PL211464B1 - Sposób wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli - Google Patents

Sposób wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli

Info

Publication number
PL211464B1
PL211464B1 PL374447A PL37444703A PL211464B1 PL 211464 B1 PL211464 B1 PL 211464B1 PL 374447 A PL374447 A PL 374447A PL 37444703 A PL37444703 A PL 37444703A PL 211464 B1 PL211464 B1 PL 211464B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
granisetron
compound
methyl
formula
temperature
Prior art date
Application number
PL374447A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374447A1 (pl
Inventor
Barjoan Pere Dalmases
Torres Salvador Puig
Original Assignee
Inke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inke filed Critical Inke
Publication of PL374447A1 publication Critical patent/PL374447A1/pl
Publication of PL211464B1 publication Critical patent/PL211464B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211464 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 374447 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 21.03.2003 C07D 451/14 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
21.03.2003, PCT/IB03/001058 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
02.10.2003, WO03/080606 (54) Sposób wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: INKE, S.A., Castellbisbal, ES
26.03.2002, ES, P200200713 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: PERE DALMASES BARJOAN,
17.10.2005 BUP 21/05 Sant Feliu De Llobregat, ES SALVADOR PUIG TORRES, Barcelona, ES
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk
PL 211 464 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid, któremu przypisano niezastrzeżoną nazwę międzynarodową (INN) granisetron:
został ujawniony w opisie patentowym EP-200444. Związek ten działa jako antagonista 5-HT (5-hydroksytryptaminy) i jest przydatny jako środek przeciwwymiotny. Wspomniany opis patentowy ujawnia również jego sposób wytwarzania na drodze reakcji chlorku kwasu 1-metyloindazolo-3-karboksylowego z endo-3-amino-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonanem.
W póź niejszych publikacjach ujawnione został y inne sposoby wytwarzania granisetronu. W opisie patentowym ES-2129349 otrzymuje się go na drodze reakcji kwasu 1-metyloindazolo-3-karbo-
w którym X oznacza grupę izocyjanianową lub grupę, która może wytworzyć grupę izocyjanianową podczas ogrzewania.
Zgłoszenie międzynarodowe WO 9730049 ujawnia alternatywny sposób wytwarzania granisetronu, na drodze cyklizacji uprzednio zmetylowanego związku o wzorze (2):
Należy zwrócić uwagę, że metylowanie przed cyklizacją prowadzi się przy użyciu wodorku sodu i jodku metylu, jak ujawniono w Przykł adzie 1 (b) wspomnianego zgł oszenia mię dzynarodowego. Jednak, warunki cyklizacji zastosowane do tego związku o wzorze (2) mogą ułatwić demetylowanie indazolowego atomu azotu w tak otrzymanym granisetronie.
Tak więc, na przykład, Przykłady 2 i 3 wspomnianego zgłoszenia międzynarodowego opisują reakcję cyklizacji, ale chociaż w Przykładzie 2 reakcja prowadzi do otrzymania granisetronu, to w Przykł adzie 3, gdy przy zachowaniu tych samych warunków czas prowadzenia reakcji wzrasta, to uzyskuje się ilościowo demetylowany granisetron.
Czas reakcji ma więc istotny wpływ na wartości wydajności w drugim etapie sposobu, to znaczy, w etapie cyklizacji, ponieważ granisetron uzyskany tym sposobem zawiera jako zanieczyszczenie
PL 211 464 B1 istotne ilości demetylowanego granisetronu, który trzeba będzie ponownie metylować w dodatkowym etapie.
Ponadto nie należy zapominać, że środkiem metylującym stosowanym w metylowaniu jest jodek metylu, związek rakotwórczy i wysoce lotny (t.wrz. = 41°-43°C).
