CN104610411A - 一种化合物的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别涉及一种化合物的纯化方法。该方法工艺简洁，操作简便，易于控制，产品质量好。所得式Ⅰ结构所示的化合物的HPLC纯度可达99％以上，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.03％，3-溴丙烯残留量为5ppm，水分为1.6％，残留溶剂符合药典要求。实现了对现有技术的改进和优化，非常利于工业生产，有很强的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种化合物的纯化方法。
背景技术
具有式Ⅰ结构所示的化合物是荷兰Organon公司开发的甾体类非去极化肌肉松弛药，1994年在美国首次上市，该药是目前国际上应用最广泛的肌松药，在北美及大多数欧洲国家用量居于肌松药的第一位。罗库溴铵是新型单季铵类肌松药，作为麻醉辅助用药，用于麻醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛，是临床上使用的起效最快的非去极化肌松药。其特点为起效快，恢复迅速，对心血管系统抑制作用弱，无组胺释放作用。罗库溴铵化学结构式为：
欧洲专利EP0287150首先公开了式Ⅰ结构所示的化合物的制备方法，反应完成后蒸干反应液，再用二氯甲烷溶解产品滴加到乙醚中收集得到式Ⅰ结构所示的化合物。此方法得到的罗库溴铵残留溶剂很高，经过实验发现其中残留溶剂量可高达16％，3-溴丙烯残留达400ppm左右。
另外，式Ⅰ结构所示的化合物结构中17位的酯基会水解，形成水解杂质(USP药典中的杂质C)，该杂质是原料上一步未反应完全的原料引入与3-溴丙烯反应得到，同时后处理过程或者与本身含有的水分反应水解产生的，是制剂产品中需要控制的主要杂质。而未反应完全的原料及产品后处理及存储过程中分解生成的原料杂质，也是制剂产品中需要控制的主要杂质。
另外，有研究报道低级卤代烃有基因毒性，一般来说它们的毒性按溴代烃、氯代烃、氟代烃依次降低。因此合成式Ⅰ结构所示的化合物中使用的原料3-溴丙稀，也是潜在的基因毒性物质。
美国专利US2006058275公开了一种式Ⅰ结构所示的化合物的冷冻干燥方法，在冷冻干燥的过程中，加入了乙酸和乙酸钠的缓冲溶液。由于在冻干的过程中，缓冲体系中的水分和乙酸随着冻干的进行会逐渐减少，冻干过程中PH值变化不稳定，最后得到产品分解严重，而且得到的不是单一纯的产品。英国专利GB2445746中提及了一种罗库溴铵水溶液冻干的方法：将罗库溴铵溶于PH低于4～5的水溶液中(用二氧化碳调节PH值)，然后再用二氧化碳调节PH至8以下，然后浓缩，检测残留溶剂的量，再进行冻干。该工艺操作繁琐，而且得到产品的3-溴丙稀残留量超过100ppm。因此开发一种高纯度式Ⅰ结构所示的化合物的制备方法具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种化合物的纯化方法。该方法工艺简洁，操作简便，易于控制，产品质量好。所得式Ⅰ结构所示的化合物的HPLC纯度可达99％以上，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.03％，3-溴丙烯残留量为5ppm，水分为1.6％，残留溶剂符合药典要求。实现了对现有技术的改进和优化，非常利于工业生产，有很强的市场竞争力。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
式Ⅰ结构所示的化合物是一种水溶性药物，该药物极易发生水解，其稳定性极差，受热易产生未知杂质，又容易与许多溶剂形成溶剂化物使得残留溶剂很难除去。因为式Ⅰ结构所示的化合物溶于水后，键和的有机溶剂便游离出来，这时就便于除去，式Ⅰ结构所示的化合物在低温时又比较稳定。鉴于此，使用冷冻干燥的方法对于纯化该产品是非常适合的。但是在正常的冷冻干燥处理工艺中，产品中的残留溶剂依然不能得到良好的控制。
本发明人通过研究发现：
首先，式Ⅰ结构所示的化合物与水配成质量百分比5％～40％水溶液，其PH值范围在8～9.5之间，且式Ⅰ结构所示的化合物浓度越大溶液的PH值越低。式Ⅰ结构所示的化合物水溶液在低温、PH值为8～9.5、良好的氮气保护中，水解速度减慢。
其次，使用活性炭或者硅胶对式Ⅰ结构所示的化合物去除杂质效果非常明显，尤其是对3-溴丙烯的吸附。本发明人经过研究发现使用同样的工艺，不加入活性炭或硅胶处理得到的式Ⅰ结构所示的化合物中3-溴丙烯的残留量超过100ppm，而加入后可以控制在10ppm以下。
更欣喜的是发明人发现，用本发明所述方法处理后的产品，稳定性也大大提高。发明人通过研究发现当式Ⅰ结构所示的化合物中水分在4％以上时，室温下放置十天左右水解杂质即超标并出现大量未知杂质；当经本发明所述方法纯化后，水分控制在4％以下优选为0.5％以下时，室温下放置一个月杂质基本无变化。
本发明提供的纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品的方法，采用如下方案：
本发明提供了一种纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品的方法，将待纯化的式Ⅰ结构所示的化合物粗品配成质量百分比为5～40％的式Ⅰ结构所示的化合物水溶液减压蒸馏后，加入质量为式Ⅰ结构所示的化合物粗品1～5％的活性炭或者硅胶吸附，过滤后取滤液快速冻结成冰，再经过预冷、冷冻干燥得到式Ⅰ结构所示的化合物；
所述减压蒸馏的温度为-1℃～5℃；
所述预冷的温度为-1℃～5℃；所述预冷的时间为5～30min。
在本发明的一些实施例中，所述减压蒸馏时间不超过5h。
在本发明的另一些实施例中，所述减压蒸馏时间为10min。
在本发明的另一些实施例中，所述预冷的时间为10min
在本发明的一些实施例中，所述式Ⅰ结构所示的化合物的水溶液的质量百分比含量为15～35％。
在本发明的一些实施例中，所述减压蒸馏在氮气保护下进行。
