CN111518155B - 一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型a及其制备方法 - Google Patents
一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型a及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型A及其制备方法。本发明提供了一种达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.58°±0.2°、13.35°±0.2°、15.45°±0.2°和20.18°±0.2°、21.83°±0.2°。本发明的制备方法安全简便，且所制得的达玛烯二醇三甲醇合物或者晶型A溶出性好、生物利用度高、稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种达玛烯二醇三甲醇合物及其结晶形式，并具体公开了其制备方法。
背景技术
达玛烯二醇(Dammarenediol II)是原人参二醇合成的前体物，可衍生出原人参二醇。细胞色素P450参与达玛烯二醇C12的羟基化形成原人参二醇，原人参二醇C6位点经细胞色素P450羟基化得到原人参三醇。这两个化合物是人参皂苷的主要分子骨架。
中国专利CN201310129592.2公开了一种达玛烯二醇的生物合成方法，通过基因工程手段构建重组菌株，用以生产达玛烯二醇。
中国专利CN201810781608.0通过同源重组的方法，获得了利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇的重组酿酒酵母菌可以利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇，该发明的方法为利用木糖人工合成达玛烯二醇和原人参二醇提供了依据。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构和药物分子结构有关，同时亦与制备时结晶过程所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。
目前尚未检索到有关达玛烯二醇的晶型及其制备方法的研究报道。
发明内容
本发明提供了一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型A及其制备方法。本发明的制备方法安全简便，开拓了一种达玛烯二醇研究开发的全新途径，并且所制得的达玛烯二醇三甲醇合物溶出度高，易于解离得到达玛烯二醇，适合药物开发，市场化前景良好。
本发明提供了一种如式I所示的达玛烯二醇三甲醇合物，
本发明还提供了所述的如式I所示的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.58°±0.2°、13.35°±0.2°、15.45°±0.2°和20.18°±0.2°、21.83°±0.2°。
优选地，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：10.88°±0.2°、11.75°±0.2°、12.64°±0.2°、12.93°±0.2°、13.79°±0.2°、14.43°±0.2°、16.31°±0.2°、17.11°±0.2°、27.37°±0.2°。
进一步优选地，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：9.00°±0.2°、9.79°±0.2°、25.32°±0.2°、28.50°±0.2°、30.23°±0.2°、35.33°±0.2°、39.27°±0.2°、41.18°±0.2°。
在本发明的一个优选实施方案中，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
进一步地，本发明所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其X射线单晶衍射数据为：单斜晶系，空间群P21，晶胞参数为
α＝90°，β＝96.69°，γ＝90°，
Z＝2，ρcalc＝1.062g/cm3，F(000)＝604.0，μ(Cu-Kα)＝0.535mm-1，最终偏离因子R1＝0.0443，wR2＝0.1395[I>＝2σ(I)]，Flack常数为0.11(6)。其X射线单晶衍射图谱如图2所示。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其DSC图谱分别在49.54℃～71.73℃、124.60℃～141.87℃范围内出现吸热峰；在本发明的一个优选实施例中，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图3所示的DSC图谱。
在本发明的一个实施例中，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图4所示的热重分析(TGA)图谱。
本发明还提供了所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的制备方法，其包括以下步骤：
将达玛烯二醇加入甲醇中，超声溶解，抽滤，样液室温自然析晶，过滤，滤饼真空干燥即得。
优选地，所述达玛烯二醇与甲醇的质量体积比为1:1(g：ml)--1:12(g：ml)，进一步优选为1:5(g：ml)--1:10(g：ml)。
