CN108516966A - 达格列净的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN108516966A CN201710973811.3A CN201710973811A CN108516966A CN 108516966 A CN108516966 A CN 108516966A CN 201710973811 A CN201710973811 A CN 201710973811A CN 108516966 A CN108516966 A CN 108516966A
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Abstract

本发明涉及达格列净·(S)‑丙二醇·水合物晶型D的制备方法和用途。所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。

Description

达格列净的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及达格列净的新晶型D以及所述晶型的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的制药用途。
背景技术
达格列净是一种新型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合研发生产的一种新型的抗糖尿病药物，2012年首先获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第一个获准上市用于治疗Ⅱ型糖尿病的SGLT2抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择。2014年获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于Ⅱ型糖尿病的治疗。达格列净口服主要在肝脏经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶1A9(UGT1A9)代谢为无活性的代谢物。达格列净通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)——肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质——而发挥作用。这使得多余的葡萄糖通过尿液被排除体外，从而在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制。达格列净无溶剂、水合物形式易吸水，易形成油状物，通常以无定形形式存在，使得固体API形态难以保存，给后期存贮、运输都带来一定的难度。原研专利CN101479287制备了达格列净·(S)-丙二醇·水的溶剂化合物，改善了达格列净无溶剂、水合物形式难以储存的缺点，并且成功运用于临床中治疗Ⅱ型糖尿病。
达格列净化学名为：2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷其结构式如下所示：
专利文献CN101479287公开了达格列净七种溶剂化合物的晶型以及四种与氨基酸类的共晶。其中溶剂化合物包括晶型Ia为达格列净·(S)-丙二醇-水合物，晶型Ib为达格列净·(R)-丙二醇-水合物，晶型Ic为达格列净乙醇或二水合单乙醇合物，晶型Id为达格列净乙二醇二水合物SB-1形式，晶型Ie为达格列净乙二醇二水合物SB-2形式，晶型If为达格列净丁炔-二醇溶剂合物，晶型Ig为达格列净二甲醇溶剂合物；其中四种共晶包括晶型Ih为达格列净与L-脯氨酸的1:2结晶络合物，晶型Ii为达格列净与L-脯氨酸的1:1的结晶络合物，晶型Ij为达格列净与L-脯氨酸的1:1结晶络合物的半水合物，晶型Ik为达格列净与L-苯丙氨酸的1:1结晶络合物；CN103958491A公布了达格列净二水晶型A和水合物晶型B；CN106146446A公开了达格列净半水晶型C；CN104829573A公布了一种达格列净的新晶型；CN105555258公布了达格列净无定型；其他专利也公布了一系列达格列净与其他氨基酸或其他物质的络合物。
对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此，尽管现有技术已经披露了达格列净的一些晶型，但仍有必要开发性能与已知晶型不同的，且具有优良制剂运用前景的新晶型以满足作为药物的严苛需求。
发明内容
本发明，对于达格列净·(S)-丙二醇·水溶剂化合物进一步研究，发现新的晶体形态。本发明的晶型为达格列净·(S)-丙二醇·水合物，命名为达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D。
本发明达格列净·(S)-丙二醇·水合物的结构式如下所示：
本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性很好的达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D，所述晶型D在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工(过滤、干燥、压片)适应性方面具有优异的性质。
本发明所述晶型D的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、15.7±0.2°、23.9±0.2°、24.8±0.2°、28.2±0.2°、31.7±0.2°、32.7±0.2°。
进一步地，所述晶型D的X-射线粉末衍射图在以下2θ处有特征峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、15.7±0.2°、16.7±0.2°、23.9±0.2°、24.8±0.2°、28.2±0.2°、31.7±0.2°、32.7±0.2°、33.1±0.2°、33.8±0.2°、41.7±0.2°。
进一步地，所述晶型D具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱衍射峰。
所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：
表1
此外，本发明的晶型D，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3369.10cm-1、2932.22cm-1、1613.83cm-1、1512.81cm-1、1475.11cm-1、1438.08cm-1、1329.60cm-1、1271.49cm-1、1247.51cm-1、1180.94cm-1、1116.34cm-1、1067.30cm-1、1031.72cm-1、943.97cm-1、923.71cm-1、895.36cm-1、842.37cm-1、824.18cm-1、790.11cm-1、774.10cm-1、648.91cm-1、583.72cm-1处有吸收峰。
进一步地，所述晶型D的红外吸收图谱在约3369.10cm-1、2981.41cm-1、2964.39cm-1、2932.22cm-1、2906.72cm-1、2861.97cm-1、2347.03cm-1、1613.83cm-1、1583.26cm-1、1512.81cm-1、1475.11cm-1、1438.08cm-1、1411.01cm-1、1375.65cm-1、1329.60cm-1、1290.58cm-1、1271.49cm-1、1247.51cm-1、1180.94cm-1、1139.48cm-1、1116.34cm-1、1094.30cm-1、1067.30cm-1、1031.72cm-1、1014.70cm-1、943.97cm-1、923.71cm-1、895.36cm-1、842.37cm-1、824.18cm-1、790.11cm-1、774.10cm-1、719.40cm-1、648.91cm-1、583.72cm-1、555.02cm-1、535.25cm-1、514.12cm-1处有特征峰。
非限制性地，本发明的晶型D具有如图2所示的红外谱图。
本发明所述的晶型D的差示扫描量热(DSC)图谱在79℃的范围内有最大吸收峰。
非限制性地，本发明的晶型D具有如图3所示的DSC图谱。
本发明所述的晶型D的热重分析仪(TGA)图谱在250℃之前约有18.7％的失重。
非限制性地，本发明的晶型D具有如图4所示的TGA图谱。
根据TGA图谱、水份测量仪(仪器型号：METTLER TOLEDO DL31Karl FischerTitrator)和气相色谱仪(仪器型号：Agilent 7890 CAQ-JSA4-01)测出的结果，水份测量仪显示含水量为3.7143％；气相结果显示(S)-丙二醇含量为153312ppm，表明本发明晶型D为达格列净·(S)-丙二醇·水溶剂化合物，一个达格列净带一个(S)-丙二醇和一个水分子。
本发明的另一目的在于提供所述晶型D的制备方法，所述方法包括：
方法一：
