CN106458975B - 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及达比加群酯甲磺酸盐新的晶型M和N以及它们的制备方法和用途，其中所述晶型M的X‑射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、18.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、23.6±0.2°；所述晶型N的X‑射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：6.0±0.2°、11.8±0.2°、18.2±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、27.7±0.2°、29.7±0.2°。本发明的晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。

Description

达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
本申请要求2014年3月4日提交的申请号为201410077142.8、题为“达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途”的专利申请的优先权。
技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及达比加群酯甲磺酸盐的新晶型以及所述晶型的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的制药用途。
背景技术
达比加群酯是一种新型的凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司研发生产，2010年首先获得美国食品药品监督局(FDA)批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防，目前这一适应症已在全球六十多个国家获得批准。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
达比加群酯甲磺酸盐化学名为：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基-]-丙酸乙酯-甲磺酸盐。
其结构式如下所示：
Figure GPA0000212420300000021
专利文献US7932273B2公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型I，晶型II和半水合物；WO2012027543A1公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型A、B、C、D、G、H和III；WO2012044595A1公开了达比加群酯二甲磺酸盐的晶型Ms2-A；WO2011110876A1公开了达比加群酯甲磺酸盐(1∶1)晶型IV。
对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此，尽管现有技术已经披露了达比加群酯的一些晶型，但仍有必要开发性能与已知晶型不同的，且具有优良制剂运用前景的新晶型以满足作为药物的严苛需求。
发明内容
本发明的目的之一在于提供化学和物理稳定性很好的达比加群酯甲磺酸盐晶型M和N。所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工(过滤、干燥、压片)适应性方面具有优异的性质。
本发明所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图在以下2θ处有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、18.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、23.6±0.2°。
进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、16.3±0.2°、18.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、25.0±0.2°、27.3±0.2°。
进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图在以下2θ处有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、25.0±0.2°、27.3±0.2°、29.0±0.2°。
进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：
表1
Figure GPA0000212420300000031
更进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射谱图具有如下表2所示的2θ、d和相对强度数据：
表2
Figure GPA0000212420300000041
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3433.73cm-1、3319.45cm-1、2957.35cm-1、2931.08cm-1、2862.04cm-1、1743.33cm-1、1732.42cm-1、1650.10cm-1、1614.11cm-1、1586.80cm-1、1572.31cm-1、1472.02cm-1、1435.21cm-1、1384.33cm-1、1319.30cm-1、1231.52cm-1、1045.54cm-1、951.65cm-1、774.31cm-1、749.63cm-1、554.38cm-1、527.97cm-1处有吸收峰。
进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收图谱在约3433.73cm-1、3319.45cm-1、3067.58cm-1、2957.35cm-1、2931.08cm-1、2862.04cm-1、1743.33cm-1、1732.42cm-1、1650.10cm-1、1614.11cm-1、1586.80cm-1、1572.31cm-1、1547.89cm-1、1514.12cm-1、1472.02cm-1、1435.21cm-1、1414.83cm-1、1384.33cm-1、1319.30cm-1、1285.88cm-1、1231.52cm-1、1180.00cm-1、1164.18cm-1、1128.71cm-1、1045.54cm-1、1018.39cm-1、1006.87cm-1、990.23cm-1、951.65cm-1、884.04cm-1、863.24cm-1、836.54cm-1、774.31cm-1、749.63cm-1、715.61cm-1、663.14cm-1、624.45cm-1、554.38cm-1、527.97cm-1、506.96cm-1、448.39cm-1、414.70cm-1处有特征峰。
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图2所示的红外谱图。
本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的差示扫描量热(DSC)图谱在145-150℃的范围内有最大吸收峰。
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图3所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图4所示的TGA图谱。根据TGA图谱和水份测量仪(仪器型号：METTLER TOLEDO DL31 Karl Fischer Titrator)测出的结果，估算该晶型M含有1.5个结合水。
本发明的另一目的还在于提供所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，所述方法包括：
方法一：
(1)将达比加群酯甲磺酸盐加入乙醇/乙酸乙酯体积比为1∶2的混合溶剂中；其中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1∶40；并且控制所得体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10∶1；
(2)升温至50-60℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)过滤，搅拌降温至0-25℃；
(4)0-25℃析晶2-18h；
(5)过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
其中，
该方法中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比的单位可以为g/ml、Kg/L等，可以视具体的操作规模而定；所得体系中的总含水量来源可包括原料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量水份、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂中含有的水份以及环境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的含水量不能满足上述摩尔比的要求，需通过加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所述允许范围内；体系中的含水量可以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪等进行检测，或者，也可通过已知原料、溶剂中的理论含水量来估算。
