CN115372487B - 盐酸格拉司琼中杂质e的hplc测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了盐酸格拉司琼杂质E的检测方法，它采用高效液相色谱技术进行检测，使用了填料选自未经键合的亚乙基桥杂化颗粒或基于亚乙基桥杂化颗粒的三键键合酰胺基的色谱柱。本发明针对极性较大且几无紫外吸收的盐酸格拉司琼杂质E开发了一套新的色谱检测方法，该方法操作简便，结果准确可靠，可为盐酸格拉司琼原料药及制剂的质量控制提供参考。

Description

盐酸格拉司琼中杂质E的HPLC测定方法
技术领域
本发明涉及一种检测盐酸格拉司琼原料中杂质E的HPLC测定方法，属于药物杂质分析检测领域。
背景技术
1991年4月，盐酸格拉司琼注射液在法国上市，盐酸格拉司琼注射液作为抗肿瘤辅助药在临床上使用广泛，该品种已被中国、美国、欧洲药典收载。盐酸格拉司琼注射液中的活性成分盐酸格拉司琼，化学名称为1-甲基-N-[9-甲基-桥 -9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-3-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐，结构式如下，是一种高选择性的5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂，对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。
9-甲基-桥-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-3-胺(以下简称杂质E)为盐酸格拉司琼中的工艺杂质及降解产物，结构式见下式，中国药典原料药标准中未收载该杂质，美国药典及欧洲药典原料药标准中均采用薄层色谱法对该杂质进行限度检测，限度为0.5％。
然而，薄层色谱法灵敏度较低，难以满足对产品质量控制的更为精确的需求。
发明内容
高效液相色谱法，是色谱法的一个重要分支，以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。然而，杂质E，结构简单，极性较大，使用常规反相液相色谱 (RP)，即便调整多种色谱条件，均无法满足分离要求，如以下色谱条件：
色谱条件1：
高效色谱仪：Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Agilent InfinityLabPoroshell 120EC-C184.6mm*100mm 2.7μm；
流动相：pH 2.0甲酸水溶液-乙腈(80:20)；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl。
样品溶液配制：取适量盐酸格拉司琼原料药、HCl、杂质E分别用20％甲醇溶解后，作为定位溶液。
测定：在上述色谱条件下进样空白溶液、HCl定位溶液，杂质E定位溶液、盐酸格拉司琼供试品溶液。
结果：该色谱条件下，杂质E几乎没有保留，很快被洗脱，且与盐酸峰重合完全，为提高杂质E的保留，增加其与盐酸的分离度，考虑降低流动相中乙腈的比例，同时降低流速,见色谱条件2。
色谱条件2：
高效色谱仪：Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Agilent InfinityLabPoroshell 120EC-C184.6mm×100mm 2.7μm；
流动相：pH 2.0甲酸水溶液-乙腈(95:5)；
柱温：25℃；
流速：0.5ml/min；
进样体积：10μl。
测定：
取色谱条件1项下所配制的HCl定位溶液和杂质E定位溶液进样。
结果：降低流动相中乙腈比例，同时降低流速后，杂质E峰与盐酸峰仍完全重合，说明杂质E在反相色谱条件下几无保留。
基于前述问题，本发明具体提供了一种盐酸格拉司琼杂质E的检测方法，可以提高杂质E的保留，并能将杂质E与其他物质有效分离，实现更为精准的检测。该方法采用高效液相色谱技术进行检测，其中：
色谱柱：填料选自未经键合的亚乙基桥杂化颗粒或基于亚乙基桥杂化颗粒的三键键合酰胺基
流动相：乙酸铵溶液-乙腈＝20：80～30：70。
进一步地，所述色谱柱填料选自未经键合的亚乙基桥杂化颗粒。
其中，所述色谱柱型号为4.6mm×150mm，3.5μm。
更进一步地，所述色谱柱选自Waters XbridgeHILIC。
本发明中，乙酸铵溶液浓度可以适当选自0.01～0.1mol/L，例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1mol/L等。
本发明中，其中乙酸铵溶液的pH应当保持酸性，可以在4.0以下，如可以选自2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、 3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0等。
进一步地，流动相中，乙酸铵溶液-乙腈＝23：77～27：73。
其中，检测方法中还包括如下内容之一或两种以上：
(1)柱温20～40℃
(2)流速0.8～1.2ml/min。
柱温、流速可以根据具体实验环境、实际需求等进行适当调整。
另外，杂质E无紫外吸收，可以采用CAD检测器或蒸发光散射检测器。
本发明中，对杂质E的检测中，供试品可以选自盐酸格拉司琼或其他相关原料。