Zatem, chociaż wspomniane zgłoszenie międzynarodowe ujawnia sposób wytwarzania granisetronu poprzez metylowanie, a następnie cyklizację, to należy podkreślić, że wydajność ostatniego ze wspomnianych etapów może być bardzo niska, a w takim przypadku, dla wytworzenia granisetronu wolnego od demetylowanego granisetronu potrzebne jest przeprowadzenie trzeciego etapu, to znaczy, dodatkowego metylowania. Stanowi to istotną wadę sposobu omówioną w poprzednim akapicie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje:
a) cyklizację związku o wzorze (I):
w rozpuszczalniku obojętnym wybranym spośród alkoholi lub mieszanin wodno-alkoholowych i w temperaturze pomiędzy 0-100°C, w obecności mocnego kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (II):
b) metylowanie związku o wzorze (II), środkiem alkilującym takim jak siarczan dimetylu lub węglan dimetylu, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub węglan metalu alkalicznego, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, toluen, tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidon (NMP) i w temperaturze pomiędzy 0°C-160°C z wytworzeniem granisetronu, który opcjonalnie przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Sposób według wynalazku dostarcza granisetronu o wysokiej czystości, zapobiegając zarówno obecności zanieczyszczeń powstałych na drodze demetylowania poprzez prowadzenie metylowania po zamiast przed cyklizacją jak i zapewniając wyższą wydajność. Należy ponadto zwrócić uwagę na to, że związki wykorzystywane w sposobie do metylowania są pozbawione wad związków stosowanych dotychczas w sposobach znanych ze stanu techniki.
W korzystnej postaci wykonania sposobu wedł ug wynalazku etap a) prowadzi się w metanolu.
Równie korzystnie etap cyklizacji a) prowadzi się w temperaturze pomiędzy 10°C a 40°C.
W innym korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w postaci stężonego roztworu wodnego lub w postaci stałej.
Korzystnie, etap metylowania b) prowadzi się w obecności katalizatora przeniesienia fazowego.
PL 211 464 B1
Szczególnie korzystną zasadę stosowaną w sposobie według wynalazku stanowi węglan metalu alkalicznego.
Związek pośredni o wzorze (I) można otrzymać na drodze reakcji 1-(benzylideno-amino)-1H-indolo-2,3-dionu (III) z endo-9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-yloaminą (IV):
Przykłady
Poniżej zamieszczono korzystne przykłady wykonania wynalazku. Przykłady te przedstawiono jedynie w celach ilustracyjnych i nie mogą one być traktowane jako ograniczające zakres niniejszego wynalazku.
Przykład 1: endo-2-[2-(N'-benzylideno-hydrazyno)-fenylo]-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-2-okso-acetamid
29,22 grama (0,117 mola) 1-(benzylideno-amino)-1H-indolo-2,3-dionu i 18 gramów (0,117 mol) endo-9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-yloaminy w 250 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin w atmosferze obojętnej. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej zastosowano w następnym etapie.
Przykład 2: endo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Cały olej otrzymany w Przykładzie 1 rozpuszczono w 500 ml metanolu, a następnie dodano 118 ml 2N kwasu solnego (0,234 mola). Mieszaninę mieszano przez dwie godziny w temperaturze 20°C-25°C. Większość metanolu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 250 ml octanu etylu i produkt ekstrahowano przy użyciu 250 ml 1N kwasu solnego. Połączone fazy wodne przemyto przy użyciu 150 ml octanu etylu. Fazę wodną doprowadzono do pH 10-11 dodatkiem 10% roztworu wodorotlenku sodu. Powstałą substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 28,63 grama (82%) produktu tytułowego.
Przykład 3: chlorowodorek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
a) endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid g (6,70 mmola) endo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]-non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu, 38 ml chlorku metylenu, 1,43 ml 50% roztworu sody, 0,51 ml wody i 0,1 g TBAC umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml. Roztwór 0,68 ml (7,10 mmola) siarczanu dimetylu rozpuszczonego w 8 ml chlorku metylenu dodawano kroplami przez jedną godzinę, utrzymując temperaturę 18-22°C.
Po 30 minutach reakcji, metodą TLC sprawdzono, że wyjściowy produkt zniknął, a następnie dodano 20 ml wody i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 20 ml wody.
Fazę organiczną odparowano do suchej masy, otrzymując pozostałość 2,17 g granisetronu w postaci zasady o czystoś ci 77,7%.
T.topn.: 121-122°C
IR (cm-1): 3420, 2920, 2860, 1670, 1530, 1495, 1285, 1210, 1130, 770, 470.
