CN113368115B

CN113368115B - 一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法

Info

Publication number: CN113368115B
Application number: CN202011553930.1A
Authority: CN
Inventors: 吴腾; 洪辉意; 陈晓冬; 刘学军
Original assignee: Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Current assignee: Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2020-12-24
Publication date: 2022-09-20
Anticipated expiration: 2040-12-24
Also published as: CN113368115A

Abstract

本发明公开了一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法。该罗库溴铵的药物组合物包括罗库溴铵、水和乙酸；所述罗库溴铵与所述水的质量比为1：(5～20)；所述罗库溴铵与所述乙酸的质量比为1：(0.01～0.05)。本发明罗库溴铵的药物组合物中罗库溴铵的稳定性高，适用于罗库溴铵的精制方法时，得到的罗库溴铵产品的杂质含量、溶残的含量均在较低的水平，符合药典的要求。

Description

一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法

技术领域

本发明涉及一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法。

背景技术

罗库溴铵(Rocuronium Bromide)是新型单季铵类肌松药，是一种临床上广泛使用的肌肉松弛剂，其特点是起效快，恢复迅速，对心血管系统抑制作用弱，无类过敏反应。按ICH(The International Council for Harmonization)指南要求，原料药中残留溶剂必须低于一定的含量才符合药用，罗库溴铵原料中的残留溶剂也必须符合此要求。

罗库溴铵化学结构式：

罗库溴铵的合成有大量的专利和文献进行了记载，从目前公开的文献参考可以知道，最后一步都是用罗库溴铵中间体(CAS No.119302-24-8)和3-溴丙烯发生季铵化来实现罗库溴铵的合成的，具体反应如下：

专利CN101863948、CN105566433、CN108570090、WO2009016648、WO2016009442中记载了用乙醚或者甲基叔丁基醚作为反溶剂析晶得到罗库溴铵固体，此方法下乙醚或甲基叔丁基醚容易和罗库溴铵分子形成溶剂化物，需在较好的真空下，在40℃下干燥很长时间(一般需要5天以上)，在此过程中，罗库溴铵很容易分解，杂质会明显升高。所以此方法下处理得到的罗库溴铵即使溶残合格，也有很大的风险杂质升高到不能接受的程度。因此开发一种合适的去除溶剂残留的方法具有重要意义。

中国专利文献CN103435674A公开了一种罗库溴铵的制备方法，其包括以下步骤：将制备得到的罗库溴铵粗品溶于DCM中，加入氧化铝，剧烈搅拌2～4h后，分别用滤纸和有机滤膜过滤，将所得滤液滴加到剧烈搅拌的乙醚中，析出大量白色固体；再将该白色固体溶于稀乙酸溶液中，稀乙酸溶液的pH值为3～5，快速将其冷冻成冰，然后冷冻干燥，即得。但是该方案得到的罗库溴铵纯品中乙酸的含量在20wt％左右，不符合USP药典标准。该专利中为了罗库溴铵在水中保持稳定添加了过多的乙酸，且该专利中需要将滤液加入到剧烈搅拌的乙醚中，当进行工业化生产时，需要使用大量的乙醚，存在严重的安全隐患。

中国专利文献CN110734468A公开了一种精制罗库溴铵粗品的方法，其需要采用真空微波干燥或是流化干燥法才可使得终产品符合药典的标准。该方案的实施例1中也需要添加较高含量的乙酸才能够得到符合药典标准的罗库溴铵，而且该方案中需要用到特定的真空微波干燥设备才能够得到符合药典标准的产物。

目前，缺乏一种在添加少量的乙酸前提下，仍然保持罗库溴铵在水中稳定的体系，以实现安全隐患低、工艺简单、且杂质和溶残含量符合药典标准的罗库溴铵精制方法。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中存在的为了保持罗库溴铵在水中的稳定性添加过量的乙酸，导致其在罗库溴铵精制的过程中得到的产品中乙酸的含量过高的缺陷，而提供了一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法。本发明罗库溴铵的药物组合物可使得罗库溴铵的稳定高，而且该药物组合物中配比的原料在应用于罗库溴铵的精制时，得到的罗库溴铵产品的杂质含量、溶残的含量均在较低的水平，符合药典的要求。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种罗库溴铵的药物组合物，其包括罗库溴铵、水和乙酸；

所述罗库溴铵和所述水的质量比为1：(5～20)；

所述罗库溴铵和所述乙酸的质量比为1：(0.01～0.05)。

本发明中，本领域技术人员知晓，所述罗库溴铵的纯度一般为95％以上，例如97.06％、98％、99％、99.8％或99.9％。所述罗库溴铵的纯度一般通过HPLC检测得到，是指罗库溴铵的质量与扣除溶残质量之后的罗库溴铵的总质量的比。