优选地，所述超声时间为0.5-2h，进一步优选为1-1.5h。
优选地，所述析晶时间为12-48h，进一步优选为24-36h。
以下是本发明的详细描述：
本发明达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的特征包括以下几个方面：
1、X射线粉末衍射：
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
测试条件：Cu，BBHD pixcal3D 298K,3-50
其主要特征峰包括：
| 序号 | 2θ角度 | 峰相对强度(％) |
| 1 | 6.5786 | 100 |
| 2 | 15.4455 | 43.41 |
| 3 | 20.1783 | 36.83 |
| 4 | 13.3456 | 19.38 |
| 5 | 21.8298 | 16.81 |
| 6 | 10.8751 | 6.67 |
| 7 | 16.3073 | 5.23 |
| 8 | 17.1087 | 4.92 |
| 9 | 12.6395 | 4.37 |
| 10 | 12.9256 | 4.33 |
| 11 | 13.7854 | 3.54 |
| 12 | 27.365 | 3.31 |
| 13 | 14.4277 | 3.15 |
| 14 | 11.7518 | 2.47 |
| 15 | 39.2736 | 1.9 |
| 16 | 25.3171 | 1.83 |
| 17 | 30.2315 | 1.49 |
| 18 | 28.5015 | 1.44 |
| 19 | 41.1773 | 1.41 |
| 20 | 9.7866 | 1.4 |
| 21 | 9.0029 | 1.3 |
| 22 | 35.3307 | 1.15 |
其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2、单晶晶胞参数：
α＝90°，β＝96.69°，γ＝90°，
Z＝2，ρcalc＝1.062g/cm3，F(000)＝604.0，μ(Cu-Kα)＝0.535mm-1，最终偏离因子R1＝0.0443，wR2＝0.1395[I>＝2σ(I)]，Flack常数为0.11(6)。其X射线单晶衍射图谱如图2所示。
3、经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其DSC图谱分别在49.54℃～71.73℃、124.60℃～141.87℃范围内出现吸热峰；在本发明的一个优选实施例中，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图3所示的DSC图谱。
4、所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图4所示的热重分析(TGA)图谱。
本发明还进一步考察了本发明达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的稳定性及溶出度，本发明达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A稳定性好，溶出度高。与达玛烯二醇乙二醇合物晶型相比，本发明达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A稳定性更好，溶出度更高。
本发明在本领域中具有下述优点：本发明制得的如式I所示的达玛烯二醇三甲醇合物及其晶型A溶出性好、生物利用度高、稳定性好，适合药物开发，拓宽了达玛烯二醇的临床应用，市场化前景良好。
附图说明
图1为本发明的达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2为本发明的达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的X射线单晶衍射图谱。
图3为本发明的达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
图4为本发明的达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的热重分析(TGA)图谱。
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的制备
将1g达玛烯二醇加入12ml甲醇中，超声0.5h，溶解，抽滤，样液室温自然析晶36h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇三甲醇合物晶型A。
实施例2达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的制备
将1g达玛烯二醇加入5ml甲醇中，超声0.5h，溶解，抽滤，样液室温自然析晶12h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇三甲醇合物晶型A。
实施例3达玛烯二醇三甲醇合物的制备
将1g达玛烯二醇加入1ml甲醇中，超声0.5h，溶解，抽滤，样液室温自然析晶24h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇三甲醇合物晶型A。
实施例4达玛烯二醇三甲醇合物的制备
将1g达玛烯二醇加入10ml甲醇中，超声2h，溶解，抽滤，样液室温自然析晶48h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇三甲醇合物晶型A。