在本发明的另一些实施例中，所述快速冻结成冰物料温度为-80～-20℃。
在本发明的另一些实施例中，所述快速冻结成冰物料温度是-40～-20℃。
在本发明的另一些实施例中，所述冷冻干燥开始时一次干燥物料温度在-80～-10℃。
在本发明的另一些实施例中，所述冷冻干燥开始时一次干燥物料温度是-40～-10℃。
得到罗库溴铵晶状粉末的X射线衍射图谱见图1，从中可以看出得到的粉末为无定形。
与现有技术相比，本发明所述方法纯化能有效的控制3-溴丙烯残留量和水解杂质C增长，并使得水分及残留溶剂均符合美国药典USP33标准，其工艺简洁，操作简便，易于控制，产品质量好。所得式Ⅰ结构所示的化合物的HPLC纯度可达99％以上，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.03％，3-溴丙烯残留量为5ppm，水分为1.6％，残留溶剂符合药典要求。实现了对现有技术的改进和优化，非常利于工业生产，有很强的市场竞争力。
附图说明
图1示冻干的式Ⅰ结构所示的化合物粉末的X射线衍射图谱；
图2示实施例1制备的式Ⅰ结构所示的化合物的HPLC谱图；
图3示式Ⅰ结构所示的化合物的标准品的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物的纯化方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的化合物的纯化方法中所用原料及实际均可有市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1本发明所述方法纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品
参考EP0287150方法，制备式Ⅰ结构所示的化合物粗品。经检测，粗品中残留溶剂：3-溴丙稀379ppm、二氯甲烷3000ppm、乙醚15％。杂质A的HPLC为0.08％，未检出杂质C。
取以上式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于30.0g的去离子水中，冷却至5℃，先用氮气进行置换后进行减压蒸馏。蒸馏压力控制在正压20±5mbar左右，-1℃处理10min后，加入硅胶0.4g，保温搅拌30分钟。过滤，滤液收集在托盘中，于-1℃预冷10min，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa下进行冷冻干燥。最后升温至35℃保温真空干燥10小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.2g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：5ppm乙醚：N.D乙腈：50ppm，水分为1.6％，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.03％。HPLC谱图见图2，其中，RT＝8.601为罗库溴铵，RT＝10.091为杂质C，杂质A未检出。
式Ⅰ结构所示的化合物标准品的HPLC谱图见图3，其中，RT＝8.595为罗库溴铵，RT＝10.086为杂质C，RT＝1.585为杂质A，RT＝3.152为杂质G，RT＝6.365为杂质F，RT＝6.863为杂质B，RT＝7.652为杂质D，RT＝8.180为杂质H，RT＝11.565为杂质E。
实施例2本发明所述方法纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品
参考EP0287150方法，制备式Ⅰ结构所示的化合物粗品。经检测，粗品中残留溶剂：3-溴丙稀379ppm、二氯甲烷3000ppm、乙醚15％。杂质A的HPLC为0.08％，未检出杂质C。
取以上式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于30.0g的去离子水中，冷却至5℃，先用氮气进行置换后进行减压蒸馏。蒸馏压力控制在正压20±5mbar左右，5℃处理5min后，加入硅胶0.4g，保温搅拌30分钟。过滤，滤液收集在托盘中，于5℃预冷5min，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa下进行冷冻干燥。最后升温至35℃保温真空干燥10小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.1g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：6ppm乙醚：N.D乙腈：50ppm，水分为1.7％，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.05％。
实施例3本发明所述方法纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品
参考EP0287150方法，制备式Ⅰ结构所示的化合物粗品。经检测，粗品中残留溶剂：3-溴丙稀379ppm、二氯甲烷3000ppm、乙醚15％。杂质A的HPLC为0.08％，未检出杂质C。
取以上式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于30.0g的去离子水中，冷却至5℃，先用氮气进行置换后进行减压蒸馏。蒸馏压力控制在正压20±5mbar左右，2℃处理15min后，加入硅胶0.4g，保温搅拌30分钟。过滤，滤液收集在托盘中，于2℃预冷30min，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa下进行冷冻干燥。最后升温至35℃保温真空干燥10小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.1g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：5ppm乙醚：N.D乙腈：50ppm，水分为1.5％，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.04％。
