JP2009500306A - キナゾリノン誘導体の合成方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下記一般式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体の合成方法に関するものである。
（式中、基Ｒ1〜Ｒ3は、特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する。）
（式中、基Ｒ1〜Ｒ3は、特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する。）
Description
本発明は、下記一般式（Ｉ）のキナゾリノン誘導体の合成方法に関するものである。
(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特許請求の範囲及び本明細書で与えられる意味を有する。)
（発明の背景）
キナゾリノン誘導体は、置換キナゾリン誘導体を合成するための中間体として従来技術から知られている。国際公開第2004/108664号パンフレットには、キナゾリン誘導体を合成するためのキナゾリノン誘導体、及び腫瘍性疾患、肺及び気管の疾患の治療のためにそれを使用することが記載されている。Ｙｂ（ＯＴｆ）3触媒を用いるキナゾリン-4(3H)-オンの合成方法は文献（Synthesis 2003, 8, 1241）に記載されている。
キナゾリノン誘導体は、置換キナゾリン誘導体を合成するための中間体として従来技術から知られている。国際公開第2004/108664号パンフレットには、キナゾリン誘導体を合成するためのキナゾリノン誘導体、及び腫瘍性疾患、肺及び気管の疾患の治療のためにそれを使用することが記載されている。Ｙｂ（ＯＴｆ）3触媒を用いるキナゾリン-4(3H)-オンの合成方法は文献（Synthesis 2003, 8, 1241）に記載されている。
本発明の目的は、本発明のキナゾリノン誘導体を合成するための改善された方法を提供することである。
（発明の詳細な説明）
本発明は、国際公開第2004/108664号パンフレットに記載された方法とは異なる、後述する合成方法によって上記問題を解決し、前記文献から知られる方法は、特に、より経済的で、大規模な生産に適した方法である。
したがって、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関し、
（式中、
Ｒ1はベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジル、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル、2,4-ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、(2-メトキシエチル)オキシメチル、(2-トリメチルシリルエチル)オキシメチル及びピバロイルオキシメチル、好ましくはベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジル、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル及び2,4-ジメトキシベンジル、特に好ましくはベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル及び4-メトキシベンジルから選ばれる基、特に好ましくはベンジルを表し、
Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、水素原子、
ヒドロキシ基、ベンジル基、C1-3-アルキルオキシ基、
基Ｒ4によって置換されたC2-4-アルキルオキシ基（Ｒ4はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ホモモルホリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基を表すが、上記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基は１又は２個のC1-3-アルキル基によってそれぞれ置換されていてもよく、Ｒ4は特に好ましくはヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基、特に好ましくはヒドロキシ基又はメトキシ基を表す。）、
C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、及び
テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルオキシ基
から選ばれる基を表し、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
（ａ）下記式（IV）の化合物を水素化触媒の存在下で水素で水素化し、
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義されたとおりであり、
Ｒ5はC1-C5-アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、p-ニトロベンジル及びアリルから選ばれる基を表し、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルを表す。）
（ｂ）工程（ａ）から得られる下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化合物及びトリエチルオルトホルマート又はトリメチルオルトホルマート、特に好ましくはトリエチルオルトホルマートと反応させることを特徴とする。
（式中、Ｒ2及びＲ3は記載された意味を有する。）
（式中、Ｒ1は上で定義されたとおりである。）
本発明は、国際公開第2004/108664号パンフレットに記載された方法とは異なる、後述する合成方法によって上記問題を解決し、前記文献から知られる方法は、特に、より経済的で、大規模な生産に適した方法である。
したがって、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関し、