本发明中，根据所述的罗库溴铵的药物组合物可知，本发明的目的主要是为了保持罗库溴铵本身的化合物在水中的稳定性，与罗库溴铵的纯度无关，所述的罗库溴铵例如可为待精制的罗库溴铵粗品。

发明人研发过程中发现罗库溴铵配置成质量浓度为5％～20％水溶液之后，pH＝8.5～9之间。在15～25℃下极易水解，温度越低，水解速度变慢。-20℃之后，一个月内稳定。罗库溴铵配置成的5％～20％的水溶液中，加入1％～5％的乙酸(百分比为乙酸的质量与罗库溴铵总质量的比)之后，水解速度大大降低，温度越低越稳定。1％的乙酸在2～8℃下，5％的乙酸15～25℃下，一个月内稳定。

本发明中，所述罗库溴铵与所述水的质量比较佳地为1：(10～18.3)，例如1∶15。

本发明中，所述罗库溴铵与所述乙酸的质量比较佳地为1：(0.01～0.043)，例如1∶0.02、1∶0.024或1∶0.03。

本发明中，所述乙酸一般为市购得到，所述乙酸的纯度一般在99％以上。

本发明中，所述罗库溴铵的药物组合物的配制温度较佳地为2～25℃，例如8℃、10℃、12℃、15℃、20℃或25℃。

本发明中，所述罗库溴铵的药物组合物还可包括本领域常规的吸附剂。

其中，所述吸附剂例如为硅胶、活性炭或碱性氧化铝。

其中，所述吸附剂与所述罗库溴铵的质量比例如为(0.01～0.05)：1。

本发明提供了一种罗库溴铵的精制方法，其包括将罗库溴铵粗品的组合物依次经固液分离、冷冻干燥即得；

所述罗库溴铵粗品的组合物包括罗库溴铵粗品、水和乙酸；

所述罗库溴铵粗品与所述水的质量比为1：(5～20)；

所述罗库溴铵粗品与所述乙酸的质量比为1：(0.01～0.05)；

所述的罗库溴铵粗品包括以下质量含量的组分：二氯甲烷1～20％、甲基叔丁基醚5～30％和烯丙基溴0.1～5％，百分比为各组分的质量与所述罗库溴铵粗品总质量的百分比。

本发明中，所述罗库溴铵粗品和所述水的质量比较佳地为1：(10～18.3)，例如1∶15。

本发明中，本领域技术人员知晓，所述的水一般为去离子水。

本发明中，所述罗库溴铵粗品和所述乙酸的质量比较佳地为1：(0.01～0.043)，例如1∶0.02、1∶0.024或1∶0.03。

本发明中，所述罗库溴铵粗品的组合物的配制方法可采用本领域常规，一般不限组分的添加顺序例如可依次将所述的罗库溴铵粗品和所述的乙酸添加到所述的水中，或者，所述的罗库溴铵粗品与水混合后再所述的乙酸。

本发明中，所述罗库溴铵粗品的组合物的配制温度较佳地为2～25℃，例如8℃、10℃、12℃、15℃、20℃或25℃。

所述罗库溴铵粗品中，所述二氯甲烷的含量较佳地为3～6％，例如为4.5％。

所述罗库溴铵粗品中，所述甲基叔丁基醚的含量较佳地为10～15％，例如为13％。

所述罗库溴铵粗品中，所述烯丙基溴的含量较佳地为1.5～3.5％，例如为2.6％。所述的烯丙基溴一般也称为3-溴丙烯。

本发明中，本领域技术人员知晓，所述的罗库溴铵粗品中，所述的二氯甲烷、所述的甲基叔丁基醚和所述的烯丙基溴的质量含量一般采用气相色谱仪测得。

本发明中，本领域技术人员知晓，所述的罗库溴铵粗品中还包括罗库溴铵、杂质A和杂质C。所述罗库溴铵、所述杂质A和所述杂质C的含量一般是通过高效液相色谱仪侧得，无需在此作特别限定。所述的杂质A为罗库溴铵中间体。所述的杂质C为罗库溴铵脱乙酰基后的化合物。

本发明中，本领域技术人员根据所述的罗库溴铵粗品可知，其制备方法一般包括以下步骤：以罗库溴铵中间体和烯丙基溴为原料、以二氯甲烷为反应溶剂，反应完全后得到的反应溶液经打浆析固后，过滤得滤饼，将所述滤饼真空干燥后即得。

其中，本领域技术人员知晓，所述的罗库溴铵中间体一般是指(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷，其为如式I所示的化合物：

其中，所述反应中，所述罗库溴铵中间体与所述烯丙基溴的质量比可为本领域常规，例如为1∶(0.6～5)，例如1∶0.87。

其中，所述反应中，所述罗库溴铵中间体与所述二氯甲烷的质量比可为本领域常规，例如1：(2～10)，例如1∶5。

其中，所述反应的时间够使得所述的罗库溴铵中间体反应完全即可，一般无需特别限定，例如8～16h。

其中，所述反应的可采用本领域常规的反应温度，例如室温。所述室温的温度一般为15～25℃。

其中，为了所述的反应完全，减少副反应的发生，所述罗库溴铵中间体和烯丙基溴反应时的气氛为氮气和/或惰性气体气氛。所述的惰性气体一般是指氦气、氖气、氩气、氪气、氙气或氡气。

其中，本领域技术人员根据所述的罗库溴铵粗品可知，所述打浆析固的溶剂一般为甲基叔丁基醚。

所述打浆析固的工艺可采用本领域常规的工艺。所述打浆析固一般是将所述反应溶液倒入所述的甲基叔丁基醚中，搅拌即可。所述搅拌的时间一般至不再有白色固体析出，例如2h。

所述罗库溴铵粗品的制备方法中，所述二氯甲烷与所述甲基叔丁基醚的体积比可为本领域常规，例如1：(5～20)，例如1：10。

其中，所述过滤一般是为了实现固液分离，得到所述的罗库溴铵粗品。所述过滤一般采用甲基叔丁基醚洗涤。

其中，所述真空干燥的目的是为了初步降低所述滤饼中溶剂的含量。

所述真空干燥的温度可采用本领域常规的温度，只要罗库溴铵在该温度下稳定即可，一般可为30～36℃,例如35℃。

所述真空干燥的时间可采用本领域常规的时间，一般根据待真空干燥的质量合理的选择即可，可为40～55h，例如48h。

本发明中，所述罗库溴铵粗品的组合物中还可添加本领域内常规的吸附剂，例如硅胶、活性炭或碱性氧化铝。

其中，所述吸附剂与所述罗库溴铵粗品的质量比例如为(0.01～0.05)：1。

本发明中，所述的固液分离可采用本领域常规的固液分离处理方式，例如真空抽滤。

其中，所述真空抽滤的时间可为2h。

其中，所述真空抽滤的温度可为0～10℃，例如2～8℃。

本发明中，本领域技术人员知晓，所述抽真空过滤后一般是将所得的滤液进行所述的冷冻干燥。

本发明中，所述冷冻干燥可采用本领域常规的工艺。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明罗库溴铵的药物组合物中罗库溴铵的稳定性高，且添加的乙酸含量较低，在用于罗库溴铵的精制时，得到的罗库溴铵产品的杂质含量低，溶残的含量低、各项指标均符合Eupopean Pharmacopoeia 9.0以及USP 40中罗库溴铵质量标准。而且工艺简单，精制成本低。

附图说明

图1为实施例4中精制后的罗库溴铵产品的HPLC图谱。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例1～6和对比例1中乙酸的纯度为99％以上。

罗库溴铵粗品的制备

将(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(罗库溴铵中间体)40.0g、二氯甲烷200mL、烯丙基溴34.7g混合，氮气置换，室温(15～25℃)搅拌反应16h。将反应液倒入2L甲基叔丁基醚中，充分搅拌2h，析出白色固体。过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗。收集滤饼真空30～35℃下干燥48h，即得罗库溴铵粗品。

实施例1

取上述制备的罗库溴铵粗品6.0g溶于110mL水中，加入0.06g乙酸，配制为罗库溴铵粗品的组合物，配制的环境温度为2～8℃。之后在该环境温度下真空抽滤2h，将滤液进行冷冻干燥得到罗库溴铵纯品4.46g。

本实施例中罗库溴铵粗品：水∶乙酸的质量比为1：18.3：0.01。

对比例1(参考CN103435674实施例1)

取上述制备的罗库溴铵粗品10.0g溶于80mL二氯甲烷中，加入氧化铝8.0g，剧烈搅拌，用滤纸过滤一遍，再用有机滤膜过滤一遍，将所得滤液滴加到500mL剧烈搅拌的乙醚中，氮气保护下过滤。向单口瓶中加入去离子水100mL，加入10％稀乙酸，调溶液pH至4.2，然后将所得滤饼加入到上述溶液中，冷冻干燥(真空度1.02pa)至水分≤1.0％。

实施例2

取上述制备的罗库溴铵粗品3.0g溶于45mL水中，加入0.13g乙酸，配制为罗库溴铵粗品的组合物，配制的环境温度为2～8℃。之后在该环境温度下真空抽滤2h，将滤液进行冷冻干燥得到罗库溴铵纯品2.3g。

本实施例中罗库溴铵粗品：水∶乙酸的质量比为1：15：0.043。

实施例3

取上述制备的罗库溴铵粗品5.0g溶于50mL水中，加入0.12g乙酸，配制为罗库溴铵粗品的组合物，配制的环境温度为2～8℃。之后在该环境温度下真空抽滤2h，将滤液进行冷冻干燥得到罗库溴铵纯品3.95g。

本实施例中罗库溴铵粗品：水：乙酸的质量比为1：10：0.024。

实施例4

取上述制备的罗库溴铵粗品5.0g溶于50mL水中，加入0.1g乙酸，0.25g硅胶，配制为罗库溴铵粗品的组合物，配制的环境温度为2～8℃。之后在该环境温度下真空抽滤2h，将滤液进行干燥得到罗库溴铵纯品3.89g。如图1所示为本实施例中精制后的罗库溴铵的HPLC图谱。从检测结果中可知，罗库溴铵的纯度为99.81％。

本实施例中罗库溴铵粗品：水：乙酸的质量比为1：10：0.02。

实施例5

取上述制备的罗库溴铵粗品5.0g溶于50g水中，加入0.1g乙酸，0.25g活性炭，配制为罗库溴铵粗品的组合物，配制的环境温度为2～8℃。之后在该环境温度下真空抽滤2h，将滤液进行干燥得到罗库溴铵纯品3.78g。

实施例6

取上述制备的罗库溴铵粗品5.0g溶于50g水中，加入0.1g乙酸，0.25g碱性氧化铝，配制为罗库溴铵粗品的组合物，配制的环境温度为2～8℃。之后在该环境温度下真空抽滤2h，将滤液进行干燥得到罗库溴铵纯品3.76g。

效果实施例1

(1)罗库溴铵粗品、水和乙酸的混合液中的pH值检测如下表1所示。pH值的检测采用pH计，检测的温度为25℃。

其中20％水溶液是指该混合液中罗库溴铵粗品与水的质量比。乙酸的含量是指该混合液中乙酸与罗库溴铵粗品的质量比。

表1

罗库溴铵粗品	乙酸含量(％)	pH值
			20％水溶液	/	8.76
20％水溶液	2.0	7.83
			20％水溶液	4.0	7.12
20％水溶液	8.0	5.92
			20％水溶液	24.0	4.35

由表1可以看出，本发明上述实施例中混合液中的pH值在7～8左右，而背景技术CN110734468A专利中乙酸的添加量在24％左右，远高于本发明。可见，该专利中需要添加较多的乙酸才能使得罗库溴铵在水中保持稳定。

(2)稳定性测试

发明人通过实验验证发现，当上述制备得到的罗库溴铵粗品、水和乙酸的混合液中，当罗库溴铵与水的质量比为1：20时，考察了乙酸与罗库溴铵的质量比分别为1％和3％对罗库溴铵含量的影响。测试结果如下表2所示。

表2中的杂质和产物含量的检测方法采用USP药典检测方法。

表2

由表2可知，当乙酸的质量含量在1％时，在2～8℃下放置24小时后，杂质和罗库溴铵的含量基本不变、当乙酸的质量含量在3％，即使是在20～25℃下放置24小时后，杂质和乙酸的含量是不变的。可见，罗库溴铵在乙酸的质量含量在1％以上是稳定的。若乙酸的质量含量低于1％，则罗库溴铵在水中不稳定，会发生分解，杂质C的含量会不断升高，不满足药典的要求。

本发明通过上述实施例发现，当乙酸的含量超过5％时，虽然罗库溴铵粗品在水中放置24h是稳定的，但是终产品中乙酸的质量含量会超过5％。

(3)杂质含量检测

罗库溴铵粗品、实施例1～6和对比例1中精制后的罗库溴铵的产物、杂质和溶残检测条件如下：使用USP药典检测方法。检测结果如下表3所示。如图1所示为实施例4中精制得到的罗库溴铵的HPLC谱图，从图中可知得到罗库溴铵的纯度为99.9％。

表3中，产品的产率对于罗库溴铵粗品来说，是指所得的罗库溴铵粗品的质量/理论上应该得到的罗库溴铵的质量的百分比，其中罗库溴铵粗品的质量是折算溶残后的质量。溶残是指二氯甲烷、甲基叔丁基醚、3-溴丙烯、乙酸和乙醚。

表3中杂质A、杂质C和罗库溴铵的含量是通过高效液相色谱测得，百分比为杂质A(或者杂质C、罗库溴铵)的质量/扣除溶残的质量后的罗库溴铵粗品的总质量。

二氯甲烷、甲基叔丁基醚、3-溴丙烯、乙酸和乙醚的含量是通过气相色谱仪测得。以二氯甲烷为例，百分比为二氯甲烷的质量/罗库溴铵粗品的总质量。

表3

注：杂质C为罗库溴铵脱乙酰基后的化合物；杂质A为罗库溴铵中间体；ND表示未检出。

由表3的杂质以及溶残的含量可知，终产品中杂质C的质量含量在0.01％以下，乙酸的质量含量也在5％以内。可看出，采用本发明罗库溴铵粗品的组合物，可使得罗库溴铵在精制的过程中保持稳定，符合药典的要求。

Claims

1.一种罗库溴铵的精制方法，其特征在于，其包括将罗库溴铵粗品的组合物依次经固液分离、冷冻干燥即得；

所述罗库溴铵粗品的组合物包括罗库溴铵粗品、水和乙酸；

所述罗库溴铵粗品、所述水和所述乙酸的质量比为1：（10~20）：（0.01~0.03）；

所述罗库溴铵粗品的制备方法包括以下步骤：以罗库溴铵中间体和烯丙基溴为原料、以二氯甲烷为反应溶剂，反应完全后得到的反应溶液经打浆析固后，过滤得滤饼，将所述滤饼真空干燥即得；

其中，所述的罗库溴铵中间体为如式I的化合物：

其中，所述反应中，所述罗库溴铵中间体与所述烯丙基溴的质量比为1：（0.6~5）；

其中，所述反应中，所述罗库溴铵中间体与所述二氯甲烷的质量比为1：（2~10）；所述的罗库溴铵粗品包括以下质量含量的组分：二氯甲烷1~20%、甲基叔丁基醚5~30%和烯丙基溴0.1~5%，百分比为各组分的质量占所述罗库溴铵粗品总质量的百分比；

所述罗库溴铵粗品的组合物的配制温度为2~8℃。

2.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述罗库溴铵粗品与所述水的质量比为1：（10~18.3）；

和/或，所述罗库溴铵粗品与所述乙酸的质量比为1：0.02、1：0.024或1：0.03。

3.如权利要求2所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述罗库溴铵粗品与所述水的质量比为1：15。

4.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述罗库溴铵粗品中，所述二氯甲烷的含量为3~6%；

和/或，所述罗库溴铵粗品中，所述甲基叔丁基醚的含量为10~15%；

和/或，所述罗库溴铵粗品中，所述烯丙基溴的含量为1.5~3.5%。

5.如权利要求4所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述罗库溴铵粗品中，所述二氯甲烷的含量为4.5%；

和/或，所述罗库溴铵粗品中，所述甲基叔丁基醚的含量为13%；

和/或，所述罗库溴铵粗品中，所述烯丙基溴的含量为2.6%。

6.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述罗库溴铵中间体与所述烯丙基溴的质量比为1：0.87。

7.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述罗库溴铵中间体与所述二氯甲烷的质量比为1：5。

8.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述反应的时间为8~16h。

9.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述反应的温度为15~25℃。

10.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述打浆析固的溶剂为甲基叔丁基醚。

11.如权利要求10所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述打浆析固是将所述反应溶液倒入所述的甲基叔丁基醚中，搅拌即可。

12.如权利要求11所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述搅拌的时间为2h。

13.如权利要求11所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述打浆析固中，所述二氯甲烷与所述甲基叔丁基醚的体积比为1：（5~20）。

14.如权利要求13所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述打浆析固中，所述二氯甲烷与所述甲基叔丁基醚的体积比为1：10。

15.如权利要求1所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为30~36℃；

和/或，所述真空干燥的时间为40~55h。

16.如权利要求11所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为35℃；

和/或，所述真空干燥的时间为48h。

17.如权利要求1~16中任一项所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述罗库溴铵粗品的组合物中还包括吸附剂；

和/或，所述固液分离的方式为真空抽滤。

18.如权利要求17所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述吸附剂的种类为硅胶、活性炭或碱性氧化铝。

19.如权利要求17所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述吸附剂与所述罗库溴铵粗品的质量比为（0.01~0.05）：1。

20.如权利要求17所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述真空抽滤的时间为2h。

21.如权利要求17所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述真空抽滤的温度为0~10℃。

22.如权利要求21所述的罗库溴铵的精制方法，其特征在于，所述真空抽滤的温度为2~8℃。