CN102131506A - 盐酸格拉司琼的多晶型和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示结晶盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)，其特征在于粉末x射线衍射图案在约14.3、20.4和23.0±0.2度2θ处具有峰，和其制备方法。

Description

盐酸格拉司琼的多晶型和其制备方法
相关申请案交叉参考
本申请案主张2008年8月19日申请的美国临时专利申请案第61/189,421的优先权。本申请案的全部内容皆以引用方式并入本文中。
技术领域
本申请案涉及盐酸格拉司琼的多晶型和其制备方法。
背景技术
盐酸格拉司琼是止吐药，其用于治疗或预防吐和手术后恶心和呕吐。盐酸格拉司琼是以注射用溶液以及片剂出售。格拉司琼的化学名称是N-(内-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.2]壬-3-基)-1-甲基吲唑-3-甲酰胺并且其由以下结构式(I)代表：
业内需要稳定的充分界定的结晶盐酸格拉司琼多晶型、和制备所述多晶型的简单方法，所述多晶型可方便地作为活性医药成份用于制备包含盐酸格拉司琼的医药组合物。
发明内容
根据本申请案的一个方面，提供特征在于粉末x射线衍射图案在约14.3、20.4和23.0±0.2度2θ处具有峰的结晶盐酸格拉司琼形式。
优选地，结晶盐酸格拉司琼的特征另外在于粉末x射线衍射图案在约18.2、26.8和27.5±0.2度2θ处具有峰。更优选地，结晶盐酸格拉司琼的特征另外在于粉末x射线衍射图案在约17.5、22.3和25.6±0.2度2θ处具有峰。具体来说，结晶盐酸格拉司琼的特征另外在于粉末x射线衍射图案实质上如图1a或图1b中所绘示。
优选地，结晶盐酸格拉司琼的特征另外在于红外光谱在约3235、2950、2450、1647和757(cm-1)处具有谱带。更优选地，结晶盐酸格拉司琼的特征另外在于红外光谱实质上如图2中所绘示。
治疗有效量的上述结晶盐酸格拉司琼可与至少一种医药上可接受的赋形剂一起调配成医药组合物。可向患者投予所述医药组合物用以治疗吐、手术后恶心或呕吐。
根据本申请案的另一方面，制备结晶盐酸格拉司琼的方法包含以下步骤：
a)在选自由乙腈、四氢呋喃、丙酮和其组合组成的群组的溶剂中组合粗制盐酸格拉司琼，形成粗制盐酸格拉司琼与溶剂的混合物；
b)将a)的混合物加热至高温以使粗制盐酸格拉司琼溶解于所述溶剂中；和
c)将b)的混合物冷却至低温以使结晶盐酸格拉司琼沉淀。
优选地，低温低于30℃，更优选低于10℃。
优选地，所述方法另外包含向混合物中添加反溶剂以促进结晶格拉司琼形成的步骤。所述反溶剂优选地是异丙醚。
根据本申请案的又一方面，制备结晶盐酸格拉司琼的方法包含以下步骤：
a′)组合粗制盐酸格拉司琼与溶剂以形成所述溶剂与所述粗制盐酸格拉司琼的混合物；
b′)将所述混合物加热至高温以使粗制格拉司琼溶解于所述溶剂中；
c′)向步骤b′)的混合物中添加盐酸水溶液；
d′)冷却步骤c′)的混合物以使结晶盐酸格拉司琼沉淀。
优选地，所述溶剂选自由低级醇(C1-C4)、水、乙腈、四氢呋喃、丙酮和其组合组成的群组。更优选地，所述溶剂是水与丙酮的混合物。
优选地，所述方法包含在步骤d′)之前向步骤c′)的混合物中添加丙酮的额外步骤。
与由其它人报告的所述方法相比，通过使用丙酮作为溶剂以产生根据本发明的一个实施例的结晶格拉司琼，可完全或实质上去除通常包含于粗制盐酸格拉司琼中的甲苯杂质。另外，通过使用丙酮，可避免产生不期望杂质，例如烷基氯化物，其是在烷基醇与盐酸盐反应期间形成(例如，来自乙醇的乙基氯化物、来自异丙醇的异丙基氯化物)。
根据以下结合附图考量的详细说明可显见本发明的其它目的和特征。然而，应了解，设计所述图仅出于图解说明目的而非作为对本发明限制的界定，其中应参照随附权利要求书。另外应了解，所述图未必按比例绘制，并且除非另有说明，否则其仅意欲概念性图解说明本文所述结构和程序。
附图说明
图1(a-b)绘示根据本发明实施例的结晶盐酸格拉司琼的X射线粉末衍射图案。
图2绘示根据本发明实施例的结晶盐酸格拉司琼的红外光谱。
具体实施方式
实例
以下实例进一步说明本发明，但是，当然无论如何不能解释为限制本发明的范围。
实例1