1H-NMR (CDCI3) (δ, ppm):
1,05 (m, 2H); 1,37 (dt, 2H); 1,52 (m, 1H); 1,96 (sc, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 3,09 (d, 2H);
4,06 (s, 3H); 4,57 (m, 1H); 6,78 (d, 1H deut); 7,27 (dt, 1H); 7,39 (sc, 2H); 8,39 (d, 1H);
13C-NMR (CDCI3) (ppm):
14,3, 24,8 (2 C), 33,1 (2 C), 35,9, 40,6, 40,7, 51,2 (2 C), 108,9, 122,4, 122,7, 123,0, 126,7,
137,5, 141,2, 161,8.
PL 211 464 B1
b) chlorowodorek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-azabicyklo-[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Pozostałość rozpuszczono w 20 ml IPA i dodano 1,1 równoważnika kwasu solnego. Odparowano większość IPA i dodano 20 ml AcOEt, i strącony osad zdyspergowano, odsączono i wysuszono. Otrzymano wydajność 77% chlorowodorku granisetronu o czystości 92%.
Przykład 4: chlorowodorek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu g (6,7 mmola) endo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu, 23 ml toluenu, 2 ml 50% roztworu sody, 0,7 ml (7,3 mmola) siarczanu dimetylu i 0,1 g TBAC umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml.
Po upływie 3 godzin i 30 minut reakcji prowadzonej w temperaturze 18-20°C sprawdzono metodą TLC, że wyjściowy produkt zniknął, po czym dodano 20 ml wody i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 20 ml wody.
Fazę organiczną odparowano do suchej masy, otrzymując pozostałość 2,12 g granisetronu w postaci zasady o czystoś ci 84,1%.
Pozostałość rozpuszczono w 20 ml IPA i dodano 1,1 równoważnika kwasu solnego. Odparowano większość IPA i dodano 20 ml AcOEt, strącony osad zdyspergowano, odsączono i wysuszono. Otrzymano produkt z wydajnością 80% chlorowodorku granisetronu o czystości 94%.
Przykład 5: chlorowodorek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu 2 g (6,7 mmola) endo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu, 38 ml THF, 1,43 ml 50% roztworu wodorotlenku sodu, 0,51 ml wody i 0,1 g TBAC umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml. Roztwór 0,68 ml (7,1 mmola) siarczanu dimetylu rozpuszczonego w 8 ml THF dodawano kroplami przez 1 godzinę, utrzymując temperaturę 18-22°C.
Po 30 minutach reakcji, metodą TLC sprawdzono, że wyjściowy produkt zniknął, po czym dodano 30 ml wody, odparowano rozpuszczalnik, dodano 46 ml toluenu, oddzielono fazę wodną, fazę organiczną przemyto 20 ml wody i rozdzielono fazy. Fazę organiczną odparowano do suchej masy, otrzymując pozostałość 2,41 g granisetronu w postaci zasady o czystości 84,7%.
Pozostałość rozpuszczono w 20 ml IPA i dodano 1,1 równoważnika kwasu solnego. Odparowano większość IPA i dodano 20 ml AcOEt, i strącony osad zdyspergowano, odsączono i wysuszono. Dało to wydajność 85% chlorowodorku granisetronu o czystości 96%.
Przykład 6: chlorowodorek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu ml suchego DMF, 2 g (6,70 mmol) endo-N-(9-metylo-9-aza-bicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu, 3 g (21,7 mmola) węglanu potasu i 0,86 ml (10,24 mmola) węglanu dimetylu umieszczono w kolbie okrągłodennej 250 ml.
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, i metodą TLC sprawdzono, że wyjściowy produkt zniknął. Sole odsączono, odparowano rozpuszczalnik i dodano 46 ml toluenu. Mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą i fazę organiczną odparowano do suchej masy.
Dało to 1,99 g pozostałości jako granisetronu w postaci zasady, o czystości 86%.