Ｒ1はベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジル、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル、2,4-ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、(2-メトキシエチル)オキシメチル、(2-トリメチルシリルエチル)オキシメチル及びピバロイルオキシメチル、好ましくはベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジル、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル及び2,4-ジメトキシベンジル、特に好ましくはベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル及び4-メトキシベンジルから選ばれる基、特に好ましくはベンジルを表し、
Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、水素原子、
ヒドロキシ基、ベンジル基、C1-3-アルキルオキシ基、
基Ｒ4によって置換されたC2-4-アルキルオキシ基（Ｒ4はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ホモモルホリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基を表すが、上記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基は１又は２個のC1-3-アルキル基によってそれぞれ置換されていてもよく、Ｒ4は特に好ましくはヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基、特に好ましくはヒドロキシ基又はメトキシ基を表す。）、
C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、及び
テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルオキシ基
から選ばれる基を表し、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
（ａ）下記式（IV）の化合物を水素化触媒の存在下で水素で水素化し、
Ｒ5はC1-C5-アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、p-ニトロベンジル及びアリルから選ばれる基を表し、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルを表す。）
（ｂ）工程（ａ）から得られる下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化合物及びトリエチルオルトホルマート又はトリメチルオルトホルマート、特に好ましくはトリエチルオルトホルマートと反応させることを特徴とする。
本発明は、さらに下記一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関し、
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は上記意味を有し、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化合物及びトリエチルオルトホルマート又はトリメチルオルトホルマート、好ましくはトリエチルオルトホルマートと反応させることを特徴とする。
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記意味を有する。）
（式中、Ｒ1は上記意味を有する。）
式（III）の化合物及びオルトホルマートは、反応混合物に同時に又は逐次加えてもよい。好ましくは、式（III）の化合物は反応混合物に最初に加えられ、続いてオルトホルマートが加えられる。
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化合物及びトリエチルオルトホルマート又はトリメチルオルトホルマート、好ましくはトリエチルオルトホルマートと反応させることを特徴とする。
式（III）の化合物及びオルトホルマートは、反応混合物に同時に又は逐次加えてもよい。好ましくは、式（III）の化合物は反応混合物に最初に加えられ、続いてオルトホルマートが加えられる。
本発明は、さらに下記一般式（II）の合成方法に関し、
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記意味を有する。）
下記式（IV）の化合物を水素化触媒の存在下で水素で水素化することを特徴とする。
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記意味を有し、Ｒ5はC1-C5-アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、p-ニトロベンジル及びアリルから選ばれる基、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルを表す。）
下記式（IV）の化合物を水素化触媒の存在下で水素で水素化することを特徴とする。
水素化触媒としてＰｄ/Ｃ又はラネーニッケル、好ましくはＰｄ/Ｃを用いる方法が好ましい。
また、水素化触媒の添加量が、使用される式（IV）の化合物を基準として、0.1〜10重量％、好ましくは１〜５重量％、特に好ましくは２〜３重量％の範囲である方法が好ましい。
また、反応温度が20〜60℃、好ましくは30〜55℃、特に好ましくは45〜50℃の範囲である方法が好ましい。
また、水素圧が１〜100バール、好ましくは２〜50バール、特に好ましくは３〜５バールである方法が好ましい。
Ｒ1がベンジルを表す場合に、前記方法は、特に好ましい。
Ｒ2、Ｒ3が、互いに独立に、ＯＨ又はＯＭｅを表す場合に、前記方法は、特に好ましい。
また、水素化触媒の添加量が、使用される式（IV）の化合物を基準として、0.1〜10重量％、好ましくは１〜５重量％、特に好ましくは２〜３重量％の範囲である方法が好ましい。
また、反応温度が20〜60℃、好ましくは30〜55℃、特に好ましくは45〜50℃の範囲である方法が好ましい。
