación se describen con detalle más adelante. La cantidad de compuesto (IV) empleada puede variar dependiendo de, por ejemplo, los compuestos (III) y (IV) particulares implicados en la reacción. Por lo general, se puede emplear un compuesto (IV) tal que exista un exceso molar de compuesto (??), por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% de exceso de (III).

En realizaciones preferidas, se puede incluir también en la reacción en la Etapa 13 un aceptor de ácidos adecuado. En ciertas realizaciones preferidas, el aceptor de ácidos está en solución con el compuesto de fórmula (IV) antes de añadir el compuesto de fórmula (III). Entre los aceptares de ácidos se encuentran los descritos antes en relación con la Etapa 11, incluyendo bases de amina en las que se prefieren trietüamina y diisopropiletilamina. Es más preferida la diisopropiletilamina. La cantidad de aceptor de ácidos empleada puede variar dependiendo, por ejemplo, de los compuestos (??) y (IV) particulares y del aceptor de ácidos empleado. Por lo general, la cantidad de aceptor de ácidos empleada puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 equivalentes, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos, tomando como base el compuesto (III). Más preferiblemente, se pueden emplear de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes de aceptor de ácidos, siendo incluido más preferido aproximadamente 3,5 equivalentes. A modo de orientación general, la reacción del compuesto (??) con el compuesto (IV) se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura y durante un tiempo suficientes para formar el compuesto de fórmula (I). Las temperaturas y tiempos particulares pueden variar dependiendo, por ejemplo, de los compuestos (??) y (IV) particulares implicados, así como del disolvente particular empleado. En realizaciones preferidas, la reacción del compuesto (III) con el compuesto (IV) se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 120°C y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de las mismas. En la forma preferida, la reacción del compuesto (??) con (IV) se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, siendo más preferidas temperaturas de aproximadamente 75°C a aproximadamente 90°C. En realizaciones particularmente preferidas, la reacción del compuesto (??) con (IV) se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 85°C. Los tiempos de reacción preferidos pueden variar de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de las mismas. El progreso de la reacción se puede controlar por técnicas convencionales de análisis tales como HPLC. En la Etapa 13 se pueden usar una amplia diversidad de disolventes, tales como disolventes halogenados, próticos, apróticos, hidrocarbonados o éteres o mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas de un disolvente hidrocarbonado (como por ejemplo tolueno) y un disolvente prótico (como por ejemplo agua). Los disolventes preferidos son disolventes polares que incluyen, por ejemplo, EtOAc, PrOAc y BuOAc, DMSO y NMP. Para usar en la Etapa 13 son particularmente preferidos BuOAc y DMSO. En ciertas realizaciones preferidas, también se puede incluir en la Etapa 13 una cantidad minoritaria - - de un disolvente prótico. Los disolventes próticos adecuados incluyen, por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol, siendo preferido el etanol. La cantidad de disolvente prótico puede variar dependiendo, por ejemplo, de los reaccionantes particulares y del disolvente de reacción empleado. Después de que la Etapa 13 ha llegado al nivel de finalización deseado, se puede emplear de forma ventajosa la mezcla de reacción bruta en la Etapa 14 tal cual, es decir, sin purificación y/o aislamiento adicionales del compuesto de fórmula (I). Como alternativa, la reacción se puede repartir entre un disolvente adecuado y agua para eliminar las impurezas lavando como se describe en relación con la Etapa 12. Los disolventes adecuados para este fin serán evidentes para un experto medio en la técnica, sin embargo, se prefieren los disolventes polares. El acetato de butilo es particularmente preferido. Después del lavado, la fase orgánica se puede secar azeotrópicamente y concentrar. Como alternativa, si se desea una sal del compuesto de fórmula (I), se puede añadir un ácido adecuado seguido por enfriamiento y adición de un iniciador de cristalización a la solución resultante, proporcionando una sal cristalina. Con preferencia, el ácido elegido será adecuado para formar la sal sin afectar a la integridad del compuesto deseado. Así, se prefieren ácidos débiles como ácido sul ónicos. En particular, pueden preparar sales cristalinas adecuadas los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, hidroxietanosulfónico, canfosulfónico y otros ácidos sulfónicos. Un ácido particularmente preferido es el ácido metanosulfónico. Sin embargo, se apreciará que son posibles otras sales numerosas, cuando está disponible una forma anhidra del ácido. Por ejemplo, ácidos minerales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico o nítrico pueden preparar sales cristalinas adecuadas. Otros ácidos orgánicos como los ácidos fumárico. succínico, oxálico, cítrico y similares pueden preparar sales cristalinas adecuadas, con tal que sean suficientemente ácidos para protonar el resto básico del compuesto (I). Como se ha indicado antes, el acetato de butilo es un disolvente preferido cuando, por ejemplo, la reacción se reparte entre un disolvente adecuado y agua para eliminar las impurezas lavando como se ha descrito antes en relación con la Etapa 12. De forma ventajosa, también se prefiere el acetato de butilo para aislar las sales del compuesto de fórmula (I). Sin embargo, en condiciones apropiadas, se pueden usar otros disolventes para preparar sales cristalinas de (1), tales como disolventes éster, que incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, propionato de etilo, propionato de propilo, propionato de isopropilo; disolventes éter que incluyen, aunque sin estar limitados a lo mismos, éter í-butil-metílico, tetrahidrofurano, éter etílico, éter isopropílico, éter butílico; y disolventes aromáticos, que incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, tolueno y anisol. Para los expertos - - medios en la técnica serán evidentes otros disolventes. La filtración y lavado del producto, preferiblemente con disolvente de cristalización adicional, proporciona el compuesto de fórmula (I). En la Etapa 14, se puede desproteger el compuesto de fórmula (I) con un ácido adecuado, formando el compuesto de fórmula (VI). Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos minerales orgánicos, siendo los preferidos los ácidos minerales. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, HC1, HBr, H2SO4, HNO3 y ácido acético, siendo T fCl el preferido. La cantidad ele ácido empleada para desprnteger el compuesto de fórmula (I) puede variar dependiendo, por ejemplo, del ácido particular empleado y del compuesto (I) particular implicado. Por lo general, se puede emplear un exceso molar de ácido, siendo preferido al menos 2 equivalentes. Más preferiblemente, se pueden emplear de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes de ácido, siendo incluso más preferidos de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes. A modo de orientación general, la desprotección del compuesto (I) se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura y durante un tiempo suficientes para formar el compuesto de fórmula (V). Las temperaturas y tiempos particulares pueden variar dependiendo, por ejemplo, del compuesto (I) particular y el ácido implicados, así como del disolvente particular empleado. En la forma preferida, la desprotección del compuesto (I) se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 35°C, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de temperatura de las mismas. Más preferiblemente, la desprotección del compuesto (I) se puede ¡levar a cabo a temperatura ambiente. Por lo general, la desprotección en la Etapa 14 se puede llevar a cabo poniendo en contacto la mezcla de reacción de la Etapa 13 con la solución de ácido acuoso. Se ha descubierto de forma sorprendente e inesperada que, a medida que transcurre la reacción, las impurezas y compuesto (I) sin reaccionar quedan en la capa de disolvente orgánico. Esto permite un aislamiento fácil y conveniente del compuesto de fórmula (I). En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se recogerá en un disolvente orgánico formando una suspensión, seguido por la adición de ácido acuoso. Los disolventes preferidos para este fin incluyen disolventes polares como acetatos, incluyendo los acetatos descritos antes. Se prefiere particularmente el acetato de n-butilo. La reacción puede continuar durante un período de tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 a 3 horas, más preferiblemente, aproximadamente 1,5 horas. La reacción se puede controlar por técnicas convencionales de análisis, tales como HPLC de capa fina. Después de que la desprotección ha transcurrido hasta el nivel deseado de finalización, se puede aislar del medio de reacción el compuesto de fórmula (VI). En realizaciones preferidas, este aislamiento del compuesto (V) puede implicar ajustar el pH de la mezcla acuosa con una base adecuada hasta un pH básico. Si se usa un disolvente orgánico durante la desprotección, puede que sea necesario añadir un disolvente adicional. A modo de ejemplo, si se usa acetato de butilo durante la desprotección, puede ser apropiada la adición de, por ejemplo, acetato de etilo. Para ajustar el pH de la solución acuosa pueden ser adecuadas una amplia variedad de bases, por ejemplo, hidróxido sódico ( aOH), bicarbonato sódico (NaHCC ) y carbonato sódico (Na2C03). Después de haber ajustado el pH a un pH básico, se puede separar el compuesto de fórmula (V) del medio acuoso, por ejemplo, por extracción con un disolvente orgánico adecuado. Se pueden usar una amplia variedad de disolventes de extracción, siendo los preferidos los disolventes halogenados. Entre los disolventes halogenados preferidos se incluyen el cloruro de metileno (CH2CI2) y el cloroformo (CHC13), siendo el más preferido el CH2CI2. Sin embargo, si se empleó un disolvente orgánico, puede no ser necesaria la adición de disolvente ya que el producto estará posiblemente en la capa orgánica después de la neutralización con base. En dicho caso, las capas se pueden separar simplemente y lavarse la capa orgánica con agua para eliminar las sales residuales. El compuesto de fórmula (V) se puede aislar entonces, por ejemplo, eliminando el disolvente de extracción a vacío. Como alternativa, se puede reemplazar el disolvente de extracción con un segundo disolvente, o combinación de disolventes, que sea diferente al disolvente de extracción y en el que pueda cristalizar ventajosamente el compuesto de fórmula (V). Por ejemplo, se puede eliminar sustancial o totalmente el disolvente de extracción a vacío, seguido por la sustitución del disolvente de extracción con un disolvente de cristalización. Como apreciarán los expertos medios en la técnica, se pueden usar para este propósito una amplia diversidad de disolventes de cristalización, incluyendo combinaciones de los mismos. Se ha descubierto de forma sorprendente que el compuesto (V) puede poseer propiedades beneficiosas tales como alta biodisponibilidad y mínimos efectos gástricos, dependiendo de la forma de partículas particular. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se prefieren partículas menores, por ejemplo, con un diámetro medio de partículas de, por ejemplo, aproximadamente 40 pm o inferior, más preferiblemente, aproximadamente 30 pm o inferior, incluso más preferiblemente aproximadamente 20 µ?? o inferior. Los procedimientos para obtener tales tamaños de partículas menores pueden incluir, por ejemplo, molienda o micronización. Como alternativa, las partículas menores se pueden producir directamente por diseño en la cristalización, en la que se controlan parámetros - ¬ tales como el disolvente, temperatura e iniciadores de cristalización para producir la forma preferida. Para producir tales cristales preferidos se pueden usar diversos disolventes descritos en la presente memoria, incluyendo combinaciones de los mismos, es decir, sistemas disolventes que contienen dos o más disolventes. Se ha descubierto además que ciertos disolventes, tales como acetatos, presentes en la solución de cristalización pueden evitar la formación de cristales mayores. Así, en ciertas realizaciones, se prefiere como disolvente de cristalización el uso de acetatos como acetato de etilo, solos o combinados con otros disolventes. En otras realizaciones, el disolvente preferido es acetonitrilo. En otras realizaciones, se puede preferir un disolvente a base de alcohol, solo o combinado con otros disolventes. Cuando se usan disolventes a base de alcohol, el producto cristaliza preferiblemente en etanol que contiene un pequeño porcentaje de disolventes adicionales. Como apreciarán los expertos medios en la técnica, se pueden usar numerosos disolventes combinados con etanol, incluyendo, aunque sin quedar limitados a los mismos, otros alcoholes como metanol, propanol, isopropanol y t-butanol; cetonas como acetona y metil isobutil cetona (MIBK); disolventes aromáticos como benceno, tolueno y xileno; y acetatos como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo. Además de la calidad física, la elección del disolvente puede implicar también otras consideraciones de proceso como por ejemplo el deseo de disponer de un producto exento de disolvente tóxico residual. Así, en ciertas realizaciones, se prefieren disolventes volátiles, es decir, disolventes con temperaturas de ebullición inferiores a 100°C. En una realización particularmente preferida, un sistema disolvente con etanol en el que cristaliza el producto contiene isopropanol y acetato. En una realización más preferida, el sistema disolvente contiene de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de isopropanol y de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de acetato de etilo. En una realización incluso más preferida, la cantidad de isopropanol varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 7% y la cantidad de acetato de etilo varia de aproximadamente 1%> a aproximadamente 5%. En otra realización preferida, el acetato es un residuo del proceso de reacción y su cantidad se controla por destilación. La presente invención puede ejemplificarse además sin limitación con referencia al Esquema 4.