当然，在高效液相色谱法中，还包括供试品溶液的制备、标准品溶液的制备等常规操作步骤。
本发明针对极性较大的盐酸格拉司琼中的杂质E开发了一套新的色谱检测方法，该方法操作简便，结果准确可靠，可为盐酸格拉司琼原料药及制剂的质量控制提供参考。
附图说明
图1不同色谱柱下杂质E定位溶液或对照品溶液叠图
图2不同缓冲盐浓度下杂质E定位溶液或对照品溶液叠图
图3不同缓冲盐pH值下杂质E对照品溶液叠图
图4不同乙腈比例下杂质E定位溶液叠图
图5缓冲液比例25％条件下杂质E定位溶液、盐酸格拉司琼样品溶液及HCl溶液叠图
图6空白溶液、杂质E定位溶液、盐酸格拉司琼样品溶液及各杂质定位溶液叠图
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
以下实例中检测所用的材料如下：
药品和试剂：盐酸格拉司琼原料(国药集团川抗制药)；杂质E(纯度100.0％， EP)；杂质A(纯度100.0％，USP)；杂质B(纯度100.0％，USP)；杂质C(纯度98％， trc)；杂质D(纯度100.0％，USP)；杂质F(纯度98％，trc)；杂质G(纯度98％， trc)；杂质H(纯度98％，trc)；乙酸铵(优级纯，成都市科隆化学品试剂有限公司)；乙腈(HPLC级，上海星可高纯溶剂有限公司)；甲醇(HPLC级，上海星可高纯溶剂有限公司)；甲酸(优级纯，天津市科密欧化学试剂有限公司)；水为超纯水。
仪器：Thermo Vanquish液相色谱仪(带CAD检测器)；百万分之一电子天平(Mettler Toledo XPR10)；十万分之一电子天平(XS205DU、ME204)；PH计 (梅特勒FE28)
实施例1：不同色谱柱的考察
高效色谱仪：Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
流动相：0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)
洗针液：乙腈-水(95:5)；
柱温：25℃；流速为1.0ml/min；
进样体积：10μl；
色谱柱分别为：
1、Waters XbridgeHILIC，4.6mm×150mm，3.5μm
2、Waters XbridgeShield RP18，4.6mm×150mm，3.5μm
3、Waters XbridgeAmide，4.6mm×250mm，3.5μm
溶液配制：取适量杂质E，分别用稀释剂[乙腈-甲醇-水(75:20:5)]溶解后作为定位溶液(100μg/ml)和对照品溶液(5μg/ml)。
测定：分别在上述色谱条件下进样杂质E定位和对照品溶液。
结果：在色谱柱2模式下，杂质E几乎无保留，与溶剂峰重合；在色谱柱3 模式下，杂质E保留较强，保留时间约为13min，峰高约2.8，Noise pA约0.3；在色谱柱1模式下，杂质E保留时间约为7min，峰高约为4.2，Noise pA约0.2，考虑到检测时间及检测灵敏度，优选Waters Xbridge HILIC，4.6mm×150mm，3.5μm为该方法色谱柱(参见图1)。
实施例2：不同缓冲盐浓度考察
色谱条件：高效色谱仪Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Waters Xbridge HILIC，4.6mm×150mm，3.5μm；
洗针液：乙腈-水(95:5)；
柱温为25℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
流动相分别为：
1、pH 3.0甲酸水溶液-乙腈(25:75)
2、0.01mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)
3、0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)
溶液配制：取适量杂质E，分别用稀释剂[乙腈-甲醇-水(75:20:5)]溶解后作为定位溶液(100μg/ml)和对照品溶液(5μg/ml)。
测定：分别在上述色谱条件下进样杂质E定位和对照品溶液。
结果：在流动相1模式下，杂质E几乎无保留，与溶剂峰重合；流动相2中增加缓冲盐，0.01mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)，杂质E保留较强，保留时间约为 7min，峰高约2.3，但峰型较差，拖尾因子达1.8，考虑提高缓冲盐浓度来改善峰型；在流动相3模式下，杂质E保留时间约为7min，峰高约为4.4，峰型良好，综合考虑到峰型及检测灵敏度，优选0.05mol/L乙酸铵溶液为该方法流动相的缓冲盐浓度(参见图2)。
实施例3：不同缓冲盐pH值考察
色谱条件：高效色谱仪Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Waters Xbridge HILIC，4.6mm×150mm，3.5μm；
洗针液：乙腈-水(95:5)；
柱温为25℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
流动相分别为：
1、0.05mol/L乙酸铵溶液(pH2.0)-乙腈(25:75)
2、0.01mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)
3、0.05mol/L乙酸铵溶液(pH6.7)-乙腈(25:75)
4、0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.5)-乙腈(25:75)
溶液配制：取适量杂质E，用稀释剂[乙腈-甲醇-水(75:20:5)]溶解后作为对照品溶液。
测定：分别在上述色谱条件下进样杂质E对照品溶液。
结果：在流动相3模式下，0.05mol/L乙酸铵溶液测的pH值为6.7，杂质E 定位溶液(100μg/ml)中杂质E保留时间约为11.1min，保留时间较长，峰高 22.4，基线噪音大，NoisepA 0.76，灵敏度低，而杂质E对照品溶液(5μg/ml) 未出峰，由于杂质E是酸性化合物，考虑将缓冲盐的pH值调酸以增强杂质E的保留；将0.05mol/L乙酸铵溶液用甲酸调pH值至2.0，杂质E保留时间约为5.5min，但Noise pA 0.53，基线噪音大。将0.05mol/L乙酸铵溶液用甲酸调pH值至3.5，杂质E保留时间约为7.5min，峰高3.2，拖尾因子1.5；将0.05mol/L乙酸铵溶液用甲酸调pH值至3.0，杂质E保留时间约为7.5min，峰高4.4，拖尾因子1.3， Noise pA 0.17，综合考虑到峰型、基线噪音及检测灵敏度，优选0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)为该方法流动相的缓冲盐pH值。
实施例4：不同乙腈比例的考察
色谱条件1：
高效色谱仪：Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Waters Xbridge HILIC，4.6mm×150mm，3.5μm；
柱温：25℃；流速为1.0ml/min；
进样体积：10μl；
流动相分别为：
1、0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)
2、0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(20:80)
3、0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(15:85)
溶液配制：取适量HCl、杂质E分别用稀释剂[乙腈-甲醇-水(75:20:5)] 溶解后作为定位溶液。
测定：分别在上述色谱条件下进样HCl定位溶液，杂质E定位溶液。
结果：HCl几无保留，而杂质E保留较强，采用不同比例的流动相，二者分离度均良好，且随着缓冲液比例的增加，杂质E保留时间逐渐缩短，当乙酸铵缓冲液比例为25％时，杂质E的保留时间约为8min，见图4。考虑到检测时间及检测效率，暂选0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(75:25)为该方法流动相，并对其专属性进一步考察。
色谱条件2：
高效色谱仪：Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Waters Xbridge HILIC，4.6mm×150mm，3.5μm；
柱温：25℃；流速为1.0ml/min；
进样体积：10μl；
流动相：0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)
溶液配制：取适量盐酸格拉司琼原料药、HCl杂质E，分别用稀释剂[乙腈- 甲醇-水(75:20:5)]溶解后作为定位溶液。
测定：分别在上述色谱条件下进样HCl定位溶液、杂质E定位溶液、盐酸格拉司琼供试品溶液。
结果：在该方法下杂质E与WGS及HCl分离度均良好，具体结果见图5，方法基本可行。
实施例5：方法专属性考察
色谱条件：高效色谱仪Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Waters Xbridge HILIC，4.6mm×150mm，3.5μm；
流动相：0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)；
洗针液：乙腈-水(95:5)；
柱温为25℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
溶液配制：取适量盐酸格拉司琼原料药、盐酸格拉司琼杂质A、B、C、D、E、 F、G、H分别用稀释剂[乙腈-甲醇-水(75:20:5)]溶解后作为定位溶液.
测定：进样空白溶剂、盐酸格拉司琼样品溶液、盐酸格拉司琼各杂质定位溶液以及杂质E定位溶液。
结果：杂质E的保留时间约为8min，而主成分及其他杂质的保留时间均小于 3min，具体结果见图6，故空白溶剂、主成分及其他杂质均对杂质E的检测无干扰，方法专属性良好。
实施例6：方法学验证
1、色谱条件
高效色谱仪：Thermo Vanquish(带CAD检测器)；
色谱柱：Waters Xbridge HILIC，4.6mm×150mm，3.5μm；
流动相：0.05mol/L乙酸铵溶液(pH3.0)-乙腈(25:75)；
洗针液：乙腈-水(95:5)；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
2、溶液配制
空白溶剂：即稀释剂(乙腈-甲醇-水＝75:20:5)。
杂质A定位溶液：精密称取杂质A适量，用50％甲醇水配制成每1ml含杂质A约 400μg的溶液，作为杂质A定位溶液。
杂质B定位溶液：精密称取杂质B适量，用50％甲醇水配制成每1ml含杂质B约 400μg的溶液，作为杂质B定位溶液。
杂质C定位溶液：精密称取杂质C适量，用50％甲醇水配制成每1ml含杂质C约 400μg的溶液，作为杂质C定位溶液。
杂质D定位溶液：精密称取杂质D适量，用50％甲醇水配制成每1ml含杂质D约 400μg的溶液，作为杂质D定位溶液。
杂质F定位溶液：精密称取杂质F适量，用50％甲醇水配制成每1ml含杂质F约 400μg的溶液，作为杂质F定位溶液。
杂质G定位溶液：精密称取杂质G适量，用50％甲醇水配制成每1ml含杂质G约 400μg的溶液，作为杂质G定位溶液。
杂质H定位溶液：精密称取杂质H适量，用50％甲醇水配制成每1ml含杂质H约 400μg的溶液，作为杂质H定位溶液。
杂质E储备溶液：精密称取杂质E对照品约2.0mg置2ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，配置成每1mL含杂质E约1mg的溶液，即得。
杂质E定位溶液：精密量取杂质E纯度测定溶液1.0ml置20ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得(50μg/ml)。
杂质E对照品溶液：取杂质E定位溶液用稀释剂定量稀释成每1mL含杂质E 约5μg的溶液。
盐酸格拉司琼原料供试品溶液：取盐酸格拉司琼原料药约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释到刻度，摇匀，配制成每1ml约含盐酸格拉司琼1mg的溶液。
3、系统适用性和专属性
进样空白溶剂、盐酸格拉司琼样品溶液、盐酸格拉司琼各杂质定位溶液以及杂质E定位溶液，按色谱条件进样分析。
结果表明：空白溶剂的色谱图中在杂质E出峰位置无干扰峰存在，盐酸格拉司琼及各杂质定位溶液均不干扰杂质E的检测。
4、检测限及定量限
取杂质E定位溶液逐级稀释即得。
结果：检测限溶液中杂质E的信噪比为3.7，在3～10的范围内，定量限溶液中杂质E信噪比均在10～20范围内，连续6针定量限溶液进样峰面积RSD为 4.8％，小于20.0％，定量限测定浓度相当于限度浓度的8％，小于30％，符合要求。
5、线性与范围
取杂质E定位溶液逐级稀释成响应浓度的溶液，按色谱条件进样分析进样分析，考察峰面积与杂质浓度的线性关系。
结果表明：杂质E在定量限浓度～限度浓度的200％范围内应呈现良好的线性， y＝0.0981x-0.0182，r为0.9994，y轴截距值占限度浓度100％(5μg/ml的溶液)响应值的3.78％。
6、精密度及重复性
取杂质E对照品溶液，按色谱条件，连续进样6针，测得杂质E峰面积RSD(n＝6) 为1.7％，保留时间RSD(n＝6)为0.04％，说明该方法进样精密度良好。
取盐酸格拉司琼原料药平行制备6份供试品溶液，按色谱条件分析进样，均未检出杂质E，说明该方法重复性良好；换用不同实验员及不同型号仪器，重复上述操作，亦未检出杂质E，说明该方法中间精密度良好。
7、准确度
取盐酸格拉司原料药9份，每份约10mg，分别于10ml量瓶中。平均分成3 组，分别加入杂质E定位溶液0.5ml、1.0ml、1.5ml，再用稀释剂溶解并稀释到刻度，分别作为50％、100％、150％加标供试品溶液，按色谱条件进样分析，按外标法计算，测得杂质E的平均回收率为97.9％，回收率RSD(n＝9)为4.4％，说明该方法准确度良好。
8、溶液稳定性
取杂质E对照品溶液与100％加标供试品溶液于室温下放置，考察其峰面积变化情况。结果显示，杂质E对照品溶液室温条件下放置27h，峰面积RSD为2.0％，说明杂质E对照溶液室温放置27h稳定性良好；供试品溶液室温放置27.5h后，峰面积RSD为1.9％，说明供试品溶液室温放置27h稳定性良好。
9、耐用性
考察方法在流速变化0.1ml/min，柱温变化5℃，有机相比例变化2％，缓冲溶液PH变化0.1，在换用不同仪器及色谱柱的情况下，杂质E的检出情况。结果：该方法在流速0.9～1.1ml/min，柱温20～30℃，有机相比例为73～77％，缓冲溶液PH值2.9～3.1，换用不同型号仪器和色谱柱条件下，测得的杂质E含量平均值为0.51％，RSD(n＝10)＝2.2,说明该方法在上述条件下耐用性良好，具体结果见下表。
表1杂质E含量检测方法耐用性考察结果

Claims (5)

1.盐酸格拉司琼杂质E的检测方法，其特征在于：它采用高效液相色谱技术进行检测，其中：
色谱柱：填料选自未经键合的亚乙基桥杂化颗粒，色谱柱型号为4.6mm×150mm，3.5μm；
流动相：乙酸铵溶液-乙腈＝20：80～30：70，其中乙酸铵溶液为酸性；
柱温20～30℃;
流速0.9～1.1ml/min;
乙酸铵溶液的pH在2.9~3.5；乙酸铵溶液浓度选自0.05±0.01mol/L；
供试品选自盐酸格拉司琼。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述色谱柱选自Waters XbridgeHILIC。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：乙酸铵溶液的pH选自2.9~3.1。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：乙酸铵溶液-乙腈＝23：77～27：73。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：采用CAD检测器或蒸发光散射检测器。
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