また、水素圧が１〜100バール、好ましくは２〜50バール、特に好ましくは３〜５バールである方法が好ましい。
Ｒ1がベンジルを表す場合に、前記方法は、特に好ましい。
Ｒ2、Ｒ3が、互いに独立に、ＯＨ又はＯＭｅを表す場合に、前記方法は、特に好ましい。
本発明は、さらに下記一般式（Ｉ）の化合物に関する。
（式中、
Ｒ1〜Ｒ3は上記意味を有し、
Ｒ1がベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、(2-メトキシエチル)オキシメチル、(2-トリメチルシリルエチル)オキシメチル及びピバロイルオキシメチルから選ばれる基を表す場合、Ｒ3はＯＨを表さず、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
Ｒ1〜Ｒ3は上記意味を有し、
Ｒ1がベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、(2-メトキシエチル)オキシメチル、(2-トリメチルシリルエチル)オキシメチル及びピバロイルオキシメチルから選ばれる基を表す場合、Ｒ3はＯＨを表さず、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
本発明は、さらに下記一般式（II）の化合物に関する。
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記で定義されたとおりである。）
前記反応に適した溶媒は、例えば水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドといったアミド、N-メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシド、スルホランといったスルホキシド又はエタノール、1-プロパノール、1-ブタノール、1-ペンタノールといった第一級アルコール又は2-プロパノール、2-ブタノールといった第二級アルコール又はペンタン又はヘキサンの異性体第二級アルコール又はtert-ブタノールといった第三級アルコール又はアセトニトリル又は2-プロピルニトリルといったニトリルなどの溶媒である。水中で前記反応を行うことが特に好ましい。前記反応は、通常の方法、例えば抽出精製工程又は沈殿及び結晶化方法によって行われる。
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物の混合物、互変異性体及び遊離塩基又は薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸との酸付加塩の形態で存在してもよい。
アルキル基及び他の基の一部であるアルキル基とは、１〜３個、好ましくは１〜２個、特に好ましくは１個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルが挙げられる。
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物の混合物、互変異性体及び遊離塩基又は薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸との酸付加塩の形態で存在してもよい。
アルキル基及び他の基の一部であるアルキル基とは、１〜３個、好ましくは１〜２個、特に好ましくは１個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルが挙げられる。
上記アルキル基において、１又は２以上の水素原子は、他の基によって置換されていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素又はヨウ素によって置換されていてもよい。置換基であるフッ素及び塩素が好ましい。置換基である塩素は、特に好ましい。アルキル基の水素原子のすべては置換されていてもよい。
シクロアルキル基の例としては、３〜７個の炭素原子を有する飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられるが、上記の各シクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい。
シクロアルキル基の例としては、３〜７個の炭素原子を有する飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられるが、上記の各シクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい。
置換基Ｒ1は、ベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジル、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル、2,4-ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、(2-メトキシエチル)オキシメチル、(2-トリメチルシリルエチル)オキシメチル及びピバロイルオキシメチルから選択される基を表してもよく、好ましくはベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジル、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル又は2,4-ジメトキシベンジルであり、特に好ましくはベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジルであり、特に好ましくはベンジルである。
置換基Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、基Ｒ4によって置換されたC2-4-アルキルオキシ基（Ｒ4はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ホモモルホリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基を表すが、上記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基は１又は２個のC1-3-アルキル基によってそれぞれ置換されていてもよい。）、