ESQUEMA 4 La invención se describe con más detalle en los siguientes ejemplos. Todos los ejemplos son ejemplos reales. Estos ejemplos de exponen con fines meramente ilustrativos y no se considerarán limitantes de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 Este ejemplo describe la preparación del carboazúcar (i) protegido usando procedimientos dentro del alcance de la presente invención.

- - (Vffl-i) A. Transformación de la lactama (ii) con dicarbonato de di-Ze c-butilo Se cargaron en un reactor de 4 litros la lactama sólida (ü) (200 g, 1,09 mol) y 4-dimetilaminopiridina (3,32 g, 0,027 mol). Se añadió tolueno (1000 mi) y la mezcla se agitó a velocidad moderada mientras se calentaba hasta 35°C. Se añadió entonces, gota a gota, dicarbonato de di-fórc~butilo (TBOC, 260,8 g, 1, 19 mol) durante 30 minutos. Después de completarse la reacción (aproximadamente 2 horas), la mezcla se usó en la siguiente etapa como tal (es decir, sin tratamiento o purificación adicional). B. Apertura reductora de la lactama (iii-i) Se cargó la corriente de proceso de la Etapa A en un reactor de 4 1 y se enfrió la solución hasta 10- 15°C mientras se agitaba a velocidad moderada. El reactor se cargó con borohidruro sódico granulado (41 ,2 g, 1,09 mol) y metanol (34,88 g. 1 ,09 mol). Después de cesar la exotermia, la mezcla se calentó hasta 20-25°C. Después de completarse la reacción (aproximadamente 24 horas), se lavó la mezcla con ácido cítrico al 5% (200 mi) y agua (3 x 150 mi). Las capas acuosas se reunieron y se volvieron a extraer con tolueno (200 mi). Las capas de tolueno se reunieron y se usaron en la siguiente etapa tal cual (es decir, sin tratamiento o purificación adicional). B'. Apertura alternativa de la lactama (iii-i) En un procedimiento alternativo, se cargó la corriente de proceso de la Etapa ? (874,4 g, 0,713 mol) en un reactor de 1 litro y se enfrió la solución hasta 10-15°C mientras se agitaba a velocidad moderada. El reactor se cargó con una solución 2M de borohidruro de litio en THF (177,8 mi, 0,355 mol) durante 1 hora. Se observó una exotermia desde 13°C a 21°C. Una vez completada la adición, se calentó la mezcla hasta 20- 25°C. Después de completarse la reacción (aproximadamente 1 hora), la mezcla se inactivo con agua (263 mi) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla agitada se descargó del reactor en un embudo de filtración. La torta del filtro se lavó con tolueno (2 x 200 mi) y luego las aguas de lavado y el filtrado se cargaron de nuevo en el reactor. Se separaron las fases. La fase orgánica se enfrió hasta 1 ,5°C, se añadió durante 15 minutos HC1 1 N (260 mi) y luego se agitó la mezcla durante 3 minutos. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se diluyeron con agua (260 mi) durante 30 minutos a 7°C y la mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se separaron las fases. Las fases acuosas frías se reunieron y se volvieron a extraer con tolueno (76,8 g). La fase de tolueno extraída de nuevo se añadió a la tanda de tolueno principal, que se mantuvo a <10°C para usar en la siguiente etapa tal cual (es decir, sin tratamiento o purificación adicional).

C. Mediación de (iv) con sulfato de dimetilo Se cargaron en un reactor de 4 litros la corriente de proceso de la Etapa B e hidróxido sódico acuoso al 50% (400 g, 5,0 mol). La solución se enfrió hasta 10-15°C mientras se agitaba a velocidad moderada. El reactor se cargó con sulfato de dimetilo (200 g, 1,58 mol), gota a gota durante 30 minutos. Después de cesar la exotermia, la mezcla se calentó hasta 20-25°C. Después de completarse la reacción (aproximadamente 2 h), se trató la mezcla con hidróxido amónico (200 mi) y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Las capas se separaron y se descartó la fase acuosa. La capa de tolueno se lavó con agua (250 mi). Las capas se separaron y se descartó la fase acuosa. La capa de tolueno se diluyó con propilenglicol (1000 mi) y se destiló el tolueno a presión reducida. Después de completarse la destilación, se trató la solución de glicol con agua (1500 mi) y se dejó cristalizar el producto a 5°C. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (2 x 1000 mi). Los sólidos se secaron hasta peso constante en una estufa a vacío a 50°C proporcionando el producto (i) metilado como un sólido blanco (280 g, 0,93 mol, 85 % para las 3 etapas).

Ejemplo 2 Este ejemplo describe la preparación de l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina (IV) usando procedimientos dentro del alcance de la presente invención.

(IV-i) A. Condensación de 3(R)-hidroxipirrolidina (vii) con 2-cloro-5-trifluoro-metilpiridina (viii) proporcionando l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(R)-ol.

Se cargaron en un recipiente de reacción 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (viii) (90.9 g, 0,5 mol), etanol (200 mi), hidrocloruro de 3(R)-hidroxipirrolidina (vii) (61 ,8 g, 0,5 mol), carbonato potásico (82,9 g, 0,6 mol) y agua (50 mi). La mezcla se calentó a 78°C durante 24 horas, después de lo cual la cromatografía de parejas de iones mostró el consumo del material de partida. A 78°C, se cargó agua (350 mi) en la reacción y la mezcla se mantuvo a 78°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta 20°C y luego se aisló por filtración el precipitado. La torta del filtro se lavó con agua (300 mi) y luego se secó en una estufa a vacío a 50°C durante toda la noche con nitrógeno. La reacción proporcionó l-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(R)-ol (ix) como un sólido blanco (93, 5g, 80,5 % de rendi miento).

?'. Preparación alternativa de (ix). En un procedimiento alternativo, se cargó DMSO (3,1 kg) en un recipiente de reacción y se calentó hasta 40°C. Se añadió entonces al recipiente hidrocloruro de 3R-hidroxipirrolidina (0,68 kg, 5,5 mol), seguido por carbonato potásico (0,92 kg, 6,7 mol) y 2-cloro-5-trifluoiOmetilpiridina fundida (1,0 kg, 5,5 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 50 minutos y se mantuvo a dicha temperatura durante 3 horas. Cuando se consideró que la reacción había finalizado, se enfrió hasta 30-35°C, se añadió agua (4,2 kg) y se enfrió la mezcla hasta 20°C. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 3,2 kg) y se secó proporcionando l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(R)-ol (ix) (1,2 kg, 95,9% de rendimiento estequiométrico).

B. Conversión de l-(5-trifluorometil-piridin-2-íl)-pirrolidin-3(R)-ol (ix) en éster l-(5-trifluorometil-piridin-2-i¡)-pirrolidin-3(R)-ílico del ácido metanosulfónico (x). (ix) (x- Se cargaron en un reactor l-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-pirrolidin-3(R)-ol (ix) (50 g, 216 mmol) y diclorometano (500 mi) y la solución se agitó a velocidad moderada. Se añadió al reactor trietilamina (39 mi, 280 mmol) y la solución se enfrió hasta 5°C. Se añadió entonces al reactor durante un periodo de 20 minutos cloruro de metanosulfonilo (22 mi, 280 mmol) y la exotermia resultante elevó inicialmente la temperatura hasta 18°C. La velocidad de adición se controló para mantener la' temperatura interna por debajo de 18°C. Después de completarse la adición de cloruro de metanosulfonilo, se agitó la mezcla durante 5 minutos, tiempo durante el cual la temperatura interna descendió hasta 9°C. La mezcla se dejó calentar hasta 23°C durante 2 horas y se observó la formación de un precipitado sólido (Et3N«HCl). Se consideró que la reacción había finalizado por TLC y LC. La mezcla se lavó con NaHC03 saturado (300 mi) y la capa acuosa se volvió a extraer con CH2CI2 ( 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (200 mi) y los extractos orgánicos se volvieron a cargar en el reactor. Se destiló diclorometano para MSV (camisa 55°C. interna 43°C, cabeza 39°C; se recogieron 425 mi, 150 mi estimados en el reactor). El reactor se enfrió hasta 35°C y se cargó con 2-propanol (300 mi). La temperatura interna se enfrió hasta 30°C, luego se volvió a elevar hasta 35°C. La relación de disolvente en el reactor fue de 80/20 de 2-propanol / CH2CI2. El sólido comenzó a precipitar en el reactor y la mezcla se agitó muy rápido y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se filtro. La torta del filtro se lavó con 2-propanol (2 x 100 mi), luego se secó en una estufa a vacío a 40CC a una presión de 50,66 kPa con purga de nitrógeno durante 18 horas proporcionando el éster l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3 (R)-ílico del ácido metanosulfónico (x-i) (54,95 g, 83%) como un sólido blanco.

C. Conversión del éster l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(R)-ílico del ácido metanosulfónico (x) en bencil-[ l -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-iI]-amina (xi). (xi) Se cargaron en un recipiente de reacción de 5 litros bencilamina ( 122,6 g, 1 , 14 mol) y éster l -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(R)-ílico del ácido metanosulfónico (50, 1 g, 0, 162 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 1 10°C (se formó un solución transparente entre 40-50°C). La mezcla se mantuvo a 10°C durante 6,5 h, momento en el que la HPLC mostró un 0,5% de material de partida. La mezcla se enfrió hasta 20°C, luego se añadieron éter metil-½/'c-butílico (MTBE; 300 mi), seguido de por bicarbonato sódico acuoso saturado (500 mi) y la mezcla se agitó. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (500 mi). Las fases se separaron, luego se diluyó la capa orgánica con MTBE (600 mi), después de' lo cual se burbujeó dióxido de carbono (162,2 g, 3,69 mmol) en la solución durante 3 horas a temperatura ambiente. Durante la adición se formó un precipitado y se separó por filtración. El filtrado se trasladó a un recipiente de destilación; los residuos del matraz de filtración se eliminaron por lavado con MTBE (2 x 50 mi) y se añadieron a la tanda principal de MTBE. El MTBE se minimizó mediante destilación a presión atmosférica durante 2,5 horas. La solución restante se enfrió hasta 25°C, luego se diluyó con etanol (500 mi). El resto de MTBE (aproximadamente 225 mi recogidos) se eliminó por destilación fraccionada a presión atmosférica proporcionando una relación de 85/15 de etanol/MTBE. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se usó en la siguiente etapa tal cual (es decir, sin tratamiento o purificación adicional).

D. Hidrogenolisis de bencil-[l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirroiidin-3(S)-il]-amina (xi) en l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina (IV-i).

B mandelato ( 1 V - i ¡ ) Se añadieron a un recipiente de reacción bencil-[l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-il]-arnina (xi) (51 ,9 g, 162 mmol), etanol (350 mi) y éter metil-terc-butílico ( 100 mi). Se añadió ácido acético glacial (46,5 mi) a la mezcla agitada a temperatura ambiente durante l minuto, elevándose la temperatura de 23°C a 27°C. La solución se agitó durante 10 minutos y luego se añadió una suspensión de Pd al 5%/C con una humedad del 50% ( 1,03 g) en etanol (50 mi). La mezcla se calentó hasta 65°C +/- 2°C y se añadió formiato amónico (30,6 g, 0,485 mol), lo cual enfrió la temperatura interna hasta 58°C. La mezcla se volvió a calentar hasta 65°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 horas con agitación. Se produjo generación de gas rápidamente en el periodo de 1,5 horas, pero cesó; la cromatografía de parejas de iones mostró un 87% de producto. Se volvieron a cargar en el reactor ácido acético glacial (10,2 mi) y formiato amónico (10,2 g) se volvió a estabilizar la temperatura a 65°C y se reanudó la generación de gas. Una hora después de la recarga, la reacción se había completado en un 92%. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante toda la noche; la HPLC mostró que la reacción se había completado en un 99% a la mañana' siguiente. El catalizador se separó por filtración a través de un papel de microfibra de vidrio. Los sólidos se lavaron con etanol (200 mi), teniendo cuidado de mantener el lecho del catalizador húmedo. Los extractos orgánicos reunidos se destilaron hasta un volumen mínimo en el que se podía mantener agitación, recogiendo aproximadamente 600 mi de etanol. Aunque la solución estaba todavía caliente (85°C), se añadió acetato de etilo (2 x 125 mi) y la mezcla se destiló azeotrópicamente eliminando EtOH/EtOAc. Aunque la mezcla estaba todavía caliente (85°C), se añadieron acetato de etilo (250 mi) seguido de agua (200 mi). La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 25°C, (se produjo separación de fases), luego se ajustó el pH de la fase acuosa hasta pH 1 1 con NaOH (40 g de NaOH en 80 mi de agua). La mezcla se agitó hasta que el pH fue estable a pH 1 1, luego se interrumpió lá agitación y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Las capas orgánicas se reunieron y se añadió ácido (+)-mandélico (24,6 g, 162 mmol). El ácido mandélico se disolvió y, después de aproximadamente 10 minutos, precipitó un sólido. La mezcla se calentó provocando la disolución del precipitado una vez que la temperatura interna alcanzó 73°C. La disolución se destiló hasta que se recogieron 300 mi de destilado. Después de recoger 200 mi de destilado, volvió a precipitar un sólido. Se añadió acetato de etilo a la mezcla que se enfrió hasta 3°C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Los sólidos se reunieron por filtración. La torta del filtro y el reactor se lavaron con acetato de etilo ( 100 mi). La torta del filtro se secó en una estufa a vacío a 40°C durante toda la noche, proporcionando la sal mandelato de l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina (41,6 g, 109 mmol, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. D'. Preparación alternativa de (IV-ii) a partir de 3S-acetamidopirrolidina (xii-i) y 2-cloro-5-trifluorometil piridina (viii).

(«"- ( I V - i ¡ ) Se fundieron en un baño de agua (80°C) 3S-acetamidopirrolidina (xii-i) (213,4 g, 1,65 mol) y 2-cloro-5-trifluorometil piridina (xiii) (282,8 g, 1,55 mol) y se vertieron en un matraz de fondo redondo y tres bocas de 3 litros. La mezcla color ámbar se diluyó con etanol (0,32 1), luego se añadió trietilamina (0,66 mi, 4,71 mol) a la mezcla agitada en una corriente constante durante 2,5 horas. La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 20 horas. Se acumuló un material cristalino en las paredes del recipiente, pero ia agitación de la mezcla principal fue continua y el material sólido se desprendía fácilmente en la mezcla agitada. El análisis del control de proceso (HPLC, 50 uL de mezcla de reacción en 1,5 mi de MeOH, inyección de 10 uL) mostró una relación de N-[l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida a (xiii) de 16,3 : 1. La mezcla de reacción se calentó cerca del reflujo durante otro período de una noche (aproximadamente un total de 48 horas). La mezcla se enfrió hasta 5°C, luego se añadió ácido clorhídrico (1 1) lentamente, dando lugar a la formación de "copos de nieve" en el reactor. La mezcla de color pardo se calentó a ebullición a medida que el etanol se eliminaba por destilación. La temperatura del recipiente se elevó desde 85°C hasta aproximadamente 105°C cuando se habían eliminado 500 mi de destilado durante 1,5 horas. La recogida de destilado se interrumpió y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 3,5 horas. El análisis de control de proceso (HPLC, 50 µ? de mezcla de reacción en 1,5 mi de metanol, inyección de 10 µ?) mostró una cantidad minoritaria de material de partida. Se retiró la fuente de calentamiento y la mezcla se agitó mientras se enfriaba hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (1,2 1). Con la camisa del recipiente a 10°C y el contenido del recipiente agitado a 22°C, se añadió lentamente hidróxido sódico (400 mi, 4 mol), provocando un aumento de temperatura desde 22°C a 44°C. El producto comenzó a precipitar; se añadió acetato de etilo ( 1 1) (la temperatura del recipiente se redujo hasta 33°C), luego se añadió hidróxido sódico 10 N (0,44 1, 4,36 mi) lentamente con poco impacto exotérmico. Después de la adición, se separaron las fases (se recogieron 1,62 1 de fase orgánica) y se añadió acetato de etilo (1 1), seguido por agitación ( 10 minutos) y separación de fases (5 minutos, limpieza; 1 1 de fase orgánica recogido). Una extracción final con acetato de etilo (0,6 1) proporcionó 0,6 1 de fase orgánica recuperada. El extracto orgánico reunido se lavó con salmuera ( 1 1); la separación de fases completa fue lenta, necesitándose toda la noche. La solución orgánica se calentó (camisa a 110°C) para destilar la trietilamina y el agua; en tres ciclos, se recogieron 0,5 1 de destilado y se añadió al recipiente acetato de etilo nuevo (0,5 1). Se recogieron un total de 650 mi de destilado, la mezcla se enfrió entonces hasta 10°C, se diluyó con acetato de etilo (1 1) y se trató gota a gota con ácido metanosulfónico ( 153,8 g, 1,6 mol) durante 45 minutos. Tras iniciarse la adición del ácido metanosulfónico, se formaron inmediatamente cristales blancos y la mezcla se hizo densa, aunque se pudo mantener la agitación. La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora después de haber añadido todo el ácido metanosulfónico y luego se filtró (papel Whatman n° 2, 12 minutos). La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (1 1; 20 minutos de filtración), luego se secó la torta del filtro al aire (576 g), se secó a vacío con purga de nitrógeno a 45°C durante toda la noche, proporcionando 422 g (1,29 mol, 82,7%) de sal metanosulfonato de l-(5- trifluorometil- piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina. MS: ?^, 231 ; MobSev, 232. RMN: 2, 12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,38 (s, 3 H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,9 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1 H), 8,4 (s, 1H).

D". Preparación alternativa de (IV) a partir de 3S-aminopirrolidina y 2-cloro-5- trifluormetilpiridina.

(IV-¡) Se cargaron en un recipiente de reacción 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20 g, 0, 11 mol), 2-S-aminopirrolidina (10,74 g, 0, 124 mol), carbonato potásico (22,8 g, 0, 151 mol) y etanol (200 mi). La mezcla se calentó a 78°C durante 21 horas y luego se filtró en caliente. El filtrado se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió ácido (+)-mandélico (16,73 g, 0, 109 mol). Se formó inmediatamente un sólido. El sólido se filtró y se secó a vacío a 50°C. Se obtuvo una segunda tanda de filtrado. La primera tanda proporcionó 23,49 g (56% de rendimiento estequiométrico) de l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina con un exceso enantiomérico de 99% de S. La segunda tanda proporcionó 0,3 g, ( 1% de rendimiento estequiométrico). Se repitió el procedimiento anterior salvo porque se usó ácido metanosulfónico ( 10,74 g, 7,07 mi, 0, 1 13 mol) en lugar de ácido (+)-mandélico. Se filtró una primera tanda, luego se secó a vacío a 50°C proporcionando 30,23 g (84% de rendimiento estequiométrico) de l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina con un exceso enantiomérico del 97%. De igual forma se aisló una segunda tanda de 1,43 g (4% de rendimiento estequiométrico).

Ejemplo 3 Este ejemplo describe la preparación de ( I R,2S,3 R.5R)-5-metoximetil-3-[6- [ l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)pirro (V-i) usando los materiales obtenidos de los Ejemplos 1 y 2 y procedimientos dentro del alcance de la presente invención.

HCT ¾H (V-i) A. Desprotección del carboazúcar protegido (VTI-i) para proporcionar sal hidrocloruro de 2(S),3(R)-isopropiIidenodioxi-4(S)-metioximetilciclopentan-l( )-amina (VI-¡) H3COH2Cv^^ NHBOC H3COH2CN^^NH2 (VH-i) (VI-i) Se añadió ácido clorhídrico (aproximadamente 250 g, 6,8 mol, solución aproximadamente saturada) a través de un tubo sumergido durante aproximadamente 2 horas a una suspensión enfriada ( 10°C) del carboazúcar protegido (Vil-i) (452, 1 g, 1,5 mol) en acetato de n-butilo anhidro (1 ,9 1) y en nitrógeno. Se dejó aumentar la temperatura hasta 25°C durante esta adición. Después de 1 hora más a temperatura ambiente, el análisis por TLC (heptano/acetato de etilo 1 : 1, nebulización con ninhidrina) mostró que la reacción había finalizado. La solución de reacción se desgasificó usando vacío en combinación con purga de hidrógeno durante 1 hora. La solución en acetato de n-butilo resultante de hidrocloruro de 2(S),3( )-isopropilidenodioxi-4(S)-metioximetilcic!opentan- l(R)-amina (VI-i) se usó como tal en la siguiente etapa (es decir, sin purificación o tratamiento adicional). A efectos de caracterización, se concentró una pequeña muestra de la solución a presión reducida proporcionando (VI-i) bruto como un aceite amarillo. Análisis calculado para CioH20ClN03: C, 50,52, H, 8,48, N, 5,89. Encontrado: C, 49,33, H, 8,50, N, 5,93. MS (nebulización iónica), m/z 202 (IVf+ l, 100%). RMN de ? (500MHz, DMSO-d6, d ppm) 8,6 (s ancho, 3H), 4,58 (m, lH), 4,41 (m, 1H), 3,4-3,2 (total 6H), 2,25 (m, 2H), 1,65 (ra, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,25 (s, 311). Aproximadamente un 10% del diol correspondiente estaba presente en el material bruto.

A'. Procedimiento de desprotección alternativo Se repitió la Etapa A, salvo porque se sustituyó n-BuOAc por EtOAc. De forma específica, se añadió HC1 (26 g, 0,7 mol, solución aproximadamente saturada) a través de un tubo sumergido durante aproximadamente 30 minutos a una suspensión enfriada (10°C) del carboazúcar protegido (28.6 g, 94,8 mmol) en EtOAc anhidro ( 129 mi) y en nitrógeno. Se dejó aumentar la temperatura hasta 25°C durante esta adición. Después de una hora más a temperatura ambiente, el análisis por TLC (heptano/acetato de etilo 1 : 1, nebulización con ninhidrina) mostró que la reacción había finalizado. La solución de reacción se desgasificó usando vacío combinado con purga de nitrógeno durante I hora. Esta operación proporcionó la reducción del volumen de la mezcla de reacción aproximadamente en un 65%. La mezcla resultante se usó como tal en la siguiente etapa (es decir, sin tratamiento o purificación adicional).

A". Formación de la sal Se trató la base libre del compuesto de fórmula (VI) (8 g disueltos en acetonitrilo para proporcionar una solución madre de 80 mi) con diversos ácidos, proporcionando las sales correspondientes de 2(S),3(R)-isopropilidenodioxi-4(S)-metioximetilciclo-pentan-l(R)-amina. La microscopía de luz polarizada mostró la cristalinidad de cada una de las sales aisladas. Se disolvieron en acetonitrilo ocho gramos de (VI) proporcionando 80 mi de la primera solución madre. D-tartrato (VI-iii): Se añadieron diez mi de la primera solución madre (que contenía 1,00 g (VI)) a una solución de 0,69 g de ácido D-tartárico en 60 mi de acetona. Dejando en reposo durante toda la noche se formaron sólidos, que se aislaron por filtración, dando 1,5 g de un sólido blanco, p.f. 1 15-116 °C. Análisis: calculado para C14H25NO9, C, 47,86; H, 7, 17; N, 3,99. Encontrado C, 45,69; H, 7,31; N, 3,71. Succinato (Vl-iv): Se añadió un mi de la primera solución madre a una solución de 27 mg de ácido succínico en 5 mi de acetona. Después de dejar en reposo durante toda la noche, los cristales que se formaron se aislaron por filtración y se lavaron con más acetona, proporcionando 62 mg de un sólido escamoso blanco, p.f. 138-139 °C. El análisis indicó que este protocolo proporcionaba dos moléculas de la sal de (VI) con una molécula de ácido succínico. Se aisló una segunda tanda de 21 mg en las aguas madres. RM de ? (DMSO-flfe) 4,35 (dm), 3,3 (m), 3.25 (s, -OCH3), 2,5 (s, -N¾), 2,35 (s, ácido succínico -C¾-), 2,2 (m), 1,3 (m), 1,4 y 1,2 (singletes, acetonido -CH3). Análisis: calculado para C24H44N2O10, C, 55,37; H, 8,52; N, 5,38, Encontrado C, 55,43; H, 8,68; N, - - 5,35. L-tartrato (VI- v): Se añadió un mi de la primera solución madre a una solución de 0,069 g de ácido L-tartárico en 10 mi de acetona. Los sólidos que se formaron al dejar en reposo durante toda la noche se aislaron por filtración y se lavaron con éter terc-butil metílico (MTBE), dando 0, 110 g de cristales blancos, p.f. 100-102 °C. RMN de lH (DMSO-Vfc) 54,4 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,35 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) (-NH3 protones no mostrados). Análisis: calculado para Ci4H25N09, C, 47,86; H, 7, 17; N, 3,99. Encontrado C, 46,24; H, 7,29; N, 4,00. Fumarato (VT-vi):- Se añadió un mi de la primera solución madre a una solución de 54 mg de ácido fumárico en 10 mi de acetona. El disolvente se dejó evaporar y se trituró el residuo con TBME. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración dando 73 mg, p.f. 140-143 °C. RMN de lH (DMSO-c¼) 56,4 (s, 2H), 4,4 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 2, 1 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) (-N¾ protones no mostrados). Análisis: calculado para C14H23NO7, C, 52,99; H, 7,30; N, 4,40. Encontrado C, 54,05; H, 7,64; N, 3,72. Se disolvió un gramo de (VI) en TBME dando 20 mi de una segunda solución madre. Formiato (VI-vii): Se añadieron 94 µ? de ácido fórmico a 10 mi de la segunda solución madre. El sólido resultante se aisló por filtración dando 0,885 g de sólidos blancos, p.f. 1 15-1 17 °C. RMN de *H (DMSO- 6) 58,3 (s, 1H, protón de formiato), 4,3 (dm, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (s, 3H), 2, l (m, 2H), 1,4 (m, 1 H), 1,3 (s, 3H), 1, 15 (s, 3H) (-NH3 protones no mostrados). Análisis: calculado para C11H21NO5, C, 53,43; H, 8,56; N, 5,66. Encontrado C, 53,41; H, 8,73; N, 5,62. Benzoato (VI-viii): Se añadió una solución de 0,305 g de ácido benzoico en 5 mi de TBME a 10 mi de la segunda solución madre. Al evaporarse el disolvente se formaron cristales. El sólido resultante se trituró con TBME nuevo y se aisló por filtración dando 0,55 g de sólidos blancos, p.f. 102-104 °C. RMN de lH (DMSO-úfe) 57,9 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 4,3 (dm, 2H), 3,4 (m, 1 H), 3,25 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2, 1 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,3 (m, 1H), 1 ,15 (s, 3H) (-NH3 protones no mostrados). Análisis: calculado para C17H25NO5, C, 63, 14; H, 7,79; N, 4,33. Encontrado C, 63, 13; H, 7,52; N, 4, 1 1. Dibenzoill-D-tartrato (Vl-ix): Se añadió una solución de 166 mg de ácido dibenzoil-D-tartárico en 5 mi de TBME a 1 mi de la primera solución madre. Después de dejar en reposo durante toda la noche, los sólidos formados se aislaron por filtración dando 190 mg, p.f. 155-156 °C. RMN de ? (DMSO-c/s) d 7,5 (m, 4H), 7,0 (m, 2H), 6,85 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 3,9 (dm, 2H), 2,9 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,65 (s, 3H) (-NH3 protones no mostrados). Análisis: calculado para CigtfeNOu, C, 60, 1 ; H, 5,94; N, 2,50. Encontrado C, 57,50; H, 6, 11 ; R 2,28.

Dibenzoil-L-tartrato (VI-x): Se añadió una solución de 166 mg de ácido dibenzoil-L-tartárico en 5 mi de TBME a 1 mi de la primera solución madre. Después de dejar en reposo durante toda la noche, los sólidos formados se aislaron por filtración dando 238 mg, p.f. 164-166 °C. RMN de lK (DMSO-c/s) d 7,45 (m, 4H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 3,85 (dm, 2H), 2,8 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 0,75 (s, 3H), 0,6 (s, 3H) (-??3 protones no mostrados). Este material, que se mostró amorfo al microscopio, cristalizó en acetonitrilo dando cristales más puros. Análisis: calculado para C28H33NOii, C, 60, 1; H, 5,94; N, 2,50. Encontrado C, 57,50; H, 6, 11; N, 2,28. Di-p-toluoil-D-tartrato (Vl-xi): Se añadió una solución de 179 mg de ácido di-£>-toluoil-D-tartárico en 5 mi de TBME a un mi de la primera solución madre. Después dejar en reposo durante toda la noche, los sólidos formados se aislaron por filtración dando 238 mg, p.f. 183-185 °C. RMN de ? (DMSO-cfe) d 7, 15 (d, 4H), 6,45 (d, 4H), 5, 1 (s, 2H), 3,7 (dm, 2H), 2,7 (m, 3H), 2,6 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (s, 6H), 0,85 (m, 1H), 0,65 (s, 3H), 0,45 (s, 3H) (-N¾ protones no mostrados). Análisis: calculado para C30H37NO11, C, 61,32; H, 6,35; N, 2,38. Encontrado C, 61,21 ; H, 6,27; N, 2, 13. Di-/>-toluoil-L-tartrato (Vl-xii): Se añadió una solución de 179 mg de ácido di-/7-toluoil-L-tartárico en 5 mi de TBME a un mi de la primera solución madre. Después de dejar en reposo durante toda la noche, los sólidos formados se aislaron por filtración dando 215 mg, p.f. 193-195 °C. RMN de ? (DMSO-efc) 57,20 (d, 4H), 6,50 (d, 4H), 5, 1 (s, 2H), 3,75 (dm, 2H), 2,7 (m, 3H), 2,6 (s, H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (s, 6H), 0,85 (m, 1H), 0,65 (s, 3H), 0,45 (s, 3H) (-NH3 protones no mostrados). Análisis: calculado para C30H37NO11, C, 61,32; H, 6,35; N, 2,38. Encontrado C, 61,06; H, 6,41 ; N, 2,25. De una forma similar, se trató también la primera solución madre con ácido malónico (VI-xiii), ácido (-)-mandélico (VI-xiv) (como solución en acetona), ácido maleico (Vl-xv) (como solución en acetona), ácido acético (VI-xvi), ácido glicólico (VI-xvii), ácido trifluoroacético (VT-xviii), ácido salicilico (VI-xix) (como solución en acetona), ácido D-glucónico (VI-xx), ácido metanosulfónico (VI-xxi) y ácido ¿;-toluenosulfónico (VI-xxii) (como solución en acetona), ácido fosfórico (Vl-xxiii) y ácido bromhídrico al 30% en ácido acético (VI-xxiv), formando las sales correspondientes de (VI).

B. Acoplamiento de 2(S),3(R)-isopropilidenodioxi-4(S)-metioxi-metilciclopentan- l (R)-amina (Vl-i) con 5-amino-4,6-dicloropirimidina (VII) para proporcionar el producto acoplado (?-?) - - (VI-i) (?-i) Se" añadió gota a gota a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción bruta de la Etapa A diisopropiletilamina (679 g, 5,25 mol, 3,5 equiv.) y a continuación, en una porción, 5-amino-4,6-dicloropirimidina (270,6 g, 1,65 mol, 1, 1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 40 horas, después de lo cual, el análisis por HPLC (210 nm) mostró un79% del producto acoplado (H-i) y un 13% de 5-amino-4,6-dicloropirimidina. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (1,0 1) y ácido cítrico acuoso al 5% (1,0 1). Las fases acuosas reunidas se volvieron a extraer con 1 ,8 1 de acetato de n-butilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (0,5 1), luego se secaron por destilación azeotrópica de aproximadamente 200 mi de disolvente. El análisis de F de la solución mostró un 0, 15% de agua. La solución en acetato de n-butilo resultante del producto se usó como tal en la siguiente etapa (es decir, sin tratamiento o purificación adicional). A efectos de caracterización, se concentró una pequeña muestra de esta solución a presión reducida dando (??-t) bruto como un aceite. MS (nebulización iónica), m/z 329, 33 l (??G+l , patrón de Cl, 100%). RMN de ? (500MHz, CDC13, d ppm) 8,1 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,58 (sistema AB, porción A, 1H), 4,38 (sistema AB, porción B, 1H), 3,62 (sistema A1B 1X, porción Al, 1H), 3,51 (sistema A1B 1X, porción B l, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s ancho, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,56 (d, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). La pureza del aceite aislado ensayada por HPLC (210 nm) fue de! 83%.