优选地，步骤(3)搅拌降温的速率可以控制在3-20℃/h，更优选为10℃/h。
或者方法二：
(1)将达比加群酯甲磺酸盐加入到醇、醇/酮混合溶剂或醇/酯混合溶剂中；控制体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为约1.5-10∶1；
(2)升温至50-60℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)过滤，滤液搅拌降温至0-5℃；
(4)加晶种；
(5)0-5℃下析晶，过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
其中，
步骤(1)所得体系中总含水量可以包括原料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量水份、溶剂中含有的水份以及环境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的总含水量不能满足上述摩尔比的要求，需通过加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所述允许范围内；同样，体系中的含水量可以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪等进行检测，或者，也可通过已知原料、溶剂中的理论含水量来估算。
步骤(1)中所使用的溶剂醇为C1-C4醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；酮为C3-C5酮，优选丙酮、丁酮或戊酮；酯为C3-C6酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；
优选溶剂为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、或乙醇/乙酸乙酯混合溶剂；
当使用乙醇作为溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为1∶10-100，更优选1∶10-20；
当使用乙醇/丙酮混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/丙酮混合溶剂的重量体积比为1∶10-100，更优选1∶10-30；其中乙醇和丙酮的体积比(v/v)优选为1∶0.1-20，更优选1∶0.5-5；
当使用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1∶10-100，更优选1∶10-30；其中乙醇和乙酸乙酯的体积比(v/v)优选为1∶0.1-20，更优选1∶0.5-5；
该方法中，所述达比加群酯甲磺酸盐与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定；
优选地，步骤(3)搅拌降温的速率可以控制在20-80℃/h，更优选为40-60℃/h；
步骤(4)所述晶种可以为晶型M晶种，其可以是例如根据方法一制备得到的晶型M，也可以为依据本方法二获得的晶型M；
析晶时间优选为1-18小时，更优选为1-10小时。
本发明方法中所使用的达比加群酯甲磺酸盐原料可以商购获得，或者按照已知方法，例如专利文献US7932273B2中所记载的方法制备，该文献通过引用的方式并入本申请中。本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述乙醇可以是市售乙醇，包括工业乙醇、无水乙醇、色谱乙醇等；只要在体系构建时保证体系中含水量符合所述方法的要求即可。
本发明所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：6.0±0.2°、11.8±0.2°、18.2±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、27.7±0.2°、29.7±0.2°。
进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：6.0±0.2°、10.7±0.2°、11.8±0.2°、16.1±0.2°、18.2±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、27.7±0.2°、29.7±0.2°。
更进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射谱图具有如下表3所示的2θ数据：
表3
Figure GPA0000212420300000071
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图5所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3425.18cm-1、3304.94cm-1、2956.79cm-1、2933.09cm-1、2861.93cm-1、1741.76cm-1、1647.10cm-1、1613.66cm-1、1585.42cm-1、1571.90cm-1、1540.02cm-1、1516.58cm-1、1471.95cm-1、1435.51cm-1、1384.16cm-1、1318.97cm-1、1231.35cm-1、1213.37cm-1、1165.25cm-1、1100.00cm-1、1039.60cm-1、950.09cm-1、828.47cm-1、771.70cm-1、750.44cm-1、555.24cm-1、525.04cm-1处有吸收峰。
进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的红外吸收图谱在约3425.18cm-1、3304.94cm-1、3067.26cm-1、2956.79cm-1、2933.09cm-1、2861.93cm-1、2426.21cm-1、1741.76cm-1、1647.10cm-1、1613.66cm-1、1585.42cm-1、1571.90cm-1、1540.02cm-1、1516.58cm-1、1471.95cm-1、1435.51cm-1、1384.16cm-1、1318.97cm-1、1287.42cm-1、1231.35cm-1、1213.37cm-1、1165.25cm-1、1100.00cm-1、1068.76cm-1、1039.60cm-1、1007.05cm-1、992.19cm-1、950.09cm-1、903.66cm-1、880.99cm-1、828.47cm-1、771.70cm-1、750.44cm-1、623.24cm-1、555.24cm-1、525.04cm-1、506.80cm-1、414.45cm-1处有吸收峰。
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图6所示的红外谱图。
本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的差示扫描量热(DSC)图谱在145-150℃的范围内有最大吸收峰。
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图7所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图8所示的TGA图谱。根据TGA和水份仪测定结果估算该晶型N为无水物。
本发明的另一目的还在于提供所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的制备方法，该方法包括下列步骤：
将达比加群酯甲磺酸盐晶型M在真空度为-0.06MPa--0.1MPa下干燥，温度优选为20-50℃；时间优选为10-100小时，使其转化为晶型N。
本发明中，晶型M和N的纯度均在99.5％以上。
本发明的另一方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的治疗有效量的达比加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N；优选地，在所述药物组合物中，达比加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并使混合物成为盖伦制剂。
本发明还提供了达比加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N在制备抗凝血药物中的用途，以及通过使用该药物来抗凝血的方法。其中，所述药物可用于延长凝血酶时间、抑制有关凝血酶和有关丝氨酸蛋白酶。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～300rpm/min，优选100～200rpm/min。
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
本发明的发明人经过大量研究发现了达比加群酯甲磺酸盐新晶型M和N，其溶解性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥、溶出和压片)可再现的优点，而且与其他药物制剂相比同样具有良好的溶出度。另外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N在95％的乙醇溶液中具有很好的稳定性，在制剂成药性上有一定的优势。
附图说明
图1为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收光谱。
