CN110655551A - 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110655551A
CN110655551A CN201910901774.4A CN201910901774A CN110655551A CN 110655551 A CN110655551 A CN 110655551A CN 201910901774 A CN201910901774 A CN 201910901774A CN 110655551 A CN110655551 A CN 110655551A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dienogest
crystal form
solvent
new crystal
single new
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910901774.4A
Other languages
English (en)
Inventor
靳龙龙
丁晓勇
胡彪
李志峰
聂晓英
宋川
崔明磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Resources Zizhu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
China Resources Zizhu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Resources Zizhu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical China Resources Zizhu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910901774.4A priority Critical patent/CN110655551A/zh
Publication of CN110655551A publication Critical patent/CN110655551A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法。所述地诺孕素药物单一新晶型为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为
Figure DDA0002212044690000011
Figure DDA0002212044690000012
α＝β＝γ＝90°，晶体密度为1.269g/cm3。其制备方法为：地诺孕素粗品在溶剂中经一次精制或二次精制得地诺孕素原粉；再经微粉，得单一新晶型地诺孕素；所述精制方法为降温结晶或溶剂结晶。与现有技术相比，本发明所制备的地诺孕素药物单一新晶型具有更好的稳定性，且纯度可达99.8％以上，大大提高了原料药产品的质量；制备方法收率高、操作简单、产品稳定性更好，适宜工业化生产。