Pozostałość rozpuszczono w 20 ml IPA i dodano 1,1 równoważnika kwasu solnego. Odparowano większość IPA i dodano 20 ml AcOEt i strącony osad zdyspergowano, odsączono i wysuszono. Dało to wydajność 80% chlorowodorku granisetronu o czystości 97%.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje: a) cyklizację związku o wzorze (I):
    PL 211 464 B1 w rozpuszczalniku obojętnym wybranym spośród alkoholi lub mieszanin wodno-alkoholowych i w temperaturze pomiędzy 0-100°C, w obecności mocnego kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (II):
    b) metylowanie związku o wzorze (II), środkiem alkilującym takim jak siarczan dimetylu lub węglan dimetylu, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub węglan metalu alkalicznego, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, toluen, tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidon (NMP) i w temperaturze pomiędzy 0°C-160°C z wytworzeniem granisetronu, który opcjonalnie przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w metanolu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w temperaturze pomiędzy 10°C a 40°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w postaci stężonego roztworu wodnego lub w postaci stałej.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 i 4, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w obecności katalizatora przeniesienia fazowego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się węglan metalu alkalicznego.
PL374447A 2002-03-26 2003-03-21 Sposób wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli PL211464B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200200713A ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2002-03-26 Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374447A1 PL374447A1 (pl) 2005-10-17
PL211464B1 true PL211464B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=28051970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374447A PL211464B1 (pl) 2002-03-26 2003-03-21 Sposób wytwarzania granisetronu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7071209B2 (pl)
EP (1) EP1487833B1 (pl)
JP (1) JP4560293B2 (pl)
KR (1) KR100835553B1 (pl)
AT (1) ATE299144T1 (pl)
AU (1) AU2003208552A1 (pl)
CA (1) CA2481703A1 (pl)
DE (1) DE60300986D1 (pl)
ES (1) ES2197001B1 (pl)
IL (1) IL164742A0 (pl)
PL (1) PL211464B1 (pl)
PT (1) PT1487833E (pl)
TW (1) TWI291959B (pl)
WO (1) WO2003080606A1 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003276919B2 (en) 2002-09-25 2013-05-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
DE602004010299T2 (de) 2003-12-22 2008-09-18 Memory Pharmaceuticals Corp. Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen
RU2417225C2 (ru) 2004-03-25 2011-04-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензизоксазолы и их получение и применение
JP2007534692A (ja) 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
JP2007538011A (ja) 2004-05-07 2007-12-27 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション １ｈ−インダゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、およびクロモン、ならびにそれらの調製および使用
BRPI0517494A (pt) 2004-12-22 2008-10-14 Memory Pharm Corp composto, composição farmacêutica, método de ativação/estimulação seletiva de receptores nicotìnicos de a-7 em um paciente em que tal ativação/estimulação tem um efeito terapêutico, método de tratamento de um paciente que sofre de uma doença psicótica, uma doença neurodegenerativa que envolve uma disfunção do sistema colinérgico, e/ou uma condição de debilitação da memória e/ou da cognição, método de tratamento de um paciente que sofre de demência e/ou uma outra condição com perda da memória, método de tratamento de um paciente que sofre de debilitação da memória devido à debilitação cognitiva suave devido ao envelhecimento, mal de alzheimer, esquizofrenia, mal de parkinson, mal de huntington, mal de pick, mal de creutzfeldt-jakob, depressão, envelhecimento, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, hipoxia do snc, senilidade cerebral, demência de multiinfarto, hiv e/ou doença cardiovascular, método de tratamento e/ou prevenção da demência em um paciente com o mal de alzheimer, método de tratamento de um paciente para cortar o vìcio do álcool ou o tratamento de um paciente com a terapia anti-intoxicação, método de tratamento de um paciente para propiciar neuroproteção contra os danos associados com acidentes vasculares cerebrais e isquemia e excitotoxicidade induzida por glutamatos, método de tratamento de um paciente que sofre do vìcio da nicotina, dor, tontura do fuso horário, obesidade e/ou diabetes, método de indução do ato de parar fumar em um paciente, método de tratamento de um paciente que sofre de debilitação cognitiva suave (mci), demência vascular (vad), declìnio cognitivo associado com a idade (aacd), amnésia associada com a cirurgia com o coração aberto, parada cardìaca, anestesia geral, deficiências