CN109705076A

CN109705076A - 一种达格列净晶型、制备方法及其用途

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Publication number: CN109705076A
Application number: CN201910052675.3A
Authority: CN
Inventors: 岳永力; 唐海涛; 葛海涛; 王正俊; 何爱见; 孙健; 马永刚; 黄杰
Original assignee: Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Group Co ltd
Current assignee: Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2019-01-21
Filing date: 2019-01-21
Publication date: 2019-05-03
Anticipated expiration: 2039-01-21
Also published as: CN109705076B

Abstract

本发明公开一种达格列净晶型及其制备方法。达格列净在有机溶剂中和1,2‑丙二醇搅拌溶解，然后加入极性较小溶剂，在一定温度下冷却析晶，过滤，所得固体减压真空干燥，得达格列净晶型化合物，本发明制备的达格列净晶型化合物纯度较高，有明显的晶体结构特征。本发明提供一种达格列净晶型及其制备方法。本发明的达格列净晶型化合物，热稳定性良好，可以大规模生产，该晶型化合物及其组合物主要用于II型糖尿病的治疗。

Description

一种达格列净晶型、制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及化合物晶型领域，特别是一种达格列净晶型及其制备方法与该晶型化合物及其组合物在II型糖尿病治疗领域的应用。

发明背景

达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发，用于治疗II型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其结构式为：

达格列净熔点较低，常温(25℃)条件下为油状液体，通常制备成溶剂合物和络合物的结晶型态用于药物制备。

中国专利CN101479287B报道了达格列净的多种晶型化合物。其中包括：

(S)-丙二醇结构Ia；其结构式Ia：

(R)-丙二醇结构Ib；其结构式Ib：

化合物Ia达格列净-(S)-丙二醇一水合物用于降糖药物FARXIGA中，并用于复方制剂XIGDUO XR和QTERN中。而化合物Ib达格列净-(R)-丙二醇一水合物熔点(50℃左右)较低，化合物Ia达格列净-(S)-丙二醇一水合物熔点(74℃左右)较高，较多的用于药物制剂中。

然而，目前(S)-丙二醇结构(Ia)制备过程中，极易发生瞬间析晶现象，即含有达格列净溶液加入(S)-1,2-丙二醇后，短暂时间内析出固体与溶剂包合在一起，产生大量稠酱，所得达格列净-(s)-1,2-丙二醇一水合物(Ia)颗粒较大，硬度较大。制备过程中，瞬间析晶时，形成析晶物包含大量有机溶剂，难以搅拌，而结晶物干燥后，粒径及硬度较大，不利于制药。

发明内容

针对上述问题，本发明公开一种新的达格列净晶型(Ic)及其制备方法，该达格列净晶型化合物Ic具有如式(1)所示结构：

如式(1)所示，达格列净晶型化合物Ic为非手型(消旋)的1,2-丙二醇与达格列净形成结晶化合物，与现有报道的达格列净-(S)-1,2-丙二醇一水合物Ia，和达格列净-(R)-1,2-丙二醇一水合物Ib晶体结构、理化性质明显不同。

具体而言，本申请提供的达格列净晶型化合物Ic的X射线粉末衍射(XPRD)测定中，其图谱具有下列2θ衍射角吸收特征峰：7.64、8.14、8.78、12.38、15.26、15.78、16.24、16.80、17.18、18.90、19.08、20.14、20.46、20.92、21.56、21.76、22.30、22.46、22.94、23.88、24.04、24.44、24.70、24.98、25.56、26.12、26.96、27.84、28.32，2θ衍射角误差为±0.2°；在示差扫描量热法(DSC)分析中，达格列净晶型化合物Ic在66℃左右显示吸热峰；在热重(TG)分析中，在250℃前有结晶水和溶剂随温度升高不断失去。

本申请同时提供了上述达格列净晶型化合物Ic的制备方法，其具体步骤如下：

1)将达格列净(纯度大于98.0％)溶解在极性溶剂A中，加入1,2-丙二醇；

所述极性溶剂A为小分子酯类化合物或小分子醚类化合物中的至少一种；所述小分子酯类化合物包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯的，丙酸乙酯，丙酸异丙酯，丁酸乙酯中的至少一种；所述小分子醚类化合物包括乙醚，甲基叔丁基醚，异丙醚，四氢呋喃中的至少一种。