B'. Procedimiento de acoplamiento alternativo Se repitió la Etapa B, salvo porque se sustituyó n-BuOAc por DMSO, y se sustituyó diisopropiletilamina por bicarbonato sódico, dando lugar a una velocidad de reacción significativamente acelerada. De forma específica, se añadió a la mezcla de reacción bruta de la Etapa A DMSO (84 mi), seguido por bicarbonato sódico (23,9 g, 284 mmol, 3,0 equiv.) y 5-amino-4,6-dicloropirimidina (15,5 g, 94,8 mmol). La mezcla se calentó hasta 105°C, mientras se eliminaba por destilación el EtOAc restante (se aplicó rápidamente presión reducida para' acelerar la eliminación del EtOAc). Después de agitar durante 5 horas a 105°C, el análisis de GC (cromatografía de gases) mostró un 86% (en área) de producto (Il-i) y menos de un 2% de material de partida (Vl-i). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se repartió entre acetato de n-butilo (320 mi) y agua (940ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de n-butilo (130 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (120 mi), luego se destilaron azeotrópicamente para eliminar el agua. La mezcla bruta tenía una pureza aproximada de 92% ensayada por HPLC a 210 nm y se usó luego como tal (es decir, sin tratamiento o purificación adicional) en el resto de la síntesis (como se describe a continuación, dando (V-i) con un rendimiento total del 52%).

B". Procedimiento alternativo de acoplamiento. Se repitió la Etapa B' salvo porque el compuesto de fórmula (VI) era la sal oxalato (Vl-ii) y se recogió en DMSO antes de la adición a 5-amino-4,6-dicloro-pirimidina a través de una bomba de jeringa. De forma especifica, se añadió (VT-ii) (75,0 g, 257 mmol) a DMSO (118 g) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvieron todos los sólidos. En un reactor separado, se mezclaron conjuntamente 5-amino-4,6-dicloropirimidina (VII) (41,0 g, 249 mmol), bicarbonato sódico (76,25 g, 872 mmol) y DMSO y se calentaron a 80°C. La solución de (VII) se añadió mediante una bomba de jeringa durante 70 minutos. Una vez completada la adición, se elevó la temperatura hasta 105°C durante 15 minutos. El calentamiento continuó hasta que el análisis por HPLC indicó que el nivel (A%, 265 nm) de (VII) había descendido hasta menos de un 2% (de forma típica de 4 a 6 horas). La mezcla se enfrió entonces hasta 20°C y se añadieron acetato de butilo (840 g) y agua (2145 g). La solución resultante se dejó agitar durante 5 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de butilo (327 g). Las soluciones orgánicas se reunieron y se lavaron con solución de cloruro sódico al 5%> (416 g). La solución de acetato de butilo se concentró entonces por destilación atmosférica, obteniendo una solución de (Il-i) que era aproximadamente 9% p/p. En base al ensayo, el rendimiento para este ejemplo fue del 82%. Esta solución se usó sin purificación en la etapa C.

C. Cierre del anillo del producto acoplado (Il-i) Se añadió acetato de formamidina (624,7 g, 6,0 mol) a la mezcla de reacción de la Etapa B. La mezcla se calentó a 124°C durante 3 horas, después de lo cual, el análisis por HPLC mostró que quedaba menos del 2% (en área) de material de partida (Il-i). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se lavó con agua (1,2 1) ácido cítrico acuoso al 5% ( 1,0 1) y salmuera (1,0 1). La fase orgánica se destiló alotrópicamente a presión reducida para eliminar el agua, luego se destiló hasta que se eliminó aproximadamente un 35% del volumen original. La solución en acetato de n-butilo resultante mostró una pureza del 80% del producto (Ill-i) (HPLC, 210nm, impureza principal: 5-amino-4.6-dicloropirimidina, llevada desde la etapa anterior) y se usó tal cual en la siguiente etapa (es decir, sin tratamiento o purificación adicional. A efectos de caracterización, se purificó una pequeña muestra de mezcla bruta por cromatografía ultrarrápida (heptano EtOAc, 1 : 1) dando (???-i) como un aceite amarillo. Análisis calculado. Para C15H,9C1N403: C, 53, 18, H, 5,65, N, 16,54. Encontrado: C, 52,96, H, 5,68, N, 16,36. S (El), m/z 339, 341 (M÷+l, patrón de Cl, 100%). RMN de ? (500 MHz. CDC13, d ppm) 8,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

C Cierre alternativo del anillo del producto acoplado (?-i) Se repitió la Etapa C, salvo porque la solución a la que se añadió acetato de formamidina era una solución en DMSO obtenida del procedimiento de acoplamiento alternativo B" anterior. De forma específica, se añadió acetato de formamidina (34,9 g) a una solución en acetato de butilo (Il-i) (308 g) preparado en el Ejemplo B". La mezcla se calentó entonces hasta 125°C hasta que la HPLC mostró menos de un 2% de material de partida (Il-i) (aproximadamente 2 a 3 horas). La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (58 g) y luego con salmuera (59 g). La solución se concentró a vacío (20 kPa, temperatura del recipiente 77°C) hasta aproximadamente 150 g o hasta que se recogió el acetato de butilo. Se añadió dimetil sulfóxido (95 g) al recipiente y se prolongó la destilación hasta que ya no destilaba acetato de butilo. La solución en DMSO que contenía producto (??-i) se usó sin purificación adicional en la etapa D'.

D. Acoplamiento de (??-i) de la Etapa C con l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- pirrolidin-3(S)-ilamina proporcionando (I-i) (I-i) Se añadieron a la mezcla de reacción de la Etapa C la sal del ácido metanosulfónico de l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamina (IV-i) (425,5 g, 1,3 mol), seguida por trietilamina (395 g, 3,9 mol) y etanol (0,6 1). La suspensión se calentó a 85°C durante 24 horas, después de lo cual el análisis por HPLC (210 nm, en área) mostró un 79,2% de producto (I-i) y un 2,5% del material de partida (ÍII-i). La mezcla de reacción se lavó con agua (1 x 2,5 1 y 1 x 1,25 1), luego se usó como tal en la siguiente etapa (es decir, sin tratamiento o purificación adicional. La pureza de esta mezcla bruta se ensayó por HPLC (210 nm, en área) como un 78%. A efectos de caracterización, la mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2TVleOH, 95:5), proporcionando el producto (I-i) como un semisólido blanquecino. (El producto también pueden cristalizarse añadiendo su solución en heptano caliente (aproximadamente 85°C) a un volumen aproximadamente igual de heptano frío (aproximadamente 5°C)). Análisis calculado. Para C25H30F3N7O3: C, 56,28, H, 5,67, N, 18,38. Encontrado: C, 55,22, H, 5,55, N, 17,72. MS (nebulización iónica), m/z 534 (M++ l, 100%). RMN de ? (500MHz, CDC13, d ppm) 8,40 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 7, 82 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,97 (d ancho, 1H), 5, 1-5,0 (m, 2H), 4,78 (m, 5 líneas, 1H), 4,66 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,75-3,55 (3 multipletes solapados, 3H), 3,53 (d, 2H), 3 ,40 (s, 3H), 2,52-2,35 (multipletes solapados, 4H), 2, 19 (m, 6 líneas, 1H), 1,57 (S, 3H), 1,32 (S, 3H).

D'. Acoplamiento alternativo de (IH-i) de la Etapa C con l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamina para proporcionar (I-ii) (la sal mesilato de I-i) Se repitió la Etapa D salvo porque la base fue düsopropilamina, el disolvente fue DMSO y el compuesto de fórmula (Hl-i) fue el preparado en la Etapa C anterior. De forma específica, se añadieron (IV) y diisopropiletilamina (96, 16 g) a una solución de (Ill-i) en DMSO (281 g) preparada en la Etapa C. La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 100°C hasta que el análisis por HPLC mostró que el nivel de (Ill-i) había caído hasta menos de 2% en área (265 nm) (aproximadamente 4 y 6 horas). La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de butilo (370 g) y agua ( 1866 g). La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (3 x 178 g), solución de bicarbonato sódico al 5% (297 g) y salmuera ( 178 g). La solución en acetato de butilo resultante se ensayó para determinar el contenido de (I) y luego se secó azeotrópicamente y concentró hasta aproximadamente 20-23% (I). Esta solución se calentó entonces hasta 90°C, mientras que se añadió rápidamente, manteniendo la temperatura por encima de 80°C, una solución de ácido metanosulfónico (4M en acetato de butilo, 1 ,05 equiv. 25,05 g). La solución se enfrió entonces hasta 70°C y se sembró con aproximadamente 0, 1% en peso de (I-ii). La mezcla se enfrió entonces hasta aproximadamente 10°C y se agitó durante 2 horas. El producto se filtró y se lavó con acetato de butilo. La sal se secó primero en una corriente de nitrógeno a temperatura ambiente y finalmente se secó durante toda la noche en una estufa a vacío a 80°C (purga de N:, 67,71 kPa) proporcionando (I-ii). Los rendimientos típicos varían de 78 a 95% de rendimiento. Análisis calculado. Para C26H3+F3N7O6S; C, 49,60; H, 5,44; N, 15,57; F, 9,05; S, 5,09. Encontrado: C, 49,48; H, 5,57; N, 15,43 ; F, 8,92; S, 5,06. RMN de ? (300MHz, MeOH-d4, 6 ppm) 8,40 (s, 2FI), 8,3 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 5, 1 -4,8 (m, 5H), 4,6 (m, 1H), 4, 1 (m, 1H), 3 ,8-3 ,6 (m, 3H), 3 5 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,3 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,6-2,2 (m, 5H), 1,5 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