da memória devido à exposição a agentes anestésicos, debilitação cognitiva induzida pela privação do sono, sìndrome de fadiga crÈnica, narcolepsia, demência relacionada com a aids, debilitação cognitiva relacionada com a epilepsia, sìndrome de down, demência relacionada ao alcoolismo, debilitações da memória induzidas por drogas/substáncias, demência pugilìstica (sìndrome do boxeador), ou demência animal, método para o tratamento da perda da memória, método para o tratamento de um paciente que sofre de debilitação da memória, método para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição resultante da disfunção da transmissão do receptor nicotìnico de acetilcolina em um paciente, método para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição resultante de receptores nicotìnicos de acetilcolina defeituosos ou funcionando mal em um paciente, método para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição resultante da transmissão suprimida do receptor nicotìnico de acetilcolina em um paciente, método para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição resultante da perda de sinapses colinérgicas em um paciente, método para a proteção dos neurÈnios em um paciente com neurotoxicidade induzi
AR057661A1 (es) * 2005-07-11 2007-12-12 Tanabe Seiyaku Co Un derivado de oxima y sus preparaciones
US8911751B2 (en) 2005-10-11 2014-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
WO2007088557A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Natco Pharma Limited Process for highly pure crystalline granisetron base
US20080242696A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Chemagis Ltd. Crystalline granisetron base and production process therefor
US8304426B2 (en) 2007-06-13 2012-11-06 Inke, S.A. Polymorphic form of Granisetron base, methods for obtaining it and formulation containing it
JP2012500276A (ja) * 2008-08-19 2012-01-05 サイノファーム タイワン リミテッド グラニセトロン塩酸塩の多形体とその製造方法
US20120101089A1 (en) * 2010-10-26 2012-04-26 Ashwani Agarwal Anti-Emetic Substance
CN112778203B (zh) * 2021-01-29 2022-02-15 兰州交通大学 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法
CN115372487B (zh) * 2021-05-18 2023-10-10 成都倍特得诺药业有限公司 盐酸格拉司琼中杂质e的hplc测定方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3650772T2 (de) * 1985-04-27 2003-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure
GB9404055D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9602866D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9602862D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Smithkline Beecham Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
US20050124650A1 (en) 2005-06-09
ES2197001B1 (es) 2004-11-16
EP1487833B1 (en) 2005-07-06
JP2006511439A (ja) 2006-04-06
JP4560293B2 (ja) 2010-10-13
DE60300986D1 (de) 2005-08-11
WO2003080606A8 (en) 2005-03-17
KR20040099361A (ko) 2004-11-26
KR100835553B1 (ko) 2008-06-09
TW200305572A (en) 2003-11-01
TWI291959B (en) 2008-01-01
WO2003080606A1 (en) 2003-10-02
PT1487833E (pt) 2005-11-30
ES2197001A1 (es) 2003-12-16
AU2003208552A1 (en) 2003-10-08
ATE299144T1 (de) 2005-07-15
CA2481703A1 (en) 2003-10-02
IL164742A0 (en) 2005-12-18
PL374447A1 (pl) 2005-10-17
EP1487833A1 (en) 2004-12-22
US7071209B2 (en) 2006-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4455064B2 (ja) キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
US9776961B2 (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
KR20070050966A (ko) 디하이드로프테리디논의 제조방법
EP2718262A1 (en) Apixaban preparation process
EP1487833B1 (en) Process for preparing a pharmaceutically active compound (granisetron)
JP4268871B2 (ja) ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法
SK285215B6 (sk) Spôsob prípravy sildenafilu a jeho medziprodukty
HUP0103075A2 (hu) Eljárás pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-származékok és köztitermékeik előállítására
AU650569B2 (en) Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
KR20170042765A (ko) 레날리도마이드의 결정형 a의 제조 방법
WO2007144900A2 (en) Carvedilol phosphate sesquihydrate
US20130331575A1 (en) Method for resolution of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
US20090221828A1 (en) Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives
JP2004514675A (ja) 新規デスロラタジン塩、その合成方法および医薬組成物
WO2007088557A1 (en) Process for highly pure crystalline granisetron base
WO2013059572A1 (en) Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
JP2015521635A (ja) ソリフェナシン又はその塩の調製方法
PL196477B1 (pl) Pochodne benzofuranu
JP7379381B2 (ja) リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス
KR101752449B1 (ko) 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법
JP2000504715A (ja) グラニセトロンの製造方法
KR102441327B1 (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
JP2009500306A (ja) キナゾリノン誘導体の合成方法
US20090312351A1 (en) Processes for the Preparation of Alfuzosin
JP4611026B2 (ja) イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140321