所加入的1,2-丙二醇与达格列净的摩尔比为1.2～1：1；

本步骤加入1，2-丙二醇后，达格列净和1，2-丙二醇形成络合物，1，2-丙二醇加入量过多，可能会进一步参加络合，加入量过少，1，2-丙二醇不能够全部络合达格列净。

2)搅拌步骤1)获得的反应物并加入非极性溶剂B，在不超过30℃搅拌30分钟以上，搅拌过程中固体析晶,继续继续析晶30分钟以上，搅拌时间优选0.5h-12h,然后抽滤、30℃真空干燥(约24h左右)，即获得达格列净晶型化合物Ic。

进一步，本申请所提供的达格列净晶型化合物Ic的制备方法中，步骤1)所加入的极性溶剂A与达格列净的体积质量比(ml/g)为5～30：1；步骤1)中，加入溶剂量过少，析晶物易包含溶剂，难以搅拌；加入溶剂过多，析晶速度变慢，产品收率降低。

步骤2)所加入的非极性溶剂B与溶剂A的体积比(ml/ml)为0.5～2：1；该步骤加入溶剂B较少，析晶速度较慢；加入溶剂B较多，析晶速度较快；搅拌的速率优选为80-120rpm，析晶较平稳。

进一步，本申请所提供的达格列净晶型化合物Ic的制备方法中，步骤2)析晶温度在-10℃～30℃之间，优选的0℃～10℃之间；温度超过30℃时长时间难以析晶。当温度低于-10℃时，析晶速度较快，容易发生瞬间析晶现象。

本发明同时还提供了上述达格列净晶型在制备糖尿病治疗用药物组合物中的应用。

与现有发明技术相比，本申请获得的达格列净晶型化合物具有以下优势：

1、达格列净晶型化合物Ic晶型稳定，根据实施例中DSC检测数据判断，该晶型稳定性优于达格列净-(S)-1,2-丙二醇一水合物(Ia)，优于达格列净-(R)-1,2-丙二醇一水合物(Ib)。

达格列净晶型化合物Ic的熔点(76℃)和达格列净-(S)-1,2-丙二醇一水合物(Ia)熔点(74℃)相当，高于达格列净-(R)-1,2-丙二醇一水合物(Ib)熔点(50℃)，因此达格列净晶型化合物Ic可应用于制药。

2、达格列净晶型化合物Ic析晶过程中，由于1，2-丙二醇为非手性化合物，与(S)-1,2-丙二醇相比，析晶速率较慢，但析晶速率明显快于(R)-1,2-丙二醇。实验过程显示：达格列净和(S)-1,2-丙二醇形成结晶化合物的过程中，即使不加入非极性溶剂，也能够从极性溶剂中迅速析晶。而达格列净和(R)-1,2-丙二醇形成结晶化合物过程中，加入非极性溶剂后，需要较长的时间(过夜)，较低的温度(0℃)才有较少的析晶物产生，可杜绝现有Ia化合物的瞬间析晶现象。

3、达格列净晶型化合物Ic利于大规模制备，由于消旋1,2-丙二醇析晶速率平稳，析晶过程容易控制，适合放大生产。

附图说明

图1为实施例1中制备达格列净晶型化合物Ic的TG图。

图2为实施例1中制备达格列净晶型化合物Ic的DSC图。

图3为实施例1中制备达格列净晶型化合物Ic的X-射线粉末衍射光谱仪测试的XPRD图。

图4为实施例1中制备达格列净晶型化合物Ic的¹HNMR图。

图5为实施例1中制备达格列净晶型化合物Ic的¹³CNMR图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，充分了解本发明的效果。

以下实施例中使用的达格列净，是由甲基1-C-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)甲基)苯基)-alpha-D-吡喃葡萄糖苷(CAS 714269-57-5，批号：171001，纯度为90％，安徽联创生物科技有限公司生产)还原制备获得，制备方法参见中国专利CN101628905B(说明书[0208]段所公开的方法)，该达格列净纯度大于98.0％(面积归一法)，纯度检测方法与实施例中纯度检测方法一致。

实施例1

取4.06g(9.94mmol)达格列净加入40ml乙酸异丙酯中，29℃条件下搅拌，加入0.80g(10.51mmol)1,2-丙二醇，搅拌，转速为100转/min,1h后，加入环己烷40ml，环己烷加入完毕后，溶剂体系变浑浊，固体析晶，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用少量环己烷洗涤，30℃真空干燥24h,得白色固体粉末4.00g(7.95mmol),即为达格列净晶型化合物Ic；收率80.0％(摩尔收率，以达格列净加入量计算，下同)，纯度99.9％,熔点76℃。

纯度的检测方法为HPLC法，inertsil ODS-SP 5um 4.6×250mm柱，流速为1.0ml/min，220nm处检测，以甲醇-水(75:25)为流动相，面积归一法计算，下同。

使用热重分析仪(TG)，以+10℃/分钟的速率测量本实施例中获得的达格列净晶型化合物Ic的重量随温度变化，其结果附图1中TG图谱所示。图谱显示，产物含有一个结晶水和一个结晶溶剂1,2-丙二醇；80℃前逐渐失去一个结晶水；80℃-250℃逐渐失去一个结晶溶剂1,2-丙二醇。

使用示差扫描仪(DSC)，以+10℃/分钟的速率测量本实施例制备的达格列净晶型化合物Ic的示差扫描量热，其结果附图2中DSC图谱所示。图谱显示：达格列净晶型化合物Ic的Onset Y＝24.9575mW，Onset X＝66.24℃，Onset Y和Onset X值均较达格列净-(S)-1,2-丙二醇一水合物(Ia)(Onset Y＝23.8895mW，Onset X＝64.27℃)和达格列净-(R)-1,2-丙二醇一水合物(Ib)(Onset Y＝24.1921mW，Onset X＝53.20℃)高；说明本发明目标产物达格列净晶型化合物Ic较达格列净-(S)-1,2-丙二醇一水合物(Ia)和达格列净-(R)-1,2-丙二醇一水合物(Ib)稳定。

对本实施例中制备的达格列净晶型化合物Ic进行Cu-K辐射(Cu/40KV/40mA,Rigaku公司，Ultima IV X-射线粉末衍射仪,22℃)，测定达格列净晶型的X-射线衍射光谱(XPRD)，具有明显的晶体结构特征，和达格列净-(S)-1,2-丙二醇一水合物(Ia)和达格列净-(R)-1,2-丙二醇一水合物(Ib)X-射线衍射光谱(XPRD)明显不同，其结果附图3所示的XPRD图谱。

本发明的晶型出现特征的特征衍射峰(2θ±0.2°)：7.64、8.14、8.78、12.38、15.26、15.78、16.24、16.80、17.18、18.90、19.08、20.14、20.46、20.92、21.56、21.76、22.30、22.46、22.94、23.88、24.04、24.44、24.70、24.98、25.56、26.12、26.96、27.84、28.32。

图4为本实施例制备达格列净晶型化合物Ic的¹HNMR图，δ7.4123-7.3729(2H,m),δ7.2971-7.2777(1H,m),δ7.1485-7.1315(2H,d,J＝8.5Hz),δ6.8721-6.8542(2H,J＝8.5Hz),位于低场区的氢个数为7个，和达格列净晶型化合物Ic分子式C₂₄H₃₅ClO₉中芳香区氢个数相符合；位于高场区的氢为26个(水中氢除外),和达格列净晶型化合物Ic分子式C₂₄H₃₅ClO₉中非芳香区氢个数相符合。

图5为本实施例制备达格列净晶型化合物Ic的¹³CNMR图，δ156.956，δ139.665，δ137.853，δ132.005，δ131.260，δ130.822，δ129.597，δ128.695，δ127.354，δ114.357，位于低场区的碳信号为10个，其中有两个碳同一信号，另两个碳同一碳信号，共12个碳，与目标分子达格列净晶型化合物Ic分子式C₂₄H₃₅ClO₉中芳香区碳信号相一致；δ81.182，δ80.742，δ78.372，δ74.760，δ70.379，δ67.322，δ67.275，δ62.959，δ61.444，δ40.002，δ39.836，δ39.669，δ39.502，δ39.335，δ39.168，δ39.000，δ37.728，δ19.949，δ14.700，位于高场区碳信号为12个，与目标分子达格列净晶型化合物Ic分子式C₂₄H₃₅ClO₉中非芳香区碳信号相一致。

