CN111057122B - 一种罗库溴铵的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种罗库溴铵的制备方法，包括：步骤1、将原料化合物I与乙酰氯反应制得化合物II；步骤2、向步骤1所得的化合物II中滴加盐酸溶液进行水解反应，静置分层，去除部分有机层，剩余反应液用碳酸钠水溶液调pH至7～9，分离出有机相经处理得到化合物Ⅲ；步骤3、将化合物Ⅲ与烯丙基溴，加入二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝在氮气流下进行季铵化反应，反应完成后在氮气保护下过滤，滤液浓缩所得浓缩物再经二氯甲烷‑甲基叔丁基醚‑乙酸乙酯体系打浆析固、冷冻干燥后得罗库溴铵纯品；制备出的原料药产品纯度≥99.8％(按USP40校正后结果)，最大杂质≤0.1％(按USP40校正后结果)，溶剂残留总和≤0.5％。

Description

一种罗库溴铵的制备方法

技术领域

本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种罗库溴铵的制备方法。

背景技术

罗库溴铵(Rocuronium Bromide)化学名为1-[(2β，3α，5α，16β，17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾-16-基]-1-丙烯基吡咯铵溴化物，其制剂商品名：Esmeron，规格为25mg/2.5ml和50mg/5ml。是荷兰Organon公司于1994年6月和7月首次在美国和英国上市。罗库溴铵为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以维持术中骨骼肌松弛。罗库溴铵是一种较新的非去极化甾类肌松药，它的特点是起效快，体内无蓄积作用。对心血管系统抑制作用弱；对肝、肾功能影响小；对体内代谢及离子平衡影响小；不升高眼压及颅内压，无类过敏反应。

申请号为CN201610028808的专利申请中该专利采用化合物Ⅰ为原料，与乙酸酐在二氯甲烷中发生酯化反应，经分离纯化得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经盐酸水解得化合物Ⅲ粗品，化合物Ⅲ粗品使用丙酮-乙腈加热回流后结晶纯化，纯化后的化合物Ⅲ与烯丙基溴在二氯甲烷中反应10～12小时，通过加入反溶剂乙酸乙酯-乙醚(体积比1:1)进行二次析固后于55℃真空干燥至恒重得罗库溴铵成品。但是其收率只有约35％，工业生产的成本太高。化合物Ⅲ与烯丙基溴反应生成罗库溴铵的过程中，烯丙基溴使用量过大。由于烯丙基溴具有基因毒性且对水生生物危害极大，大量使用会对环境造成极大破坏。

申请号为CN201810517862的专利申请中使用低沸点丙酮置换掉罗库溴铵粗品中的高沸点溶剂，然后再通过正庚烷均质打浆、真空干燥等处理步骤除掉丙酮从而得到纯的罗库溴铵成品。该工艺中罗库溴铵与丙酮易形成溶剂化物，影响了后续均质打浆、真空干燥等步骤除丙酮的效率，成品中丙酮容易超标。

申请号为CN200710092747的专利申请中介绍了罗库溴铵结晶水合物的制备方法：直接将罗库溴铵溶解在水中，配制成2％～15％的罗库溴铵水溶液，然后再进行冷冻干燥除去水分和溶剂残留。由于罗库溴铵17号位上的酯基在水分偏高或者空气中的湿度过大时均会水解，生成USP药典中的杂质C。该工艺中将罗库溴铵直接溶解在水中，不加任何介质进行保护，其水解杂质C很容易超标。

综上可知，现有的罗库溴铵的制备方法中还存在收率不高、容易导致杂质及溶剂残留超标等待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种罗库溴铵的制备方法，通过本发明制得的罗库溴铵产品纯度≥99.8％(按USP40校正后结果)，最大杂质≤0.1％(按USP40校正后结果)，溶剂残留总和≤0.5％，其余各项指标均符合USP40中罗库溴铵质量标准。

本发明是这样实现的：

本发明提供了一种罗库溴铵的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1、将原料化合物I与乙酰氯反应制得化合物II；

步骤2、向步骤1所得的化合物II中滴加盐酸溶液进行水解反应，静置分层，去除部分有机层，剩余反应液用碳酸钠水溶液调pH至7～9，分离出有机相经处理得到化合物Ⅲ；

步骤3、将化合物Ⅲ与二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝，15℃～25℃下搅拌分散溶解，减压抽真空脱气后，充入氮气置换，加入烯丙基溴，在氮气流下维持温度15℃～25℃下反应，反应完成后在氮气保护下过滤，滤液浓缩所得浓缩物再经采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系打浆析固、冷冻干燥后得罗库溴铵纯品。

优选地，所述步骤1中20℃～30℃搅拌反应5～8小时；所述原料化合物I与乙酰氯的投料比为1：1.2～1：2。

优选地，所述步骤2中为去除三分之二有机层，这是因为去除三分之二体积有机层可以减少后续浓缩时间，后续进行调碱后目标产物从水相重新进入有机相中。

优选地，所述步骤2中盐酸溶液的浓度为5％～15％；化合物Ⅰ与盐酸使用量质量体积比为1：2～4；水解反应在20℃～30℃反应至少15小时。

优选地，所述步骤2分离出有机相的处理步骤包括：向有机相中加入硅胶搅拌吸附，再以乙酸乙酯为洗脱剂，多次减压洗脱硅胶层，再经过二氯甲烷-乙腈重结晶步骤后合并滤液，滤液于30℃～40℃下减压浓缩至干得到化合物Ⅲ。

优选地，所述步骤3中化合物Ⅲ与二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝、烯丙基溴的质量比为1：13：0.3～0.5：0.3～0.5：0.5～0.8。

所述步骤3中的二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为3～8：20～25；其中甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的质量比为1：1。

优选地，所述步骤3中采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系打浆析固、干燥的具体步骤为：

S1、二氯甲烷置换：将罗库溴铵浓缩物溶于二氯甲烷中，在15℃～25℃下旋蒸至干，收集浓缩物固体；

S2、析晶：将二氯甲烷置换后的浓缩物固体溶解于二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中析出固体，室温搅拌析固；氮气保护下过滤，收集固体，抽滤至干，滤饼干燥后得到罗库溴铵粗品。

S3、冷冻干燥：将罗库溴铵粗品溶解于醋酸溶液中，过滤后，冷冻干燥，得罗库溴铵成品。

所述S1中将罗库溴铵浓缩物溶于5～8倍质量的二氯甲烷中，在15℃～25℃下旋蒸至干，重复用二氯甲烷溶解并浓缩2～5次，收集浓缩物固体。

所述S3中醋酸溶液的pH值为3.0～3.6。

所述S3中冷冻干燥的程序：将罗库溴铵醋酸溶液于-45℃～-40℃的温度下预冻4～8h后，在真空状态下减压升温至-30℃～-20℃，保温25h～40h，再升温至30℃～40℃保温。

本发明具有的有益效果是：

1、通过本发明制得的罗库溴铵产品纯度≥99.8％(按USP40校正后结果)，最大杂质≤0.1％(按USP40校正后结果)，溶剂残留总和≤0.5％，其余各项指标均符合USP40中罗库溴铵质量标准。

2、本发明的步骤1与步骤2之间，由起始物料与乙酰氯制得的化合物Ⅱ没有进行分离纯化，直接进入下一步水解反应。因为加入盐酸溶液后反应底物都进入了水相，水解反应也是在水相中进行，因此水解反应使用分离出来的化合物Ⅱ粗品和未经处理的酯化反应液效果相同。对前步酯化反应不做处理直接进入水解反应具有以下优点：①前步酯化反应所用的溶剂二氯甲烷不做分离，用于撑托体积防止大生产时反应液体积不够难以搅拌，②二氯甲烷还可作为水解反应后处理时的萃取溶剂。③简化了工艺流程、操作简便、减少了溶剂用量、提高了整个工艺的收率。

3、本发明的步骤3中化合物Ⅲ与烯丙基溴进行的季铵化反应中加入了碱性氧化铝作为催化剂和吸附剂，加入了无水硫酸镁作为吸水剂，并通入氮气保护。该反应中加入碱性氧化铝的作用：①提高反应速率，避免了有毒的基因毒性物质烯丙基溴的大量使用。化合物Ⅲ与烯丙基溴投料质量体积比为1/0.44，专利CN201610028808中季铵化反应投料的质量体积比为1:3，在相同的化合物Ⅲ投料量情况下，我们烯丙基溴的使用量约为后者的1/6，而反应的速度基本相同。②碱性氧化铝中的氧化铝可以大量吸附未反应完的烯丙基溴，降低烯丙基溴带入后续工艺中的残留量；另外加入无水硫酸镁作为吸水剂吸附反应物中的水分可以防止产物中的水解杂质超标；通入氮气保护可以防止氧化杂质的生成及样品因氧化而变色。

4、本发明的步骤3中采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系打浆析固、冷冻干燥不仅操作简单而且除溶残效果好，更适合工业化大生产。现有技术大多使用良溶剂/反溶剂对罗库溴铵进行析出纯化，所使用的反溶剂一般都是乙醚，但乙醚由于危险性太高，不适合工业大生产；还有一些专利中采用的反溶剂是二氯甲烷-乙酸乙酯体系，该体系安全性较纯乙醚更高，但是由于乙酸乙酯沸点较高在后续的干燥过程中难以除去。本发明创新性地联合使用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系不仅安全性更高，而且能使乙酸乙酯在后续冷冻干燥过程中更容易除去，简化后续工艺处理难度。

附图说明

图1为实施例1制备得到的罗库溴铵纯度液相图；

图2为实施例1制备得到的罗库溴铵元素分析图；

图3为实施例1制备得到的罗库溴铵核磁图；

图4为实施例1制备得到的罗库溴铵质谱图。

具体实施方式

下面将结合实例对本发明的技术方案进行详细描述。下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为对本发明进行限制。实施例中未注明的具体技术或者条件，均按照本领域内的文献所记载或本领域常规技术手段进行操作。

实施例1

本发明的实施例1提供了一种罗库溴铵的制备方法，包括如下步骤：

(1)化合物Ⅲ的制备

25℃～30℃下向反应釜中抽入二氯甲烷72kg，开启搅拌，加入起始原料1.6kg，搅拌分散；滴加乙酰氯0.63kg，滴毕，维持料液温度25℃～30℃搅拌反应5～8小时，反应液不经处理，直接向反应液中滴加10％盐酸溶液4.1kg，滴毕，维持25℃～30℃反应20小时，静置分层，去除46.7kg有机层，剩余反应液加入10％碳酸钠水溶液约20.6kg调pH＝7～9，分离出有机相，向有机相中加入3.8kg硅胶搅拌吸附10min，减压过滤，再用32.3kg乙酸乙酯为洗脱剂，分12次减压洗脱硅胶层，合并滤液，滤液于30℃下减压浓缩至干，得到淡黄色化合物Ⅲ粗品。在反应瓶中加入二氯甲烷9.6kg和化合物Ⅲ粗品，搅拌溶解，再缓慢加入乙腈9.6kg，维持料液澄清；25℃下，减压浓缩料液至约1/2体积，降温至10℃析晶约15min，减压过滤，乙腈淋洗滤饼，抽干，将滤饼溶于9.6kg二氯甲烷按上述方法重结晶一次，过滤收集固体，于40℃下真空干燥24h后得到化合物Ⅲ纯品。样品纯度99.93％，收率(化合物Ⅲ质量/起始原料质量)77.6％。

(2)罗库溴铵的制备

向反应釜中加入二氯甲烷19.7kg、化合物Ⅲ1.24kg、无水硫酸镁0.50kg、碱性氧化铝0.50kg，20℃下搅拌分散溶解，减压抽真空脱气，充入氮气置换2～3次后加入烯丙基溴0.99kg，氮气流下维持温度20℃反应30h，达到反应终点后在氮气保护下过滤，滤液浓缩至干。将罗库溴铵浓缩物溶于9.9kg的二氯甲烷中，在25℃下旋蒸至干，重复用二氯甲烷溶解并浓缩3次，收集浓缩物固体。将浓缩物固体溶解于4.96kg二氯甲烷中，加入50kg快速搅拌的甲基叔丁基醚-乙酸乙酯(1:1)中析出固体，室温搅拌析固1小时；氮气保护下过滤，收集固体，抽滤至干；滤饼25℃下真空干燥24h后得到罗库溴铵粗品。

将罗库溴铵粗品溶解于pH＝3.0的醋酸溶液中，配制成质量体积分数为20％的罗库溴铵醋酸溶液，经0.22μm的水系微孔滤膜过滤后，装入样品盘中，置于冷冻干燥机中按设定程序进行冷冻干燥。冻干程序为：将罗库溴铵醋酸溶液于-45℃预冻4h后，在真空状态下100min减压升温至-15℃，保温25h，再90min内减压升温至30℃，保温8小时后出箱，即得罗库溴铵成品。样品纯度99.72％，总收率(成品质量/起始物质量)约79.3％。

实施例2

本实施例除步骤3改为“二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为8：20：20”外，其余均同实施例1。

实施例3

本实施例除步骤3改为“二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为3：25：25”外，其余均同实施例1。