C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、及び
テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルオキシ基から選ばれる基を表してもよく、
特に好ましくはヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基であり、特に好ましくはヒドロキシ基又はメトキシ基であり、もっとも好ましくはメトキシ基である。
置換基Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、基Ｒ4によって置換されたC2-4-アルキルオキシ基（Ｒ4はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ホモモルホリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基を表すが、上記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基は１又は２個のC1-3-アルキル基によってそれぞれ置換されていてもよい。）、
C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、及び
テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルオキシ基から選ばれる基を表してもよく、
特に好ましくはヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基であり、特に好ましくはヒドロキシ基又はメトキシ基であり、もっとも好ましくはメトキシ基である。
置換基Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、基Ｒ4によって置換されたC2-4-アルキルオキシ基（Ｒ4はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ホモモルホリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基を表すが、上記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基は１又は２個のC1-3-アルキル基によってそれぞれ置換されていてもよい。）、
C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、及び
テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルオキシ基から選ばれる基を表してもよく、
特に好ましくはヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基であり、特に好ましくはヒドロキシ基又はメトキシ基であり、もっとも好ましくはヒドロキシ基である。
C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、及び
テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルオキシ基から選ばれる基を表してもよく、
特に好ましくはヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基であり、特に好ましくはヒドロキシ基又はメトキシ基であり、もっとも好ましくはヒドロキシ基である。
式（IV）の化合物は市販されており、例えばシグマアルドリッチ社から得ることができる。文献（P. Carpenter et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979), 103）から公知の方法によって合成してもよい。
本発明の化合物は、下記記載の合成方法を用いて合成してもよく、一般式（Ｉ）から（IV）の置換基は上述の意味を有してもよい。これらの方法は、本発明を説明するためのものであって、その内容に制限されない。
本発明の化合物は、下記記載の合成方法を用いて合成してもよく、一般式（Ｉ）から（IV）の置換基は上述の意味を有してもよい。これらの方法は、本発明を説明するためのものであって、その内容に制限されない。
式（IV）の化合物は、式（II）の化合物を形成するために水素化される（工程１）。
式（II）の化合物は、次いで式（Ｉ）の化合物を形成するために反応させられる（工程２）。化合物（IV）は、商業的に得ることができる（例えば、シグマアルドリッチ社から）。
工程１において、２〜５当量、好ましくは3.5当量の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、特に好ましくは水酸化カリウムを、希釈剤、例えば水、エタノール、好ましくは水中で攪拌する。１当量の化合物（IV）をこの混合物に加え、反応混合物を攪拌しながら還流する。反応混合物を、さらに３〜５時間、好ましくは４時間、攪拌しながら還流し、メタノールを蒸留により除く。次いで、ｐＨを8.5〜10、好ましくはｐＨ９に酢酸で調整する。得られた混合物を水素化触媒、例えばＰｄ/Ｃ、ラネーニッケル、好ましくはＰｄ/Ｃの存在下で、添加される化合物（IV）を基準として、0.1〜10重量％、好ましくは１〜５重量％、特に好ましくは２〜３重量％の量で、20〜60℃、好ましくは45〜55℃、特に好ましくは50℃の温度で、１〜100バール、好ましくは２〜50バール、特に好ましくは３〜５バールの水素圧で、水素摂取が止まるまで、水素により水素化する。酢酸を得られた水素化溶液に保護ガスの下で、４〜７のｐＨ、好ましくはｐＨ６が達成されるまで、加える。この手順の間に、化合物（II）は沈殿する。それを単離し、次いで真空中で、６〜18時間、好ましくは12時間、30〜70℃、好ましくは50℃で乾燥する。
式（II）の化合物は、次いで式（Ｉ）の化合物を形成するために反応させられる（工程２）。化合物（IV）は、商業的に得ることができる（例えば、シグマアルドリッチ社から）。