图3为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的DSC图谱。
图4为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的TGA图谱。
图5为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的红外吸收光谱。
图7为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的DSC图谱。
图8为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的TGA图谱。
具体实施方式
下列实施例子进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
以下实施例中所用的达比加群酯甲磺酸盐粗品是按照专利文献US7932273B2中的实施例1中的制备方法得到的晶型I。
以下实施例和试验例中，X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKER VECTOR 22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400-4000cm-1。
DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200 F3 Maia；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-250℃。
TGA测试条件为：TGA检测仪型号为：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-300℃。
液相测试条件为：色谱柱为Merck
Figure GPA0000212420300000091
STAR RP-18 endcapped 250×4.6mm，5μm；流动相A：乙腈，流动相B：1L水中加入4ml磷酸，用三乙胺调pH为3.5；检测波长：310nm；流速：1ml/min；进样量：10μl；柱温：30℃，液相条件如表4所示：
表4
t(min) A(％) B(％)
0 30 70
30 60 40
50 60 40
实施例1
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合溶液中(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶2；所使用的乙醇含量＞99.5％，乙酸乙酯含量＞99.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5∶1；升温至50℃，持续搅拌30min溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以10℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，20℃下真空干燥，得0.30g晶体，HPLC＝99.6％。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图1-4，在本发明中将其命名为达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
实施例2
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合溶液中(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶2；所使用的乙醇含量＞99.5％，乙酸乙酯含量＞99.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为5∶1；升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以10℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，20℃下真空干燥，得0.32g晶体，HPLC＝99.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型M。
实施例3
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合溶液中(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶2；所使用的乙醇含量＞95％，乙酸乙酯含量＞99.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为10∶1；升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以10℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶4h，过滤，20℃下真空干燥，得0.31g晶体，HPLC＝99.6％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型M。
实施例4
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于18ml甲醇和丙酮混合溶液中(甲醇∶丙酮＝1∶4；所使用的甲醇含量＞98.5％，丙酮含量＞98.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为5∶1；升温至55℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以50℃/h的速率降温至5℃；加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在5℃下搅拌析晶5h，过滤，20℃下真空干燥，得0.50g晶体，HPLC＝99.7％，经测XRD为晶型M。
实施例5
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于25ml甲醇和丙酮混合溶液中(甲醇∶丙酮＝1∶6；所使用的甲醇含量＞98.5％，丙酮含量＞98.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为3∶1；升温至55℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以50℃/h的速率降温至2℃；加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在2℃下搅拌析晶8h，过滤，20℃下真空干燥，得0.70g晶体，HPLC＝99.6％，经测XRD为晶型M。
实施例6
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于20ml乙醇和丙酮混合溶液中(乙醇∶丙酮＝1∶1；所使用的乙醇含量＞99.5％，丙酮含量＞98.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为6∶1；升温至60℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以60℃/h的速率降温至0℃；加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在0℃下搅拌析晶8h，过滤，20℃下真空干燥，得0.71g晶体，HPLC＝99.8％，经测XRD为晶型M。
实施例7
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于25ml乙醇和丙酮混合溶液中(乙醇∶丙酮＝1∶2；所使用的乙醇含量＞99.5％，丙酮含量＞98.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为4∶1；升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以45℃/h的速率降温至5℃；加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在5℃下搅拌析晶18h，过滤，20℃下真空干燥，得0.67g晶体，HPLC＝99.8％，测XRD为晶型M。
实施例8
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于15ml乙醇和乙酸乙酯混合溶液中(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶1；所使用的乙醇含量＞95％，乙酸乙酯含量＞98.5％)，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为8∶1；升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以45℃/h的速率降温至5℃；加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在5℃下搅拌析晶12h，过滤，20℃下真空干燥，得0.73g晶体，HPLC＝99.7％，经测XRD为晶型M。
实施例9
将达比加群酯甲磺酸盐粗品1g(HPLC纯度＞99％)溶于20ml乙醇中，所使用的乙醇含量＞99.5％，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为3∶1；升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以45℃/h的速率降温至5℃；加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在5℃下搅拌析晶5h，过滤，20℃下真空干燥，得0.42g晶体，HPLC＝99.6％，经测XRD为晶型M。