对比例1

本对比例除步骤3改为“滤液浓缩所得浓缩物采用二氯甲烷-乙酸乙酯体系打浆析固、冷冻干燥”外，其余均同实施例1。

对比例2

本对比例除步骤3改为“滤液浓缩所得浓缩物采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚打浆析固、冷冻干燥”外，其余均同实施例1。

对比例3

该对比例除步骤3改为“二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为2：15：15”外，其余均同实施例1。

对比例4

该对比例除步骤3改为“二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为9：30：30”外，其余均同实施例1。

实施例1化合物表征

将实施例1制备得到的罗库溴铵进行液相分析、元素分析、核磁分析、质谱分析分别如图1-4所示。

由图1可知，样品纯度99.72％(面积归一化法)，总收率(成品质量/起始物质量)约79.3％。由图2元素分析结果如表1所示。

表1

由于罗库溴铵分子式为C₃₂H₅₃BrN₂O_4,分子量609.68，C：H：N的测试结果分别为：60.86％、8.50％、4.39％，与理论值基本相同。

图3核磁的氢谱分析：¹H-NMR给出20组峰，其积分比(由低场至高场)为：1∶2∶1∶1∶1∶3∶8∶4∶3∶6∶2∶2∶4∶4∶2∶1∶3∶3∶3∶1共53个质子；罗库溴铵的分子式为C₃₂H₅₃BrN₂O₄中有53个氢，测试结果与理论相符。结合化学位移值对其质子进一步归属如下：

δ0.72(m，1H)，δ0.74(s，3H)，δ0.96，1.66(m，2H)，δ1.00(s，3H)，δ1.04(m，1H)，δ1.07，1.24(m，2H)，δ1.07，1.78(m，2H)，δ1.24，1.66(m，2H)，δ1.24，1.55(m，2H+2H)，δ1.55(m，1H+1H)，δ1.78，2.09(m，2H)，δ2.09(m，1H+4H)，δ2.21(s，3H)，δ2.40(d，4H)，δ3.62(m，8H)，δ3.99(m，1H+2H)，δ4.20(s，1H)，δ4.48(s，1H)，δ5.07(d，1H)，δ5.63(t，2H)，δ6.18(m，1H)。

图4质谱数据分析：罗库溴铵的分子量为609.67822，由质谱可见m/z＝529.39753[M-Br]，与理论值相符。

综上表明，本发明成功制备得到罗库溴铵。

实验例2

实施例1-3以及对比例1-4中罗库溴铵粗品和成品的溶剂残留、水分、pH，收率结果如下：

表2

根据2015年版中国药典残留溶剂的规定，二氯甲烷≤0.06％、乙酸乙酯≤0.5％、甲基叔丁基醚≤0.5％。罗库溴铵冻干后的样品pH和水分均符合USP40的标准。由表2结果可知，使用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯处理(实施例1)后的罗库溴铵粗品溶剂残留比使用二氯甲烷-乙酸乙酯(对比例1)、对比例2、以及对比例3-4的效果更好，而且在后续的冻干处理过程中沸点较高的乙酸乙酯也更容易除掉。表明步骤3优选为“二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为3～8：20～25；其中甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的质量比为1：1”。

实验例3

采用冷冻干燥的办法除去溶剂残留不仅杂质在冻干前后没有增长，而且样品的颜色不会发生变化，样品的稳定性更高。罗库溴铵17号位上的酯基在水分偏高或者空气中的湿度过大时均会水解产生杂质C和醋酸，通过反应平衡原理可知将罗库溴铵溶解在合适pH的醋酸溶液中能有效抑制其水解速度。在实验过程中，我们发现配制罗库溴铵的醋酸溶液pH过高或者过低都对罗库溴铵有不同程度破坏，经过摸索发现使用pH值为3.0～3.6的醋酸溶液做溶剂将罗库溴铵配制成质量体积分数为10％～40％的溶液较稳定，且进行冷冻干燥后杂质基本没有增加。另外通过对冻干程序的优化，可使样品不含结晶水。不同pH值醋酸溶液溶解罗库溴铵粗品配制成质量体积分数为20％的罗库溴铵溶液稳定性考察结果见下表：

表3-冻干前罗库溴铵溶液pH稳定性考察(20％溶液)

由表3结果可知，采用pH为2.0的醋酸溶液作溶剂后，罗库溴铵主峰发生裂解，样品被破坏；采用pH为4.0的溶液做溶剂后，样品水解杂质C增长较快，已经超过USP40中规定的限度。当pH为2.3～3.6的醋酸溶液溶解罗库溴铵粗品配制成20％的罗库溴铵溶液较稳定。