实施例4本发明所述方法与常规纯化方法比较
式Ⅰ结构所示的化合物粗品的制备：将200.0克2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯与140毫升3-溴丙稀于1000mL瓶中氮气保护恒温25℃机械搅拌，反应1.25小时结束。加入500ml乙腈搅拌溶解，抽滤，滤液旋干。再用800ml二氯甲烷溶解缓慢滴加到剧烈搅拌的48L冰甲基叔丁基醚中。滴加完毕后冰浴搅拌1小时。过滤收集滤饼，真空室温干燥2天得到式Ⅰ结构所示的化合物粗品260.5克。
对以上式Ⅰ结构所示的化合物粗品进行检测，残留溶剂：3-溴丙烯残留为550ppm、甲基叔丁基醚为9.0％、乙腈为2000ppm、二氯甲烷0.5％。式Ⅰ结构所示的化合物HPLC面积大于99.5％，杂质A的HPLC面积为0.02％，未检出杂质C。
对该式Ⅰ结构所示的化合物粗品分别用三种方法进行纯化，详述如下：
方法1、常规真空干燥
取上述式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g研磨成细粉，在真空干燥箱中40℃真空干燥一天，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.8g。
对真空干燥得到的式Ⅰ结构所示的化合物进行检测，结果如下：残留溶剂3-溴丙烯残留60ppm、甲基叔丁基醚400ppm、乙腈150ppm、二氯甲烷60ppm；水分为3.50％；杂质C的HPLC面积为0.11％、杂质A的HPLC面积为0.26％、并出现两个未知杂质，分别在主峰时间1.1和1.3倍，HPLC面积均为0.05％。
方法2、本发明所述方法不加活性炭和硅胶纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品
取上述式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于50.0g的去离子水中，冷却至10℃，先用氮气进行置换后进行减压蒸馏。蒸馏压力控制在正压20±5mbar左右，处理3.5小时后，将原料液收集在托盘中，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa下进行冷冻干燥。最后升温至35℃保温真空干燥3小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.9g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：17.9ppm、甲基叔丁基醚：N.D、乙腈：78ppm。水分为2.60％，杂质A的HPLC面积为0.10％，杂质C的HPLC面积为0.30％。
方法3、本发明所述方法纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品
取上述式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于50.0g的去离子水中，冷却至10℃，先用氮气进行置换后进行减压蒸馏。蒸馏压力控制在正压20±5mbar左右，于-1℃处理10min后，加入活性炭0.4g，保温搅拌30分钟。过滤，滤液收集在托盘中，于-1℃预冷10min，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa下进行冷冻干燥。最后升温至35℃保温真空干燥6小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.7g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：3.0ppm、甲基叔丁基醚：N.D、乙腈：48ppm。水分为1.6％，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.03％。
详见表1。
表1.本发明所述纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品方法与常规方法比较
实施例5式Ⅰ结构所示的化合物粗品的水分含量与稳定性试验
对于式Ⅰ结构所示的化合物本身稳定性而言，残留的水分越少，产品越稳定。发明人通过研究发现当式Ⅰ结构所示的化合物中水分在4％以上时，室温下放置十天左右水解杂质即超过USP33的标准，并出现大量未知杂质，数据见表2；当水分控制在0.5％左右时，室温下放置一个月杂质基本无变化，数据见表3。
表2 水分4.5％的式Ⅰ结构所示的化合物样品室温存放稳定性
表3 水分0.5％的式Ⅰ结构所示的化合物样品室温存放稳定性
实施例6
式Ⅰ结构所示的化合物粗品：残留溶剂：3-溴丙烯残留为600ppm，乙醚15％，乙腈为2000ppm，二氯甲烷5000ppm，式Ⅰ结构所示的化合物HPLC面积大于99.5％，杂质A的HPLC面积为0.02％，杂质C未检出。
对照组1、式Ⅰ结构所示的化合物粗品纯化
取式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于冷却至0～5℃的50.0g去离子水中，控制料液温度10℃搅拌10±5分钟。继续控温10℃减压蒸馏，控制真空度-0.09～-0.1MPa继续搅拌2～3小时。停止真空，加入0.4克活性炭后，真空度-0.09～-0.1MPa减压搅拌30±10分钟。停止真空，过滤，料液在10℃控制30分钟内将滤液平均放入预冷至0～5℃的冷冻托盘中，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa进行冷冻干燥。最后升温至30℃保温干燥3小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.6g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：5ppm乙醚：N.D乙腈：53ppm，水分为1.6％，杂质A的HPLC面积为0.02％，杂质C的HPLC面积为0.06％,RT1.7杂质0.12％。