实施例2-9所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在此不再重复示出。
实施例10
将1g实施例1制备的达比加群酯甲磺酸盐晶型M放在50℃、真空度为-0.1MPa的烘箱中干燥10小时，得晶体。
该晶体的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图5-8，在本发明中将其命名为达比加群酯甲磺酸盐晶型N。
发明人分别在常温、冷藏和冷冻条件下，考察了本发明的晶型M和N的化学稳定性，并与晶型I、晶型II和半水合物晶型进行了比较，见试验例1-3。其中，晶型I、晶型II和半水合物晶型均按照专利文献US7932273B2公开的方法制备得到。
试验例1 25℃条件下6个月稳定性数据(见表5)
表5
Figure GPA0000212420300000131
试验例2 5℃条件下6个月稳定性数据(见表6)
表6
Figure GPA0000212420300000132
试验例3 -20℃条件下6个月稳定性数据(见表7)
表7
Figure GPA0000212420300000133
由试验例1-3可见，本发明的达比加群酯晶型M和晶型N在冷藏和冷冻条件下均能够长期、稳定保存。与现有的达比加群酯晶型I、晶型II和半水合物晶型相比，晶型M和N在常温和冷藏下表现出了更好的化学稳定性。
另外，晶型M和晶型N不同温度下6个月稳定性留样的样品晶型均未发生转变，表明晶型稳定性良好。
试验例4晶型N的制剂稳定性
将晶型N置于95％的乙醇溶液中，搅拌3、4、5小时后，分别进行XRD测定，结果发现5小时内其XRD图谱未发生变化。这说明晶型N在95％的乙醇溶液中是稳定的，因此在相关制剂过程中具有优良的稳定性。

Claims (9)

1.一种达比加群酯甲磺酸盐晶型M，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、18.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、23.6±0.2°、16.3±0.2°、22.8±0.2°、25.0±0.2°、27.3±0.2°、8.1±0.2°、13.0±0.2°、17.1±0.2°、29.0±0.2°；所述晶型M含有1.5个结合水。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M，其特征在于，所述特征峰的相对强度为：
Figure FDA0002509946130000011
3.一种如权利要求1或2所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将达比加群酯甲磺酸盐加入到乙醇/乙酸乙酯体积比为1:2的混合溶剂中；其中，所述达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1:40；并控制所得体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10:1；
(2)升温至50-60℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)过滤，搅拌降温至0-25℃；
(4)0-25℃析晶2-18h；
(5)过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
4.一种如权利要求1或2所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将达比加群酯甲磺酸盐加入到醇、或醇/酮混合溶剂或醇/酯混合溶剂中；其中控制所得体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10:1；
(2)升温至50-60℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)过滤，滤液搅拌降温至0-5℃；
(4)加入晶种；
(5)0-5℃下析晶，过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M；
其中，所述醇为乙醇，当使用乙醇作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为1:10-100；
所述醇/酮混合溶剂为乙醇/丙酮混合溶剂，当使用乙醇和丙酮的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积比为1:10-100；乙醇和丙酮的体积比为1:0.1-20；
所述醇/酯混合溶剂为乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，当使用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积比为1:10-100；乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:0.1-20。
5.如权利要求4所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于，当使用乙醇作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为1:10-20。
6.如权利要求4所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于，当使用乙醇和丙酮的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积比为1:10-30；乙醇和丙酮的体积比为1:0.5-5。
7.如权利要求4所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于，当使用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积比为1:10-30；乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:0.5-5。
8.一种含有权利要求1或2所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的药物组合物。
9.根据权利要求1或2所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M在制备抗凝血药物中的用途。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114716411B (zh) * 2022-04-29 2024-03-15 天方药业有限公司 一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
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DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
US20100087488A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmgh Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CN102050815B (zh) 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
WO2012027543A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
HUE026408T2 (en) 2010-09-27 2016-06-28 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexylate bis-mesylate salt, solid forms and process for their preparation
EP2649060B1 (en) * 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2522662A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-14 Medichem, S.A. Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
CN102391250B (zh) 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
EP2631234A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2014009966A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Rao Davuluri Ramamohan An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and its intermediates thereof
CN103288800B (zh) * 2013-06-03 2016-03-30 华仁药业股份有限公司 达比加群酯苯磺酸盐及其制备方法和应用

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