对比实施例1达玛烯二醇乙二醇合物的制备
将1g达玛烯二醇加入10ml乙二醇中，加热回流溶解，抽滤，除去不溶性杂质，自然析晶48h，抽滤，滤饼真空干燥，得到达玛烯二醇乙二醇合物的晶体。
对比实施例2达玛烯二醇化合物的制备
取发酵液(由中国科学院天津药物研究所提供)20L，发酵液管式离心机离心，得固形物，甲醇加热回流溶溶解，滤去不溶物，冷却结晶，甲醇洗涤两次，即得达玛烯二醇无定形粉末。
实施例5稳定性试验
取实施例1、实施例2制备得到的样品各1份，对比实施例1制备得到的样品1份，对比实施例2(达玛烯二醇)制备得到的样品1份，分别放置在40℃的条件下，遮光条件密封保存，考察在1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性，结果见表1。
纯度检测用HPLC法。
仪器：安捷伦1260
液相条件：
流动相：水：乙腈＝10:90
检测波长：203nm
柱温：30℃
流速：1ml/min。
表1本发明样品的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，与无定型以及达玛烯二醇乙二醇合物的晶体相比较，本发明制备得到的达玛烯二醇三甲醇合物、晶型A均具有良好的化学稳定性；进一步检测，经过6个月稳定性试验样品的X-射线单晶衍射图谱，均未发生改变，其说明本发明提供的达玛烯二醇三甲醇合物及由其晶型A均匀具有良好的晶型稳定性。
实施例6溶出度试验
受试样品：实施例1、实施例2所得达玛烯二醇三甲醇合物晶型A，对比实施例1制备得到的达玛烯二醇乙二醇合物的晶体。
实验方法：取达玛烯二醇三甲醇合物7mg，在40Bar压力条件下压片，压力保持时间为30s，将此片溶于10ml溶出介质中，每隔一段时间取0.2ml溶液，用高效液相监测各个时间点的溶液浓度，最终得到达玛烯二醇三甲醇合物的溶出度。
采用以上同样的方法测定达玛烯二醇乙二醇合物的溶出度。
溶出条件：仪器：微量溶出仪
溶出介质：1％的吐温水溶液
搅拌速度：75转数/分钟
溶出温度：37℃
取样时间：5,10,15,25,40,60,100,120分钟
仪器：安捷伦1260
液相条件：
流动相：水：乙腈＝10:90
检测波长：203nm
柱温：30℃
流速：1ml/min。
实验结果见表2。
表2本发明样品的溶出度试验结果
由表2结果可知，与达玛烯二醇乙二醇合物相比，达玛烯二醇三甲醇合物的溶出度显著提高。
Claims (11)
1.一种达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.58º±0.2º、13.35º±0.2º、15.45º±0.2º和20.18º±0.2º、21.83º±0.2º，所述达玛烯二醇三甲醇合物如式I所示，
式I。
2.如权利要求1所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：10.88º±0.2º、11.75º±0.2º、12.64º±0.2º、12.93º±0.2º、13.79º±0.2º、14.43º±0.2º、16.31º±0.2º、17.11º±0.2º、27.37º±0.2º。
3.如权利要求2所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：9.00º±0.2º、9.79º±0.2º、25.32º±0.2º、28.50º±0.2º、30.23º±0.2º、35.33º±0.2º、39.27º±0.2º、41.18º±0.2。
4.如权利要求1所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线单晶衍射数据为：单斜晶系，空间群P21，晶胞参数为 a=13.046Å，b=8.118Å，c=16.08350(10)Å，α＝90°，β＝96.69°，γ＝90°，V=1691.659 (11)Å3，Z＝2。
6.如权利要求1所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，结晶形式的差示扫描量热分析DSC图谱在49.54℃～71.73℃、124.60℃～141.87℃范围内出现吸热峰。
7.如权利要求6所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，结晶形式具有如图3所示的DSC图谱。
8.如权利要求1所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，结晶形式具有如图4所示的TGA图谱。
9.如权利要求1-8任一所述的达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将达玛烯二醇加入甲醇中，超声溶解，抽滤，样液室温自然析晶，过滤，滤饼真空干燥即得。
10.如权利要求9所述的达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的制备方法，其特征在于，所述达玛烯二醇与甲醇的质量体积比g：ml为1:1-1:12；超声时间为0.5-2h；析晶时间为12-48h。
11.如权利要求10所述的达玛烯二醇三甲醇合物晶型A的制备方法，其特征在于，所述达玛烯二醇与甲醇的质量体积比g：ml为1:5-1:10；超声时间为1-1.5h；析晶时间为24-36h。
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