对照组2、式Ⅰ结构所示的化合物粗品纯化
取式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于冷却至0～5℃的50.0g去离子水中，控制料液温度10℃搅拌10±5分钟。继续控温10℃减压蒸馏，控制真空度-0.09～-0.1MPa继续搅拌2～3小时。停止真空，加入0.4克活性炭后，控制料液温度在10℃，真空度-0.09～-0.1MPa减压搅拌30±10分钟。停止真空，过滤，料液在10℃控制10分钟内将滤液平均放入预冷至0～5℃的冷冻托盘中，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa进行冷冻干燥。最后升温至30℃保温干燥3小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.6g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：4ppm乙醚：N.D乙腈：56ppm，水分为1.6％，杂质A的HPLC面积为0.01％，杂质C的HPLC面积为0.05％。
实验组1、式Ⅰ结构所示的化合物粗品纯化
取式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于冷却至0～5℃的50.0g去离子水中，控制料液温度2±3℃搅拌10±5分钟。继续控温2±3℃减压蒸馏，控制真空度-0.09～-0.1MPa继续搅拌2～3时。停止真空，加入0.4克活性炭后，控制料液温度在2±3℃，真空度-0.09～-0.1MPa减压搅拌30±10分钟。停止真空，过滤，料液在10℃控制10分钟内将滤液平均放入预冷至0～5℃的冷冻托盘中，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa进行冷冻干燥。最后升温至30℃保温干燥3小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.7g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：6ppm乙醚：N.D乙腈：60ppm，水分为1.7％，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.06％。
实验组2、式Ⅰ结构所示的化合物粗品纯化
取式Ⅰ结构所示的化合物粗品10.0g溶于冷却至0～5℃的50.0g去离子水中，控制料液温度2±3℃搅拌10±5分钟。继续控温2±3℃减压蒸馏，控制真空度-0.09～-0.1MPa继续搅拌2～3时。停止真空，加入0.4克活性炭后，控制料液温度在2±3℃，真空度-0.09～-0.1MPa减压搅拌30±10分钟。停止真空，过滤，料液在2±3℃控制10分钟内将滤液平均放入预冷至0～5℃的冷冻托盘中，-40℃下快速冻结成冰。控制真空度0～5Pa进行冷冻干燥。最后升温至30℃保温干燥3小时，得到式Ⅰ结构所示的化合物8.6g。
冻干后式Ⅰ结构所示的化合物中的残留溶剂为3-溴丙烯：5ppm乙醚：N.D乙腈：50ppm，水分为1.6％，杂质A的HPLC面积为N.D，杂质C的HPLC面积为0.03％，结果见表4。
表4.本发明所述纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品方法与对照组比较
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种纯化式Ⅰ结构所示的化合物粗品的方法，其特征在于，将待纯化的式Ⅰ结构所示的化合物粗品配成质量百分比为5～40％的式Ⅰ结构所示的化合物水溶液减压蒸馏后，加入质量为式Ⅰ结构所示的化合物粗品1～5％的活性炭或者硅胶吸附，过滤后取滤液快速冻结成冰，再经过预冷、冷冻干燥得到式Ⅰ结构所示的化合物；
所述减压蒸馏的温度为-1℃～5℃；
所述预冷的温度为-1℃～5℃；所述预冷的时间为5～30min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述减压蒸馏时间不超过5h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述减压蒸馏时间为10min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预冷的时间为10min。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式Ⅰ结构所示的化合物的水溶液的质量百分比含量为15～35％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述减压蒸馏在氮气保护下进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述快速冻结成冰物料温度为-80～-20℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述快速冻结成冰物料温度是-40～-20℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥开始时一次干燥物料温度在-80～-10℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥开始时一次干燥物料温度是-40～-10℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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