Description

一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及到一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法。
背景技术
地诺孕素(Dienogest)，化学名:17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，分子式中有4个手性碳原子，分别为8S、13S、14S、17R构型，主要用于治疗子宫内膜异位症，其结构如下：
Figure BDA0002212044670000011
地诺孕素在二氯甲烷中溶解，在甲醇中略溶，在水中几乎不溶，在制剂中一般以固体形式使用，因此，对其晶型的研究具有十分重要的意义。中国专利CN103304619公开了一种通过在95％乙醇重结晶精制得到的地诺孕素化合物，其特征在于在X-射线衍射图谱中2θ在8.8±0.2、10.7±0.2、11.4±0.2、14.1±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、19.0±0.2和21.0±0.2处具有特征峰。上述的专利已公开地诺孕素的一种晶型，由于缺少标准X-射线粉末图谱印证，不知其是否为纯单一晶型和何种晶型。
通过X-射线粉末衍射数据确定晶型特征是晶型研究的重要手段，但仅从X-射线粉末衍射图谱数据并不能判断所测试的晶型产品是否为纯的单一晶型，供试品有可能是混晶。因此，所得到的衍射数据就不能定义为某个纯晶型的特征数据。借助单晶模拟X-射线粉末衍射图谱判断所测晶型产品是否为纯的单一晶型是一种目前公认的方法，通过单晶模拟X-射线粉末衍射图已经成为鉴别不同晶型特征的有效手段。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明制备了一种高纯度的地诺孕素药物单一新晶型，且其制备方法收率高、操作简单、产品稳定性更好，适宜工业化生产。
本发明所述的一种地诺孕素药物单一新晶型为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为
Figure BDA0002212044670000021
α＝β＝γ＝90°，晶体密度为1.269g/cm3。
本发明所述的一种地诺孕素药物单一新晶型，其X-射线粉末衍射图谱显示2θ在7.7±0.2、12.2±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 20.1±0.2和23.3±0.2处具有特征峰；红外图谱显示在3356±5、2940±5、2870±5、2240±5、1631±5、1586±5、1388±5、1309±5、1225±5、1072±5、1040±5、730±5、654±5cm-1处具有特征峰；DSC特征为单峰，peak值为214.77℃。
所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺为：在四氢呋喃溶液中，正丁基锂与乙腈在低温及氩气保护下反应生成乙腈锂，然后与3-缩酮反应生成3-缩酮氰甲基物；在氩气保护下，以高氯酸为催化剂，3-缩酮氰甲基物在冰醋酸溶液中发生水解，得地诺孕素粗品；地诺孕素粗品在溶剂中经一次精制或二次精制得地诺孕素原粉；再经微粉，得单一新晶型地诺孕素；所述精制方法为降温结晶或溶剂结晶。
所述的降温结晶步骤为：将地诺孕素粗品加入至溶剂中，加热回流至溶解得到过饱和溶液，室温冷却析晶。
所述降温结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、甲苯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环中一种或几种。
所述溶剂结晶步骤为：室温下，将地诺孕素粗品完全溶解于溶剂中，向其中缓慢滴加纯化水，析出结晶。
所述溶剂结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明所制备的地诺孕素药物单一新晶型具有更好的稳定性，且纯度可达99.8％以上，最大单个杂质含量低于0.1％，总杂质含量低于0.15％，大大提高了原料药产品的质量；制备方法收率高、操作简单、产品稳定性更好，适宜工业化生产。
附图说明
图1是本发明培养所得地诺孕素单晶的结构图谱；图2是通过地诺孕素单晶模拟得到的X-射线粉末衍射图谱；图3是本发明制备的地诺孕素实测X-射线粉末衍射图谱；图4是地诺孕素理论粉末衍射图谱与实测图谱对比；图5是本发明制备的地诺孕素原粉及其微粉与理论粉末衍射对比图；图6是本发明制备的地诺孕素的差示扫描量热分析图谱；图7是本发明制备的地诺孕素的热重分析图谱；图8是本发明制备的地诺孕素的红外图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
在1.5L四氢呋喃溶液中，1L正丁基锂与250ml乙腈在-40℃及氩气保护下反应生成乙腈锂，然后与300g 3-缩酮反应生成3-缩酮氰甲基物；在氩气保护下，以60ml高氯酸为催化剂，3-缩酮氰甲基物在1.5L5％冰醋酸溶液中发生水解，得地诺孕素粗品(亦可根据现有技术获得，如CN102964419A)。
利用降温结晶法制备结晶：取1g地诺孕素粗品置于30mL单口瓶中，加入无水乙醇加热回流制备成过饱和溶液，将其经微孔滤膜过滤，取滤液置于另一干净30mL三角瓶中，在室温、安静氛围中敞开瓶口自然挥发溶剂进行单晶培养，得到单晶。分别使用甲醇、无水乙醇、甲苯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环采用上述方法制备得到地诺孕素晶型样品，检测结果显示均为同一种晶型。
利用溶剂结晶法制备结晶：将1g地诺孕素完全溶解于30mL丙酮中，向其中缓慢滴加60mL纯化水，析出结晶。分别使用甲醇-水体系、无水乙醇-水体系、异丙醇-水体系、乙腈-水体系、丙酮-水体系、四氢呋喃-水体系、DMF-水体系、1,4-二氧六环-水体系采用上述方法均得到地诺孕素晶型，检测结果显示均为同一种晶型。
对以无水乙醇为溶剂利用降温结晶法得到的单晶进行解析，条件为：Rigaku AFC-10/Saturn 724+CCD衍射仪，石墨单色MoKα辐射(λ＝0.71073)。地诺孕素单晶如图1所示，测得其特征参数值如下表1所示。
表1地诺孕素单晶的特征参数值
Figure BDA0002212044670000031
Figure BDA0002212044670000041
2)原粉以及微粉粉末衍射：日本理学智能型X射线衍射仪SmartLab；CuKα辐射，石墨单色器；管压：40KV，管流：150mA，2θ扫描范围：3～60°，扫描速度：6°/min，长：0.02°。狭缝条件：发散狭缝：1°；防散射狭缝：1°，限高狭缝：10mm，接收狭缝：0.3mm。
由表2中单晶的参数值得到地诺孕素单晶的模拟X-射线粉末衍射图谱如图2所示。将实测的X-射线粉末衍射图谱(图3)与模拟的X-射线粉末衍射图谱进行对比(图4)，可见二者完全一致，表明实测所得的粉末衍射图即是地诺孕素纯的单一晶型的粉末衍射图。将模拟的X-射线粉末衍射理论特征参数与实施例所得产品的X-射线粉末衍射实测值如下表2所示。
表2地诺孕素实测粉末衍射特征参数与理论粉末衍射特征参数
Figure BDA0002212044670000042
X-射线粉末衍射图谱中2θ在7.7±0.2、12.2±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 20.1±0.2和23.3±0.2处具有特征峰。红外特征峰：3356±5、2940±5、2870±5、2240±5、1631±5、1586±5、1388±5、1309±5、1225±5、1072±5、1040±5、730±5、654±5cm-1。DSC特征：单峰，peak值为214.77℃。
按照本发明制备得到的地诺孕素原料药具有更好的稳定性，参照中国药典2015年版二部附录《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，对本品进行了稳定性试验。通过差示扫描量热分析及热重分析发现，在长期18～36个月内，其性状、比旋度、干燥失重、含量、有关物质、其他单个杂质和杂志总量等均无明显变化且无超标现象，在考察期内均符合标准规定。按照本发明可以高收率制备得到单一新晶型地诺孕素原料药，纯度可达99.8％以上，最大单个杂质含量低于0.1％，总杂质含量低于0.15％，大大提高了原料药产品的质量。

Claims (7)