工程１において、２〜５当量、好ましくは3.5当量の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、特に好ましくは水酸化カリウムを、希釈剤、例えば水、エタノール、好ましくは水中で攪拌する。１当量の化合物（IV）をこの混合物に加え、反応混合物を攪拌しながら還流する。反応混合物を、さらに３〜５時間、好ましくは４時間、攪拌しながら還流し、メタノールを蒸留により除く。次いで、ｐＨを8.5〜10、好ましくはｐＨ９に酢酸で調整する。得られた混合物を水素化触媒、例えばＰｄ/Ｃ、ラネーニッケル、好ましくはＰｄ/Ｃの存在下で、添加される化合物（IV）を基準として、0.1〜10重量％、好ましくは１〜５重量％、特に好ましくは２〜３重量％の量で、20〜60℃、好ましくは45〜55℃、特に好ましくは50℃の温度で、１〜100バール、好ましくは２〜50バール、特に好ましくは３〜５バールの水素圧で、水素摂取が止まるまで、水素により水素化する。酢酸を得られた水素化溶液に保護ガスの下で、４〜７のｐＨ、好ましくはｐＨ６が達成されるまで、加える。この手順の間に、化合物（II）は沈殿する。それを単離し、次いで真空中で、６〜18時間、好ましくは12時間、30〜70℃、好ましくは50℃で乾燥する。
化合物（II）は、予備精製することなく工程２で使用してもよい。工程２において、１当量の化合物（II）を、保護ガスの下で、有機溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、N-メチル-2-ピロリジノン、トリエチルオルトホルマート、トリメチルオルトホルマート、好ましくはエタノールに懸濁し、攪拌しながら還流する。１〜1.5当量、好ましくは1.05当量のアミン、例えばベンジルアミン、(R)-(+)-1-フェニルメチルアミン、4-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、4,4'-ジメトキシベンズヒドリルアミン、好ましくはベンジルアミンを還流温度で供給する。次いで、２〜10当量、好ましくは2.4〜３当量のトリアルキルオルトホルマート、例えばトリエチルオルトホルマート、トリメチルオルトホルマート、好ましくはトリエチルオルトホルマートを還流しながら加える。得られる反応混合物をさらに２〜10時間、好ましくは４時間還流しながら攪拌する。次いで、反応混合物の温度を10〜40℃、好ましくは20℃に調整し、混合物をさらに10〜120分間、好ましくは30分間この温度で攪拌する。懸濁液を単離し、こうして得られた化合物（Ｉ）を真空中で６〜18時間、好ましくは12時間30〜70℃、好ましくは50℃で乾燥する。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成例と同様に合成される。しかしながら、これらの例は本発明を説明するためのものであって、その内容に限定されない。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成例と同様に合成される。しかしながら、これらの例は本発明を説明するためのものであって、その内容に限定されない。
（実施例１）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン（３）の合成
化合物１は市販されており、例えばシグマアルドリッチから得ることができる（CAS-No. 26791-93-5）。
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン（３）の合成
工程Ａ：
48.13ｇ（0.729モル）のＫＯＨペレット（ｗ＝85％）を250mlの氷水に溶解した。50ｇ（0.207モル）のメチル-4,5-ジメトキシ-2-ニトロ-ベンゾアート（１）を前記透明溶液に加え、得られた緑色の懸濁液を70℃に加熱した。加熱中、暗赤色溶液を形成した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニターした）、溶液を周囲温度に冷却し、34.6ｇ（0.570モル）の氷酢酸で6.6のｐＨに調整した。得られた赤色懸濁液を１ｇの10％Ｐｄ／Ｃで、50℃及び3.5バールで、反応が停止するまで水素化した。次いで、水素化溶液をろ過し、31.82ｇ（0.525モル）の氷酢酸で、不活性ガス下で5.1のｐＨに調整した。薄緑色の懸濁液を30分間室温で攪拌し、次いで５℃に冷却し、さらに30分間攪拌した。生成物（２）をろ過し、２バッチの、合計で250mlの氷水で洗浄し、次いで55℃で12時間真空乾燥カップボードで乾燥した。この反応により、35.18ｇ（0.173モル、理論の83％）の薄い灰色の結晶を得た。
工程Ｂ：
20ｇ（0.101モル）の化合物（２）を不活性ガス下で125mlのエタノールに懸濁し、還流した。11.41ｇ（0.106モル）のベンジルアミンを還流しながら加えた。次いで、36.08ｇ（0.243モル）のトリエチルオルトホルマートを加えた。得られた褐色の懸濁液を3.5時間80℃で攪拌した。変換（conversion）終了後（ＨＰＬＣでモニターした）、懸濁液を室温に冷却し、30分間攪拌した。生成物（３）をろ過し、25mlのエタノールで、２バッチで洗浄した。結晶生成物を12時間真空乾燥機で55℃で乾燥した。この反応により、26.51ｇ（0.088モル、理論の88％）の無色の結晶を得た。
（実施例２）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン（３）の合成
化合物１は市販されており、例えばシグマアルドリッチから得ることができる（CAS-No. 26791-93-5）。
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン（３）の合成
工程Ａ：
770ｇ（11.665モル）のＫＯＨペレット（ｗ＝85％）を4000mlの氷水に溶解した。800ｇ（3.317モル）のメチル-4,5-ジメトキシ-2-ニトロ-ベンゾアート（１）を前記透明溶液に加え、得られた緑色の懸濁液を還流した。加熱中、赤色溶液を形成した。前記溶液を攪拌しながら約４時間還流し、850mlのメタノール/水を蒸発させた。反応終了後（ＨＰＬＣでモニターした）、溶液を周囲温度に冷却し、337.6ｇ（5.566モル）の氷酢酸で９のｐＨに調整した。生成物（２）のニトロ基還元及び単離を実施例１と同様に行った。
この反応により、558.5ｇ（3.049モル、理論の92％）の灰色の結晶を得た。
この反応により、558.5ｇ（3.049モル、理論の92％）の灰色の結晶を得た。
工程Ｂ：