D". Formación de la sal de (I-ii) a partir del compuesto (V) - - sOH BuOAc El compuesto de fórmula (I-ii) se preparó por tratamiento de (V) cristalino (9,9 g) con 2,2-dimetoxipropano (3 1,2 g) en acetona (200 mi), en presencia de monohidrato del ácido ?-toluenosulfónico (7,6 g). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se neutralizó con trietilamina (5,6 mi) y se concentró' hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo ( 160 mi) y se lavó dos veces con cloruro sódico acuoso. La solución resultante se concentró hasta sequedad proporcionando 1 1, 1 g de (??-i) como un sólido amorfo espumoso. Análisis de RMN de ? de (I-ii) (CDC13): d 8,40 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,98 (d ancho, 1H), 5,06 (b, 1H) que solapa con 5,04 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,66 (dd, 1 H), 3,97 (dd, 1H), 3,55-3,75 (3 m, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,7-2,52 (m, 4H), 2, 18 (m, 1 H), 1,58 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

D'". Formación de la sal de (Ill-i) a partir de (I-i). Se disolvió la base libre del compuesto de fórmula (I) ( 1,07 g, 2 mmol) en acetato de butilo (4,5 mi) y se trató con un equivalente de ácido metanosulfónico (0, 13 mi) disuelto en acetato de butilo (0,5 mi). La sal resultante comenzó a precipitar casi inmediatamente. Los sólidos se disolvieron al calentar. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se aisló el producto (??-i) cristalino por filtración. El secado a vacío proporcionó 0,845 g (67%) de RPR210966A como un polvo blanquecino. Análisis de RMN de ? de (??-i) (DMSO-d6, 30 °C): d 9,4 (s ancho, 1H), 8,83 (m ancho, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,85 (d ancho, 1H), 6,75 (b, 1H), 4,99 (quasi-t, 1H). 4,8-4,94 (m ancho, 2H), 4,55 (dd, 1H), 3,92 (s ancho, 1H), 3,70 (m anchó, 1H), 3,64 (s ancho, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34-2,4 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); RMN de 13C (DMSO-dc, 80 °C): d 157,5 (C), 144,2 (CH), 134,2 (CH), 124,9 (q, CF3), 1 18,9 (C), 1 12,73 (q, C-CF3), 1 12,7 (C), 107,2 (CH), 83,3 (CH), 81,3 (CH), 73,2 (CH2), 60,9 (CH), 58,2 (CH3), 52,2 (C), 45.2 (CH2), 43,2 (CH), 33 ,8 (CH2), 30,6 (CH2), 27,4 (C¾), 25,2 (CH3) (no todas las señales asignadas).

D"". Formación de la sal de (111-i) a partir de (I) aislado en solución Para preparar una solución que contenía aproximadamente un 20% en peso de (I) en acetato de butilo se usó la secuencia de reacción concatenada A a C. Se añadió ácido metanosulfónico (0, 13 mi) disuelto en acetato de butilo (0,5 mi) a 4,5 mi de este licor. La mezcla resultante se calentó para disolver la sal precipitada y se añadieron cristales iniciadores cuando se enfrió la solución. El producto (??-i) cristalino se aisló por filtración. El secado a vacío proporcionó 0,973 g (77%) de (??-i).

E. Desprotección de (I-i) de la Etapa D Se añadió HC1 acuoso (3,0 N; 1,5 1) a la mezcla de reacción de la Etapa D, y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, después de lo cual, el análisis por HPLC (mezcla de ambas fases), mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Las fases se separaron y se descartó la fase orgánica. Se añadió diclorometano (3,2 1) a la fase acuosa y la mezcla se neutralizó (pH 6-8) con NaOH acuoso I ON (aproximadamente 0,5 1). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua 1,5 1) y luego se filtró para eliminar una pequeña cantidad de partículas. Se cargó en la solución acetonitrüo (4,8 1) y se eliminó por destilación la mayor parte del diclorometano. Se eliminó aproximadamente un 60% del volumen inicial y la temperatura de la mezcla fue de aproximadamente 75°C al finalizar la destilación. El volumen de la solución se volvió a ajustar a aproximadamente el 50% del volumen inicial añadiendo acetonitrüo (aproximadamente 0,8 1), la mezcla se calentó a reflujo y luego se enfrió hasta 20°C durante 4 horas. El producto cristalino se aisló por filtración. La torta del filtro se lavó con acetonitrüo ( 1,0 1 y luego 0,5 l) y luego se secó en una estufa a vacío con purga de nitrógeno a 50 °C durante toda la noche, proporcionando (lR,2S,3R,5R)-3-metoximetil-5-[6-[l-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentano- l,2-diol] (I-i) (401 , 1 g, 54,2% de rendimiento total) como un sólido color beige de pureza 99,7% (área), ensayada por HPLC (265 nm). P.f. 170°C. Análisis calculado. Para C22H26F3 7O3: C, 53,55, F, 11,55, H, 5,3 1, N, 19,87. Encontrado: C, 53,60, F, 1 1,51, H, 5, 16, N, 19,77. MS (nebulización iónica), m/z 494 (M++ l, 100%). RMN de ? (500MHz, DMSO-d6, d ppm) 8,38 (m, 1H), 8,26 (s, IH), 8,20 (s, 1H), 7,87 (d ancho, J=6,5Hz, IH), 7,71 (dd. J=9,0Hz, 3,0Hz, 1H), 6,56 (d, J=9,0Hz, IH), 5,01 (s ancho. 1H), 4,86 (d, J=6,5Hz, 1H). 4,74 (dt, J=10, lHz, 8,3Hz, 1H), 4,63 (d, 4,5Hz, IH), 4,39 (m, 6 líneas, IH), 3,87 (m, 2H). 3,72 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 3,48 (sistema ABX, porción A, J=9,3Hz, 6,3Hz, IH), 3,39 (sistema ABX, porción B, J=9,3Hz, 6,3Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,40-2,25 (2 multipletes solapados, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,78 (m, 8 líneas, 1H).

E'. Desprotección alternativa de (I-ii) de la Etapa D'. Se repitió la Etapa E salvo porque el compuesto desprotegido tenía la fórmula (I-ii) preparado en la Etapa D' anterior. De forma específica, se añadió HCl 3N (91,7 g) a (I-ii) (27,78 g) como una suspensión en acetato de butilo (67 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Las dos fases se separaron y se añadió acetato de etilo (250 g) a la fase acuosa ácida que se neutralizó entonces con NaOH I ON (41,7 g) hasta pH 7,5 ±0,5. La capa acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con agua desionizada (92 g). Una destilación azeotrópica redujo la solución en acetato de etilo hasta aproximadamente 17,5% en peso (V). Se añadió entonces etanol (49,6 g), proporcionando una solución al 12,5% en peso y se prolongó la destilación manteniendo el peso constante mediante la adición de etanol (235,5 g) hasta que la concentración de acetato de etilo en la mezcla fue de aproximadamente 2%. La solución se enfrió hasta 60°C y se añadieron cristales iniciadores (0,5%). La carga se enfrió entonces durante 2-3 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró usando un embudo de Buchner, aclarando el reactor y la torta del filtro con etanol adiciona!. La torta del filtro se secó a vacío a 45 °C proporcionando (V) como cristales blanquecinos ( 17,48 g, 80,3% de rendimiento).

E". Recristalización del Compuesto (V) Se cargaron en un recipiente encamisado de 500 mi 30 g de (V) y 420 g de etanol anhidro. La mezcla se calentó hasta aproximadamente 78°C, punto en el cual se disolvieron los sólidos. La solución resultante se enfrió hasta 70aC y se añadió una mezcla de 50 mg de (V) micronizado en 0,5 mi de etanol como iniciador de cristalización. La solución se enfrió gradualmente hasta 20°C. Se extrajo una porción de la mezcla resultante, se filtró usando filtración a vacío y se secó a vacío. Los sólidos resultantes se analizaron para determinar el tamaño de partículas usando un dispositivo SYMPATEC: x50 (tamaño del percentil 50) de 137 µ??, con un máximo en el histograma a aproximadamente 180 µ??. Se añadieron 10 g de acetato de etilo (dando una mezcla que contenia aproximadamente un 4% de acetato de etilo) a la suspensión restante en el reactor. La mezcla se calentó de nuevo hasta que se disolvieron los sólidos. La solución resultante se enfrió hasta 60°C, punto en el que se añadió una suspensión se iniciadores de cristalización micronizados como antes. La mezcla se enfrió gradualmente hasta 20°C. Se extrajo una porción de la mezcla resultante, se filtró usando filtración a vació y se secó a vacío. Los sólidos resultantes se analizaron para determinar el tamaño de partículas usando un dispositivo SYMPATEC: x50 (tamaño del percentil 50) de 19 µp?, con un único máximo -04- ancho en el histograma centrado a aproximadamente 23 µ??. Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicaciones citadas en este documento se incorporan en la presente memoria como referencias en su totalidad. Para los expertos en la técnica serán evidentes diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente memoria. Se sobreentiende que tales modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmul (I) en la que: K es N, N?0 ó CH; RÓ es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metüalilo, 2-butenilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del ani llo de X está sustituido con Y; Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; n y p son, independientemente, 0. 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y p sea al menos 1 ; T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, Ri, y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (II) (II) en la que X| es halo; con un derivado de ácido fórmico, proporcionando un compuesto de fórmula (III): y poner en contacto el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) RÓ H-X-Y (IV) proporcionando el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que: K es N; R<3 es hidrógeno; T es hidroximetilo o metoximetilo; Xi es cloro; Y es heterociclilo opcionalmente sustituido; y La suma de n y p es 3 ó 4.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que: T es metoximetilo; X es Y es piridilo opcionalmente sustituido.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en el que Y es 5-trifluorometilpirid-2-ilo.
5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho derivado de ácido fórmico se selecciona del grupo formado por acetato de formamidina, un éster ortoformiato y dimetil acetal de dimetilformamida.
6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho derivado de ácido fórmico es acetato de formamidina.
7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además desproteger el compuesto de fórmula (I) proporcionando el compuesto de fórmula (V): o una de sus formas de sal farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha desprotección comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con agua que contiene al menos dos equivalentes de un ácido.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho ácido se selecciona del grupo formado por HC1, HBr, H2S04, H O3 y ácido acético.
10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones l a 9, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara por un procedimiento que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en la que X' y X" son independientemente halo.
1 1. Un procedimiento según la reivindicación 10, que comprende llevar a cabo dichas etapas de contacto en un disolvente polar.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10 ó 1 1, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo formado por agua, acetato de n-butilo, dimetil sulfóxido, l -metil-2-pirrolidinona, acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de propilo.
13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 1-2, que comprende además incluir un disolvente prótico en una o más de dichas etapas de contacto.
14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el compuesto de fórmula (VI) se prepara por un procedimiento que comprende desproteger de forma selectiva un compuesto de fórmula (VIH): que P es un grupo protector
15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. en el que el compuesto de fórmula (I) se obtiene en una forma sustancialmente pura.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V): en la que: K es N, N?0 ó CH; Re es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; n y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y p sea al menos 1 ; T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, N(Ri)(R2)C(=0), N(R,)(R2)C(=S) ó R30-CH2; R~i, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico, con agua que contiene al menos dos equivalentes de un ácido, proporcionando un medio acuoso que contiene el compuesto de fórmula (V) y un medio orgánico que contiene impurezas orgánicas; ajustar el pH del medio acuoso a un pH básico; y aislar el compuesto de fórmula (V) de dicho medio acuoso.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho ácido se selecciona del grupo formado por HC1, HBr, H2SO4, HNOj y ácido acético.
18. Un procedimiento según la reivindicación 16 ó 17, en el que el compuesto de fórmula (V) se obtiene en una forma sustancialmente pura.
19. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que aislar comprende extraer el compuesto de fórmula (V) en dicho medio acuoso con un disolvente orgánico.
20. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que comprende además: reemplazar dicho disolvente " de extracción con un disolvente de cristalización; y cristalizar el compuesto de fórmula (V) en dicho disolvente de cristalización.
21. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en el que dicho disolvente de cristalización se selecciona del grupo formado por acetonitrilo, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, butanol o una de sus combinaciones.
22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en el que cristalizar el compuesto de fórmula (V) proporciona cristales que tienen un diámetro medio de partículas de aproximadamente 20 µ?? o inferior.
23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII): en la que P es un grupo protector y 3 es alquilo; que comprende proteger un compuesto de fórmula (ii): (ü) proporcionando un compuesto de fórmula (iii): (üi) poner en contacto el compuesto (iii) con un agente reductor, proporcionando un compuesto de fórmula (iv): (iv) y alquilar el compuesto de fórmula (iv) proporcionando el compuesto de fórmula (VIII).
24. Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que R3 es metilo y el grupo protector es terc-butiloxicarbonilo.
25. Un procedimiento según la reivindicación 23 ó 24, en el que el agente reductor se selecciona del grupo formado por borohidruro de litio y borohidmro sódico; y alquilar comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (iv) con un agente de alquilación seleccionado del grupo formado por CH3OS(0)2OCH3, CH3I, C¾Br y CH3CI, en presencia de un aceptor de ácidos.
26. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV): RsNH-X-Y (IV) en la que: R¿ es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; X es cn la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (vii): con un compuesto de fórmula Y-Z en la que Z es un halógeno, en presencia primera base, proporcionando un compuesto de fórmula (ix): (ix) poner en contacto el compuesto de fórmula (ix) con un agente de sulfonación en presencia de una segunda base, proporcionando un compuesto de fórmula (x): que -OA es un éster sulfonato; poner en contacto el compuesto de fórmula (x) con bencilamina, proporcionando un compuesto de fórmula (xi): Cxi) e hidrogenar el compuesto de fórmula (xi) en presencia de un catalizador de hidrogenación, proporcionando el compuesto de fórmula (IV).
27. Un procedimiento según la reivindicación 26, en el que: RÓ es hidrógeno; Y es Z es Cl; A se selecciona del grupo formado por metanosulfonilo, trifluorsulfonilo, p-toluenosulfonilo y bencenosulfonilo; la primera base se selecciona del grupo formado por Li2C03, K2C03, Na2C03, Cs2C03, NaOH, KOH y LiOH; la segunda base es una amina terciaria; y el catalizador de hidrogenación se selecciona del grupo formado por paladio sobre carbón e hidróxido de paladio sobre carbón.
28. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV): ReNH-X-Y (IV) en la que: Re es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; es N I en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (xii): sNHC(0)R7 N i H (xii) en la que es un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido, con un compuesto de fórmula Y-Z en la que Z es un halógeno, en presencia base, proporcionando un compuesto de fórmula (xiii): y poner en contacto el compuesto de fórmula (xiii) con un ácido, proporcionando un compuesto de fórmula (IV).
29. Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que: es hidrógeno; Y es Z es Cl; la base es una amina terciaria; y el ácido se selecciona del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoracético, ácido propiónico y ácido metanosulfónico.
30. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV): RsNH-X-Y (IV) en la que: Ré es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (xiv): con un compuesto de fórmula Y-Z en la que Z es un halógeno, en presencia de una base, proporcionando el compuesto de fórmula (IV).
3 1. Un procedimiento según la reivindicación 30, en el que: Rs es hidrógeno; Y es Z es Cl; y la .base se selecciona del grupo formado por LÍ2CO3, K2CO3, Na2CC>3, Cs2C03, NaOH, OH y LiOH.
32. Una sal de adición de ácidos del compuesto de fórmula (I):
(I) en la que: es N, N?0 ó CH; Re es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo o cicloalquilo; X es en la que el nitrógeno del anillo de X está sustituido con Y; Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; n y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y p sea al menos 1 ; T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, N(R,)(R2)C(=S) ó R30-CH2; y Ri, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. 5 33. Una sal de adición de ácidos del compuesto según la reivindicación 32, en la que el ácido se selecciona del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido metanosuifónico, ácido oxálico, ácido D-tartárico. ácido succinico, ácido L-tartárico, ácido fumárico. ácido fórmico, ácido benzoico, dibenzoil-D-tartrato, dibenzoil-L-tartrato, di-p- 10 toluoil-D-tartrato, di- -to'luoil-L-tartrato, ácido (-)-mandélico, ácido maleico, ácido acético, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido D-glucónico, ácido /7-toluenosulfó-nico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico.
34. Una sal de adición de ácidos del compuesto según la reivindicación 15 32 ó 33, en la que el ácido es ácido metanosuifónico.
35. Una sal de adición de ácidos del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, en la que el compuesto tiene la fórmula (I-i): 20 (I-i)
Una sal de adición de ácidos del compuesto de fórmula (VI) 25 en la que T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo,
37. Una sal de adición de ácidos del compuesto según la reivindicación 36, en la que el ácido se selecciona del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido D-tartárico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido benzoico, dibenzoil-D-tartrato, dibenzoil-L-tartrato, di-/?-toluoil~D-tartrato, di-/?-toluoil-L-tartrato, ácido (-)-mandélico, ácido maleico, ácido acético, ácido glicólico, ácido saücílico, ácido D-glucónico, ácido metanosulfónico, ácido 7-toluenosulfónico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico
38. Una sal de adición de ácidos del compuesto según la reivindicación 36 ó 37, en la que T es R3O-CH2 y el ácido es ácido oxálico.
39. Un procedimiento según la reivindicación 1, que es sustancialmente concatenado.