(1)将达格列净·(S)-丙二醇·水合物加入到二氯甲烷溶剂或二氯甲烷/酯类混合溶剂中，升温溶清；
(2)过滤，降温析晶；
(3)过滤，得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D。
其中，
该方法中，步骤(1)中，达格列净·(S)-丙二醇·水合物与二氯甲烷溶剂或二氯甲烷/酯类混合溶剂的重量体积比的单位为g/ml或kg/L；
优选地，步骤(1)中，当使用二氯甲烷溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与二氯甲烷溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:50-300，更优选为1:100-200；
优选地，步骤(1)中，当使用二氯甲烷/酯类混合溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与二氯甲烷/酯类混合溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:10-100，更优选为1:25-80；其中二氯甲烷和酯类的体积比(V/V)优选为1:0.05-2，更优选为1:0.5-1。
优选地，步骤(1)中所述酯类为C3-C6酯，所述C3-C6酯是指酯类中含有碳原子的总个数为3-6个，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述二氯甲烷/酯类混合溶剂更优选为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂。
优选地，所述步骤(1)中升温温度为30-35℃。
优选地，所述步骤(2)中降温温度为10-25℃。
方法二：
(1)将达格列净·(S)-丙二醇·水合物加入到甲基异丁基甲酮或甲基异丁基甲酮和酯类混合溶剂中，升温溶清；
(2)过滤，降温析晶；
(3)过滤，得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D。
其中，
该方法中，步骤(1)中，达格列净·(S)-丙二醇·水合物与甲基异丁基甲酮或甲基异丁基甲酮和酯类混合溶剂的重量体积比的单位为g/ml或kg/L；
优选地，步骤(1)中，当使用甲基异丁基甲酮溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与甲基异丁基甲酮溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:30-150，优选为1:50-120。
优选地，步骤(1)中，当使用甲基异丁基甲酮/酯类混合溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与甲基异丁基甲酮/酯类混合溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:10-30，优选为1:15-25；所述甲基异丁基甲酮和酯类的体积比为1-1.5:1，优选为1-1.2:1。
优选地，步骤(1)中所述酯类为C3-C6酯，所述C3-C6酯是指酯类中含有碳原子的总个数为3-6个，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述甲基异丁基甲酮/酯类混合溶剂优选为甲基异丁基甲酮/乙酸乙酯混合溶剂。
优选地，所述步骤(1)中升温温度为35-65℃。
优选地，所述步骤(2)中降温温度为-5-30℃。
本发明的另一方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的治疗有效量的达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D；优选地，在所述药物组合物中，达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并使混合物成为盖伦制剂。
本发明还提供了达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D或其药物组合物在制备Ⅱ型糖尿病药物中的用途，以及通过使用该药物来抗Ⅱ型糖尿病的方法。本发明的发明人经过大量研究发现了达格列净·(S)-丙二醇·水合物新晶型D，本发明晶型D与原研晶型Ia相比，XRD显示本新晶型D在7.6、15.1处缺少特征峰；同时本发明晶型D的溶解性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥、溶出和压片)可再现的优点，而且与其他药物制剂相比具有良好的溶出度。另外，本发明的达格列净晶型D与现有技术晶型对比，其稳定性要明显优于现有技术晶型，且在制剂成药性上有一定的优势。
附图说明：
图1为实施例1所得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D的红外吸收光谱。
图3为实施例1所得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D的DSC图谱。
图4为实施例1所得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D的TGA图谱。
具体实施例
本发明方法中所使用的达格列净原料可以商购获得，或者按照已知方法，例如专利文献CN101479287A中所记载的方法制备，该文献通过引用的方式并入本申请中。本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述二氯甲烷可以是市售二氯甲烷。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度6°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：FrontierFT-IR；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围450-4000cm-1。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200F3Maia；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：25-150℃。
本发明涉及的TGA测试条件为：TGA检测仪型号为：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-300℃。
本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为Welch Ultimate XB-C18，4.6mm×250mm，5μm；流动相A：乙腈:水＝30:70，流动相B：乙腈:水＝80:20；检测波长：225nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：40℃，液相条件如表2所示：
表2
t(min) A(％) B(％)
0 100 0
25 40 60
35 0 100
45 0 100
46 100 0
55 100 0
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意义的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
下列实施例子进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为商购获得。
实施例中混合溶剂中组分的比例如无特别说明均为体积比。
实施例中的室温是指23℃±2℃。
实施例中所用的达格列净·(S)-丙二醇·水合物是按照专利文献CN101479287A中的实施例1中的制备方法得到。
实施例1
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于10ml二氯甲烷中，升温至32℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为300rpm，滤液降温至18℃，并在18℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.056g晶体(HPLC>99％)。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图1-4，在本发明中将其命名为达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D。
实施例2
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于30ml二氯甲烷中，升温至30℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为200rpm，滤液降温至10℃，搅拌析晶4h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.040g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例3
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于5ml二氯甲烷中，升温至35℃，持续搅拌15min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为800rpm，滤液降温至25℃，过滤，室温下干燥，得0.065g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例4
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物1.0g(HPLC>99％)溶于120ml二氯甲烷中，升温至30℃，持续搅拌30min溶解；过滤，机械搅拌，搅拌速度为400rpm，滤液降温至20℃，搅拌析晶15h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.560g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例5
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于2.5ml二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶液中(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)，升温至32℃，持续搅拌30min溶解；过滤，滤液磁力搅拌，控制搅拌速度为500rpm，降温至19℃，并在19℃下搅拌析晶10h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.060g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例6
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于1ml二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶液中(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:2)，升温至35℃，持续搅拌30min溶解；过滤，滤液磁力搅拌，控制搅拌速度为500rpm，降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.050g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例7
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于10ml二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶液中(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:0.05)，升温至30℃，持续搅拌30min溶解；过滤，滤液磁力搅拌，控制搅拌速度为500rpm，降温至10℃，并在10℃下搅拌析晶10h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.055g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例8
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于1ml二氯甲烷和乙酸甲酯混合溶液中(二氯甲烷:乙酸甲酯＝1:2)，升温至35℃，持续搅拌30min溶解；过滤，滤液磁力搅拌，控制搅拌速度为450rpm，降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.030g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例9
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于2ml二氯甲烷和乙酸丁酯混合溶液中(二氯甲烷:乙酸丁酯＝1:1)，升温至30℃，持续搅拌30min溶解；过滤，滤液磁力搅拌，控制搅拌速度为300rpm，降温至10℃，并在10℃下搅拌析晶15h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.025g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例10
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于7ml甲基异丁基甲酮，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为300rpm，滤液降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.030g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例11
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于3ml甲基异丁基甲酮，升温至65℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为300rpm，滤液降温至30℃，并在30℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.035g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例12
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于15ml甲基异丁基甲酮，升温至35℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为300rpm，滤液降温至-5℃，并在-5℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.045g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例13
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于2ml甲基异丁基甲酮和乙酸乙酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸乙酯＝1:1)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为400rpm，滤液降温至-5℃，并在-5℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.075g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例14
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于3ml甲基异丁基甲酮和乙酸乙酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸乙酯＝1.5:1)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为400rpm，滤液降温至20℃，并在20℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.032g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例15
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于1ml甲基异丁基甲酮和乙酸乙酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸乙酯＝1.2:1)，升温至65℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为400rpm，滤液降温至30℃，并在30℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.030g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例16