536.4ｇ（2.929モル）の生成物（２）の反応を実施例１の工程Ｂと同様に行った。この反応により、752.3ｇ（理論の91％）のベージュ色の結晶を得た。
（実施例３）
3-(4-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン（３）の合成
化合物１は市販されており、例えばシグマアルドリッチから得ることができる（CAS-No. 26791-93-5）。
工程Ａを実施例１の工程Ａと同様に行った。
3-(4-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン（３）の合成
工程Ａを実施例１の工程Ａと同様に行った。
工程Ｂ：
１ｇ（0.005モル）の化合物（２）を不活性ガス下で10mlのエタノールに懸濁し、還流した。0.79ｇ（0.006モル）の4-メトキシ-ベンジルアミンを還流しながら加えた。次いで、1.94ｇ（0.013モル）のトリエチルオルトホルマートを加えた。得られた灰色の懸濁液を3.5時間80℃で攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、30分間攪拌した。生成物（３）をろ過し、５mlのエタノールで洗浄した。結晶生成物を12時間真空乾燥機で55℃で乾燥した。この反応により、1.28ｇ（0.004モル、理論の74.9％）のベージュ色の結晶を得た。
特に、下記表１に列記された式（Ｉ）の化合物を、上記の方法と同様にして得た。
特に、下記表１に列記された式（Ｉ）の化合物を、上記の方法と同様にして得た。
表１
Claims (11)
- 下記一般式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
Ｒ1はベンジル、(R)-(+)-1-フェニルメチル、4-メトキシベンジル、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル、2,4-ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、(2-メトキシエチル)オキシメチル、(2-トリメチルシリルエチル)オキシメチル及びピバロイルオキシメチルから選ばれる基を表し、
Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ベンジル基、C1-3-アルキルオキシ基、
基Ｒ4によって置換されたC2-4アルキルオキシ基（Ｒ4はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ホモモルホリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル及び4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基から選ばれる基を表すが、上記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基は１又は２個のC1-3-アルキル基によってそれぞれ置換されていてもよい。）、
C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、及び
テトラヒドロフラニル-C1-3-アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルオキシ基
から選ばれる基を表し、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
（ａ）下記式（IV）の化合物を水素化触媒の存在下で水素で水素化し、
Ｒ5はC1-C5-アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、p-ニトロベンジル及びアリルから選ばれる基を表す。）
（ｂ）工程（ａ）から得られる下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化合物及びトリエチルオルトホルマート又はトリメチルオルトホルマートと反応させることを特徴とする、合成方法。
- 下記一般式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。）
下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化合物及びトリエチルオルトホルマート又はトリメチルオルトホルマートと反応させることを特徴とする、合成方法。
- 下記一般式（II）の化合物の合成方法であって、
下記式（IV）の化合物を水素化触媒の存在下で水素で水素化することを特徴とする、合成方法。
- 水素化触媒としてＰｄ/Ｃ又はラネーニッケルを用いる、請求項１又は３記載の方法。
- 水素化触媒の添加量が、使用される式（IV）の化合物を基準として、0.1〜10重量％の範囲である、請求項１又は３記載の方法。
- 反応温度が20〜60℃の範囲である、請求項２記載の方法。
- 水素圧が１〜100バールである、請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。
- Ｒ1がベンジルを表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
- Ｒ2、Ｒ3が、互いに独立に、ＯＨ又はＯＭｅを表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
- 下記一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ1〜Ｒ3は請求項１で定義される意味を有し、
Ｒ1がベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、(2-メトキシエチル)オキシメチル、(2-トリメチルシリルエチル)オキシメチル及びピバロイルオキシメチルから選ばれる基を表す場合、Ｒ3はＯＨを表さず、
互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってもよく、その薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。） - 下記一般式（II）の化合物。
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