接着分别取pH为2.3、2.5、2.7、3.0、3.3、3.6醋酸溶液做溶剂配制成的罗库溴铵溶液按照设定冻干程序进行冷冻干燥，分别考察样品的有关物质、pH、性状。结果见下表4：

表4-不同pH醋酸溶液制备罗库溴铵成品检验结果汇总

由表4结果可知，以pH值为2.3的醋酸溶液做溶剂的样品冻干后样品性状为糖浆状，不符合罗库溴铵的性状要求。pH值为2.5、2.7的醋酸溶液做溶剂的样品冻干后成品的pH均低于8.0，不符合罗库溴铵质量标准。pH值为3.6的醋酸溶液做溶剂冻干后成品的杂质C有少许增加，因此优选pH为3.0～3.6的醋酸溶液做为溶剂较为合适。

实验例4无水硫酸镁与碱性氧化铝的投料比研究

本发明的步骤3中化合物Ⅲ与烯丙基溴进行的季铵化反应中采用不同的无水硫酸镁与碱性氧化铝的投料比，检测不同条件下的杂质占比，结果如表5所示。

表5

结论：化合物Ⅲ与烯丙基溴的季铵化反应过程中加入碱性氧化铝和无水硫酸镁能加快反应进程，碱性氧化铝的用量对氧化杂质H影响明显，碱性氧化铝与化合物Ⅲ投料比为0.3：1较为合适，过高或者过低都会使氧化杂质H增加。无水硫酸镁能吸附反应过程的水，有利于使反应向正反应进行。所以从结果看，化合物Ⅲ:碱性氧化铝:无水硫酸镁(w/w/w)以1：0.3：0.3作为季铵化反应比例最为合适。

所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种罗库溴铵的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

步骤1、将原料化合物I与乙酰氯以及二氯甲烷在20℃～30℃搅拌反应5～8小时反应制得化合物II，所述原料化合物I与乙酰氯的投料比为1：1.2～1：2；制得的所述化合物Ⅱ没有进行分离纯化；化合物I为(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇；化合物II为(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷；

步骤2、向步骤1所得的化合物II中滴加盐酸溶液进行水解反应，静置分层，去除部分有机层，剩余反应液用碳酸钠水溶液调pH至7～9，分离出有机相经处理得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ为(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷；分离出有机相经处理得到所述化合物Ⅲ的处理步骤包括：向有机相中加入硅胶搅拌吸附，再以乙酸乙酯为洗脱剂，多次减压洗脱硅胶层，合并滤液，滤液于30℃～40℃下减压浓缩至干得到化合物Ⅲ；盐酸溶液的浓度为5％～15％；化合物Ⅰ与盐酸使用量质量体积比为1：2～4；

步骤3、将化合物Ⅲ与二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝，15℃～25℃下搅拌分散溶解，减压抽真空脱气后，充入氮气置换，加入烯丙基溴，在氮气流下维持温度15℃～25℃下反应，反应完成后在氮气保护下过滤，滤液浓缩所得浓缩物再经采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系打浆析固、冷冻干燥后得罗库溴铵纯品。

2.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤2中水解反应在20℃～30℃反应至少15小时。

3.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤3中化合物Ⅲ与二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝、烯丙基溴的质量比为1：13：0.3～0.5：0.3～0.5：0.5～0.8。

4.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为3～8：20～25；其中甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的质量比为1：1。

5.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤3中采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系打浆析固、干燥的具体步骤为：

S1、二氯甲烷置换：将罗库溴铵浓缩物溶于二氯甲烷中，在15℃～25℃下旋蒸至干，收集浓缩物固体；

S2、析晶：将二氯甲烷置换后的浓缩物固体溶解于二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中析出固体，室温搅拌析固；氮气保护下过滤，收集固体，抽滤至干，滤饼干燥后得到罗库溴铵粗品；

S3、冷冻干燥：将罗库溴铵粗品溶解于醋酸溶液中，过滤后，冷冻干燥，得罗库溴铵成品。

6.如权利要求5所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述S1中将罗库溴铵浓缩物溶于5～8倍质量的二氯甲烷中，在15℃～25℃下旋蒸至干，重复用二氯甲烷溶解并浓缩2～5次，收集浓缩物固体。

7.如权利要求5所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述S3中醋酸溶液的pH值为3.0～3.6。

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