实施例2

取4.05g(9.91mmol)达格列净加入40ml乙酸异丙酯中，0℃条件下搅拌，加入0.81g(10.60mmol)1,2-丙二醇，搅拌，转速为100转/min,1h后，加入环己烷40ml，环己烷加入完毕后，溶剂体系变浑浊，固体析晶，继续搅拌3h，抽滤，滤饼用少量环己烷洗涤，30℃真空干燥24h,得白色固体粉末4.28g(8.51mmol),收率87.0％，纯度99.9％,熔点76℃，由于制备方法和实施例1相似，熔点一致，说明与实施例1获得相同晶型的达格列净化合物，下同。

实施例3

取4.03g(9.86mmol)达格列净加入40ml甲基叔丁基醚中，0℃条件下搅拌，加入0.78g(9.86mmol)1,2-丙二醇，搅拌，转速为100转/min,1h后，加入正庚烷40ml，正庚烷加入完毕后，溶剂体系变浑浊，固体析晶，继续搅拌60min，抽滤，滤饼用少量正庚烷洗涤，30℃真空干燥24h,得白色固体粉末4.48g(8.91mmol),收率90.4％，纯度99.9％,熔点76℃。

实施例4

取4.01g(9.81mmol)达格列净精制品加入40ml甲基叔丁基醚中，0℃条件下搅拌，加入0.85g(11.17mmol)1,2-丙二醇，搅拌,转速为100转/min,1h后，加入正己烷40ml，环己烷加入完毕后，溶剂体系变浑浊，固体析晶，继续搅拌搅拌12h，抽滤，滤饼用少量正己烷洗涤，30℃真空干燥24h,得白色固体粉末4.65g(9.26mmol),收率94.4％，纯度99.9％,熔点76℃。

以上实施例获得的达格列净晶型化合物Ic和达格列净-(S)-1,2-丙二醇一水合物(Ia)、达格列净-(R)-1,2-丙二醇一水合物(Ib)结构相似；为达格列净和不同试剂形成的达格列净结晶络合物。易溶解于水等多种溶剂中，均溶解后解离出达格列净。

本发明所述达格列净晶性化合物作为活性成分用于糖尿病治疗用药物组合物。

所述药物组合物，活性成分之外，还可以含有药学上可接受的赋型剂，并配置成药学领域常规的制剂例如锭剂、胶囊剂、片剂、溶液剂、混悬剂等口服给药剂型或非口服给药制剂。

Claims

1.一种达格列净晶型，其结构式为：

2.根据权利要求1所述的达格列净晶型，其于X射线粉末衍射测定中，图谱具有下列2θ衍射角吸收特征峰：7.64、8.14、8.78、12.38、15.26、15.78、16.24、16.80、17.18、18.90、19.08、20.14、20.46、20.92、21.56、21.76、22.30、22.46、22.94、23.88、24.04、24.44、24.70、24.98、25.56、26.12、26.96、27.84、28.32，2θ衍射角误差为±0.2°。

3.如权利要求1或2所述达格列净晶型的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)将达格列净溶解在极性溶剂A中，加入1,2-丙二醇；

所述极性溶剂A为小分子酯类化合物或小分子醚类化合物中的至少一种；所述小分子酯类化合物包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯的，丙酸乙酯，丙酸异丙酯，丁酸乙酯中的至少一种；所述小分子醚类化合物包括乙醚，甲基叔丁基醚，异丙醚，四氢呋喃中的至少一种；

2)加入非极性溶剂B，于温度不超过30℃的条件下，搅拌至少30min，然后抽滤、干燥，即获得所述达格列净晶型。

4.如权利要求3所述达格列净晶型的制备方法，其特征在于，步骤1)所加入的1,2-丙二醇与达格列净的摩尔比为1.2～1：1。

5.如权利要求3所述达格列净晶型的制备方法，其特征在于，步骤1)所加入的极性溶剂A与达格列净的体积质量比为5～30：1，体积质量比单位为ml/g。

6.如权利要求3所述达格列净晶型的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述温度不超过30℃是指温度为-10℃～30℃。

7.如权利要求1或2所述达格列净晶型在制备糖尿病治疗用药物组合物中的应用。