将格拉司琼(60.0g)和甲苯(12份)装入适宜反应器中并且加热以溶解。逐滴添加浓盐酸(1.1当量)同时将温度维持于50℃至60℃。在低于80℃下将所得悬浮液蒸馏至2/3体积并且冷却至低于10℃。收集固体并且干燥以提供盐酸格拉司琼(53.6-67g)。
实例2
将盐酸格拉司琼(2g)和水(约2.5份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。在约45℃下添加丙酮(30份)。将溶液冷却至浑浊，并且保持不少于0.5h。将浆液冷却至低于10℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼(1.62g，81％产率)。
实例3
将盐酸格拉司琼(2g)和98％n-BuOH水溶液(约30份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。将溶液冷却至浑浊，并且保持不少于2h。过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼(1.52g，76％产率)。
实例4
将盐酸格拉司琼(2g)和98％n-PrOH水溶液(约32.5份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。将溶液冷却至浑浊，并且保持不少于1h。将浆液冷却至低于10℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼(1.62g，81％产率)。
实例5
将盐酸格拉司琼(3g)和EtOH(约15份)装入适宜反应器中。随后将所得混合物加热至回流温度。在回流下添加水(约0.03份)直至溶解。将溶液冷却至浑浊，并且保持不少于1h。将浆液冷却至20℃至30℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼。
实例6
将盐酸格拉司琼(3g)和ACN(约20份)装入适宜反应器中。随后将所得混合物加热至回流温度。在回流下添加水(约1.6份)直至溶解。将溶液冷却至浑浊，并且保持不少于1h。过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼。
实例7
将盐酸格拉司琼(3g)和THF(约18份)装入适宜反应器中。随后将所得混合物加热至回流温度。在回流下添加水(约2.3份)直至溶解。将溶液冷却至浑浊，并且保持不少于1h。过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼。
实例8
将盐酸格拉司琼(3g)和MeOH(约10份)装入适宜反应器中。随后将所得混合物加热至回流温度。将溶液冷却至浑浊，并且保持不少于1h。将浆液冷却至约0℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼。
实例9
将盐酸格拉司琼(3g)和MeOH(约12份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。在回流下添加IPE(约3份)直至浑浊并且保持不少于0.5h。将浆液冷却至20℃至30℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼。
实例10
将盐酸格拉司琼(2g)和MeOH(约9份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。在回流下添加丙酮(约11份)。将溶液冷却至0℃至10℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼。(0.86g，43％产率)。
实例11
将盐酸格拉司琼(2g)、5％n-PrOH水溶液(约20份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。在大气下回流共沸干燥溶液，并且在蒸馏期间添加n-PrOH(约15份)。随后将浆液冷却至低于10℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼(1.8g，90％产率)。
实例12
将盐酸格拉司琼(7g)、水(约1.5份)和IPA(约13.5份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。在大气下回流共沸干燥溶液，并且在蒸馏期间添加IPA(约15份)，直至变浑浊。随后将浆液冷却至低于10℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼(6.65g，95％产率)。
实例13
将盐酸格拉司琼(2g)、水(约0.75份)和无水EtOH(约14.25份)装入适宜反应器中。随后加热溶解所得混合物。在大气下回流共沸干燥溶液，并且在蒸馏期间添加EtOH(约20份)。随后将浆液冷却至低于10℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼(1.17g，58.5％产率)。
实例14
将盐酸格拉司琼(1.0Kg，干基)、水(约2.0份)和丙酮(约5份)装入适宜容器中。随后加热溶解所得混合物。冷却溶液并且在40℃至50℃下添加2N HCl溶液(pH 1-3)，之后在40℃至50℃下添加丙酮(约25份)。随后将浆液冷却至低于10℃并且保持不少于1h，过滤固体，之后在低于70℃下干燥，从而提供盐酸格拉司琼(约0.8Kg)。
本发明并不限于上述仅作为实例提供的实施例，而是可在由随附专利权利要求书界定的保护范围内以各种方式加以修饰。

Claims (17)

1.一种结晶盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)，其特征在于粉末x射线衍射图案在约14.3、20.4和23.0±0.2度2θ处具有峰。
2.根据权利要求1所述的结晶盐酸格拉司琼，其特征另外在于粉末x射线衍射图案在约18.2、26.8和27.5±0.2度2θ处具有峰。
3.根据权利要求1所述的结晶盐酸格拉司琼，其特征另外在于粉末x射线衍射图案在约17.5、22.3和25.6±0.2度2θ处具有峰。
4.根据权利要求1所述的结晶盐酸格拉司琼，其特征在于粉末x射线衍射图案实质上如图1a或图1b中所绘示。
5.根据权利要求1所述的结晶盐酸格拉司琼，其特征另外在于红外光谱在约3235、2950、2450、1647和757(cm-1)处具有谱带。
6.根据权利要求1所述的结晶盐酸格拉司琼，其特征另外在于红外光谱实质上如图2中所绘示。
7.一种制备结晶盐酸格拉司琼的方法，其包含以下步骤：
a)在选自由乙腈、四氢呋喃、丙酮和其组合组成的群组的溶剂中组合粗制盐酸格拉司琼，形成所述粗制盐酸格拉司琼与所述溶剂的混合物；
b)将a)的所述混合物加热至高温以使所述粗制盐酸格拉司琼溶解于所述溶剂中；和
c)将b)的所述混合物冷却至低温以使所述结晶盐酸格拉司琼沉淀。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述低温低于30℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述低温低于10℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其另外包含向所述混合物中添加反溶剂以促进所述结晶格拉司琼形成的步骤。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述反溶剂是异丙醚。
12.一种制备结晶盐酸格拉司琼的方法，其包含以下步骤：
a′)组合粗制盐酸格拉司琼与溶剂以形成所述溶剂与所述粗制盐酸格拉司琼的混合物；
b′)将所述混合物加热至高温以使所述粗制格拉司琼溶解于所述溶剂中；
c′)向步骤b′)的所述混合物中添加盐酸水溶液；
d′)冷却步骤c′)的所述混合物以使所述结晶盐酸格拉司琼沉淀。
13.根据权利要求12所述的方法，所述溶剂选自由低级醇(C1-C4)、水、乙腈、四氢呋喃、丙酮和其组合组成的群组。
14.根据权利要求12所述的方法，所述溶剂是水与丙酮的混合物。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法包含在所述步骤d′)之前向所述步骤c′)的所述混合物中添加丙酮的额外步骤。
16.一种组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求所述1的结晶盐酸格拉司琼和至少一种医药上可接受的赋形剂。
17.一种治疗遭受吐、手术后恶心或呕吐的患者的方法，其包含投予所述患者根据权利要求16所述的组合物。
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