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于2.5ml甲基异丁基甲酮和乙酸甲酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸甲酯＝1.5:1)，升温至45℃，持续搅拌30min溶解；过滤，机械搅拌控制搅拌速度为400转/min，滤液降温至0℃，并在0℃下搅拌析晶8h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.052g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例17
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于3ml甲基异丁基甲酮和乙酸丁酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸丁酯＝1.2:1)，升温至35℃，持续搅拌30min溶解；过滤，机械搅拌控制搅拌速度为500转/min，滤液降温至-5℃，并在-5℃下搅拌析晶8h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.050g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例18
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于1ml甲基异丁基甲酮和乙酸甲酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸甲酯＝1:1)，升温至35℃，持续搅拌30min溶解；过滤，机械搅拌控制搅拌速度为500转/min，滤液降温至-5℃，并在-5℃下搅拌析晶8h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.055g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例19
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物0.1g(HPLC>99％)溶于1ml甲基异丁基甲酮和乙酸甲酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸甲酯＝1.2:1)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，磁力搅拌控制搅拌速度为400rpm，滤液降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶18h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得0.028g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。
实施例20
将达格列净·(S)-丙二醇·水合物5.0g(HPLC>99％)溶于150ml甲基异丁基甲酮和乙酸乙酯混合溶液中(甲基异丁基甲酮:乙酸乙酯＝1.5:1)，升温至60℃，持续搅拌30min溶解；过滤，机械搅拌控制搅拌速度为400转/min，滤液降温至0℃，并在0℃下搅拌析晶8h，过滤，室温下真空(-0.1Mpa)干燥，得2.1g晶体(HPLC>99％)，确认为晶型D。

Claims (17)

1.一种达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、15.7±0.2°、23.9±0.2°、24.8±0.2°、28.2±0.2°、31.7±0.2°、32.7±0.2°。
2.一种达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰8.0±0.2°、8.7±0.2°、15.7±0.2°、16.7±0.2°、23.9±0.2°、24.8±0.2°、28.2±0.2°、31.7±0.2°、32.7±0.2°、33.1±0.2°、33.8±0.2°、41.7±0.2°。
3.如权利要求1或2所述的达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D，其特征在于，其中所述晶型D具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱衍射峰。
4.一种如权利要求1中所述的晶型D的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将达格列净·(S)-丙二醇·水合物加入到二氯甲烷溶剂或二氯甲烷/酯类混合溶剂中，升温溶清；
(2)过滤，降温析晶；
(3)过滤，得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D。
5.如权利要求4所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，当使用二氯甲烷溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与二氯甲烷溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:50-300，优选为1:100-200。
6.如权利要求4所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，当使用二氯甲烷/酯类混合溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与该二氯甲烷/酯类混合溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:10-100，优选为1:25-80；所述二氯甲烷和酯类的体积比为1:0.05-2，优选为1:0.5-1。
7.如权利要求4或6所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酯类为C3-C6酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；步骤(1)中所述二氯甲烷/酯类混合溶剂优选为二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂。
8.如权利要求4-7任一项所述的晶型D的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中升温温度为30-35℃。
9.如权利要求4-7任一项所述的晶型D的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的降温温度为10-25℃。
10.一种如权利要求1中所述的晶型D的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将达格列净·(S)-丙二醇·水合物加入到甲基异丁基甲酮或甲基异丁基甲酮/酯类混合溶剂中，升温溶清；
(2)过滤，降温析晶；
(3)过滤，得达格列净·(S)-丙二醇·水合物晶型D。
11.如权利要求10所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，当使用甲基异丁基甲酮溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与甲基异丁基甲酮溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:30-150，优选1:50-120。
12.如权利要求10所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，当使用甲基异丁基甲酮/酯类混合溶剂时，所述达格列净·(S)-丙二醇·水合物与甲基异丁基甲酮/酯类混合溶剂的重量体积比(单位g/ml)为1:10-30，优选为1:15-25；所述甲基异丁基甲酮和酯类的体积比为1-1.5:1，优选为1-1.2:1。
13.如权利要求10或12所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酯类为C3-C6酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述步骤(1)中的甲基异丁基甲酮/酯类混合溶剂，优选为甲基异丁基甲酮/乙酸乙酯的混合溶剂。
14.如权利要求10-13所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的升温温度为35-65℃。
15.如权利要求10-13所述的晶型D的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的降温温度-5-30℃。
16.一种含有权利要求1中所述的晶型D的药物组合物。
17.根据权利要求1所述的晶型D或权利要求12所述药物组合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物中的用途。
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