1.一种地诺孕素药物单一新晶型，其特征在于，所述单一新晶型为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为
Figure FDA0002212044660000011
α＝β＝γ＝90°，晶体密度为1.269g/cm3。
2.根据权利要求1所述的地诺孕素药物单一新晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱显示2θ在7.7±0.2、12.2±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 20.1±0.2和23.3±0.2处具有特征峰；红外图谱显示在3356±5、2940±5、2870±5、2240±5、1631±5、1586±5、1388±5、1309±5、1225±5、1072±5、1040±5、730±5、654±5cm-1处具有特征峰；DSC特征为单峰，peak值为214.77℃。
3.根据权利要求2所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，在四氢呋喃溶液中，正丁基锂与乙腈在低温及氩气保护下反应生成乙腈锂，然后与3-缩酮反应生成3-缩酮氰甲基物；在氩气保护下，以高氯酸为催化剂，3-缩酮氰甲基物在冰醋酸溶液中发生水解，得地诺孕素粗品；地诺孕素粗品在溶剂中经一次精制或二次精制得地诺孕素原粉；再经微粉，得单一新晶型地诺孕素；所述精制方法为降温结晶或溶剂结晶。
4.根据权利要求3所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，所述的降温结晶步骤为：将地诺孕素粗品加入至溶剂中，加热回流至溶解得到过饱和溶液，室温冷却析晶。
5.根据权利要求4所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，降温结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、甲苯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，所述溶剂结晶步骤为：室温下，将地诺孕素粗品完全溶解于溶剂中，向其中缓慢滴加纯化水，析出结晶。
7.根据权利要求6所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，溶剂结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环中的一种或几种。
CN201910901774.4A 2019-09-23 2019-09-23 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法 Pending CN110655551A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910901774.4A CN110655551A (zh) 2019-09-23 2019-09-23 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910901774.4A CN110655551A (zh) 2019-09-23 2019-09-23 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110655551A true CN110655551A (zh) 2020-01-07

Family

ID=69039175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910901774.4A Pending CN110655551A (zh) 2019-09-23 2019-09-23 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110655551A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112209987A (zh) * 2020-09-28 2021-01-12 湖南新合新生物医药有限公司 地诺孕素的制备方法
CN112724191A (zh) * 2020-12-30 2021-04-30 上海汇伦生物科技有限公司 一种地诺孕素的精制方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101353365A (zh) * 2007-07-23 2009-01-28 天津药业研究院有限公司 一种孕激素的制备
CN101360757A (zh) * 2005-12-05 2009-02-04 吉瑞工厂 高纯度17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮及其合成方法
CN101863947A (zh) * 2010-06-29 2010-10-20 沈阳药科大学 一种地诺孕素的合成方法
CN101993469A (zh) * 2009-08-27 2011-03-30 杭州容立医药科技有限公司 药用型地诺孕素的制备方法
CN102112113A (zh) * 2008-08-08 2011-06-29 约莎丽丝制药股份有限公司 活性物质的结晶微粒，产生该活性物质的结晶微粒的方法及其在医药中的使用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360757A (zh) * 2005-12-05 2009-02-04 吉瑞工厂 高纯度17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮及其合成方法
CN101353365A (zh) * 2007-07-23 2009-01-28 天津药业研究院有限公司 一种孕激素的制备
CN102112113A (zh) * 2008-08-08 2011-06-29 约莎丽丝制药股份有限公司 活性物质的结晶微粒，产生该活性物质的结晶微粒的方法及其在医药中的使用
CN101993469A (zh) * 2009-08-27 2011-03-30 杭州容立医药科技有限公司 药用型地诺孕素的制备方法
CN101863947A (zh) * 2010-06-29 2010-10-20 沈阳药科大学 一种地诺孕素的合成方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112209987A (zh) * 2020-09-28 2021-01-12 湖南新合新生物医药有限公司 地诺孕素的制备方法
CN112209987B (zh) * 2020-09-28 2021-12-14 湖南新合新生物医药有限公司 地诺孕素的制备方法
CN112724191A (zh) * 2020-12-30 2021-04-30 上海汇伦生物科技有限公司 一种地诺孕素的精制方法
WO2022142385A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 上海汇伦生物科技有限公司 一种地诺孕素的精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110655551A (zh) 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法
CN109867626A (zh) 一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法
CN114605406B (zh) Amg510化合物的晶型及其制备方法和用途
TW202114997A (zh) 奧拉帕尼之新結晶形式及其製備方法
CN113149992B (zh) 一种盐酸咪达唑仑f晶型的制备方法及用途
CN109134500A (zh) 一种1/2水头孢拉定化合物
CN107722005B (zh) 一种帕伯克利的精制方法
CN109734664A (zh) 一种草乌甲素d晶型及其制备方法与应用
CN106632481A (zh) 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型a及其制备方法和应用
CN106478723A (zh) 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型b及其制备方法和应用
CN108727387A (zh) 依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物及其制备方法
CN112724191B (zh) 一种地诺孕素的精制方法
CN108570045B (zh) 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物
CN104774150B (zh) 一种双醋瑞因晶体及其制备方法
CN108659038B (zh) 1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的多晶型物及制备方法
CN109134471B (zh) 一种苯并二氮杂*化合物的固态形式及其制备方法和应用
CN105859748B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
CN114258395A (zh) 一种酯化合物的晶型及其制备方法
CN105461618B (zh) 甲磺酸洛美他派新晶型及其制备方法
CN105523994B (zh) 甲磺酸洛美他派晶型iii
CN109134507A (zh) 一种1/5水头孢哌酮钠化合物
CN111518153B (zh) 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法
CN111518155B (zh) 一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型a及其制备方法
CN111875661B (zh) 一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法
CN115403479A (zh) 一种盐酸三甲卡因半倍水合物晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200107

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication