CN104316608A - 阿齐沙坦酯杂质的检测及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿齐沙坦酯四聚体杂质的检测及其制备方法，所述的检测方法包括以下步骤：采用安捷伦Eclipse XDB C18色谱柱，以醋酸铵缓冲盐pH 3.5作为流动相A相，乙腈作为B相组成混合流动相，按照以下条件进行梯度洗脱：0到8分钟流动相A相与B相的体积比为55:45，8分钟到18分钟流动相A相与B相的体积比为由55:45至40:60，18分钟到28分钟流动相A相与B相的体积比为由40:60至10:90，28分钟到60分钟流动相A相与B相的体积比为10:90，检测器是四级杆飞行时间质谱检测器(Q-TOF)。
Description
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦酯四聚体杂质的检测及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦酯，也称为(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯,由日本武田制药公司研发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)，为阿齐沙坦(azilsartan)的前药，用于治疗高血压；阿齐沙坦酯的结构如式(I)所示：
2011年2月25日，美国FDA批准阿齐沙坦酯钾(商品名Edarbi)用于治疗成人高血压，临床研究证实其具有平稳持久的抗高血压作用。
临床研究数据显示，与FDA已批准的其他两种选择性血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦和奥美沙坦相比，该药在降低24小时血压方面效果更显著，还具有平稳降压，不会引起干咳的优点，同时还可能通过多种机制降低心血管疾病以及糖尿病的风险。
目前已报道的阿齐沙坦酯(1)的合成方法是通过阿齐沙坦(2)与侧链(3)缩合制得，如PCT申请WO2013156005实施例1的方法，对甲苯磺酰氯、DMAP、碳酸钾、阿齐沙坦(2)和侧链(3)加入二甲基乙酰胺中，在8-10摄氏度下反应3小时后，后处理得阿齐沙坦酯，产率80.1％，HPLC纯度97.6％。
采用该方法制备阿齐沙坦酯，HPLC纯度仅97.6％左右，其中有一种杂质的含量(HPLC峰面积)超过1.0％，一般为3.0％左右，目前尚未有文献报道该杂质的确认和合成方法。
发明内容
本发明一方面提供了一种合成阿齐沙坦酯过程中产生的未知杂质的检测方法，另一方面提供这种杂质的合成方法。
一种用LC-MS检测阿齐沙坦酯未知杂质的方法，包括以下步骤：
采用安捷伦Eclipse XDB C18色谱柱，以醋酸铵缓冲盐pH 3.5作为流动相A相，乙腈作为B相组成混合流动相，按照以下条件进行梯度洗脱：
0到8分钟流动相A相与B相的体积比为55:45，
8分钟到18分钟流动相A相与B相的体积比为由55:45至40:60，
18分钟到28分钟流动相A相与B相的体积比为由40:60至10:90，
28分钟到60分钟流动相A相与B相的体积比为10:90，
检测器是四级杆飞行时间质谱检测器(Q-TOF)。
所述的检测方法，流动相的其流速为1.0ml/min，柱后分流约0.5mL/min进入离子源。
所述离子源是电喷雾离子源(ESI)。
所述检测器的参数为离子源正极性，自动MS/MS模式；毛细管电压：3.5Kv；雾化器压力：45psi；干燥气体(氮气)流速：12L/min；干燥气体温度：350℃。
附图1的Q-TOF全扫描结果显示m/z1753.5375、m/z1791.4935为目标未知杂质的[M+H]+离子和[M+K]+离子，表明目标未知杂质的精确分子量为1752u。表1为目标未知杂质的Q-TOF高分辨质谱识别结果，所识别离子的分子式结果与理论精确质量数的相对误差均小于±15ppm。由表1可知，目标未知杂质的分子式为C100H73N16O16。在目标未知杂质[M+H]+离子的MS2裂解图谱可发现目标杂质会分别中性丢失1分子、2分子、3分子的分子量为438u的基团后形成碎片离子(分别对应m/z1315.3883、m/z877.2710、m/z439.1396离子)，其中m/z439.1396碎片离子为阿齐沙坦羧基脱水后形成的碎片离子，表明此目标未知杂质为四聚体杂质(聚合单元为分子量438u的基团)。
表1，目标未知杂质Q-TOF识别结果
由于LC-MS高分辨质谱结果推测此目标未知杂质为四分子阿齐沙坦脱去四分子水后形成的，推测结构如式A所示。
式A目标未知杂质的推测的结构及MS裂解途径。
在合成阿齐沙坦酯的过程中会较容易产生四聚体杂质,结构如式(4)所示；为控制产品质量,提供杂质对照品，需要高纯度的阿齐沙坦酯四聚体杂质，因此，本发明另一方面提供这种高纯度杂质的合成方法。
一种制备高纯度阿齐沙坦酯四聚体杂质，式(4)的方法，其包括：在10℃-35℃下，向溶解在极性溶剂中的阿齐沙坦、4-二甲氨基吡啶、对甲苯磺酰氯的混合物中滴加有机碱进行反应。
所述的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亚砜或丙酮的一种或几种。
所述有机碱为三乙胺、乙二胺、N,N-二异丙基乙胺的一种或几种。
所述有机碱与阿齐沙坦的摩尔比为2.0以上，优选3.0以上，在某些实施例中为3.5。
反应完毕后，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH，滴加丙酮/水，析出大量固体，保温1h以上，过滤得湿品，然后加入丙酮打浆，过滤,真空干燥得高纯度的四聚体杂质。
在一个实施方案中，所述制备高纯度阿齐沙坦酯四聚体杂质，式(4)的方法，其包括：在10℃，向反应容器中依次加入阿齐沙坦(8.4g)、DMAc(50ml)、DMAP(0.5g)、TsCl(3.9g)，搅拌溶解后，缓慢滴加三乙胺(6.5g)，保温搅拌3小时后，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH为4-6，滴加50ml丙酮/水(1：1)，析出大量固体，保温1h，过滤得湿品,然后加入丙酮(20ml)打浆,过滤。
本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于0.5％时视反应完毕。
本发明所述的四聚体杂质的制备方法操作简单，HPLC纯度在99％以上，可以作为对照品使用。
附图说明
图1示LC-MS的高分辨质谱图。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种简洁制备四聚体杂质的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
DMAc：N,N-二甲基乙酰胺，DMAP:4-二甲氨基吡啶，TsCl：对甲苯磺酰氯。
实施例1制备阿齐沙坦酯
10℃下，向反应容器中依次加入阿齐沙坦(8.4g)、DMAc(40ml)、DMAP(0.5g)、TsCl(3.9g)、4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(2.4g)搅拌溶解后，加入碳酸钾(2.6g)，保温搅拌3小时后，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH至5，滴加50ml丙酮/水(1：1)，析出大量固体，保温1h，过滤得湿品，然后加入丙酮(20ml)打浆，过滤，50℃真空干燥10h得阿齐沙坦酯1.8g，HPLC纯度96.8％。
实施例2LC-MS检测方法
将实施例1制备得到的阿齐沙坦酯溶于稀释剂DMF中，
色谱柱：安捷伦Eclipse XDB C184.6x 250mm，5um；
流动相：A相：10Mm醋酸铵缓冲盐(pH3.5)，B相：乙腈；
柱温：30℃；
运行时间：60min，后运行时间：8min；
洗脱梯度：
| Time(min) | A％ | B％ |
| 0 | 55 | 45 |
| 8 | 55 | 45 |
| 18 | 40 | 60 |
| 28 | 10 | 90 |
| 60 | 10 | 90 |
检测器是四级杆飞行时间质谱检测器(Q-TOF)，流速：1.0ml/min，柱后分流约0.5mL/min进入离子源(ESI)，
ESI正极性，自动MS/MS模式；毛细管电压：3.5Kv；雾化器压力：45psi；干燥气体(氮气)流速：12L/min；
干燥气体温度：350℃。
Q-TOF全扫描结果显示m/z1753.5375、m/z1791.4935有未知杂质的[M+H]+离子和[M+K]+离子，表明目标未知杂质的精确分子量为1752u。
实施例3：阿齐沙坦四聚体杂质的合成
10℃下，向反应容器中依次加入阿齐沙坦(8.4g)、DMAc(50ml)、DMAP(0.5g)、TsCl(3.9g)搅拌溶解后，缓慢滴加三乙胺(6.5g)，保温搅拌3小时后，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH＝4-6。滴加50ml丙酮/水(1：1)，析出大量固体，保温1h，过滤得湿品，然后加入丙酮(20ml)打浆，过滤，50℃真空干燥10h得四聚体纯品5.6g(HPLC纯度：99.75％)，保留时间:38.36min，相对保留时间:2.24min。
把制备所得的目标未知杂质进行NMR实验：
仪器：Bruker AVANCE AV 400超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪，
分析方法：JY/T 007-1996超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱方法通则，
溶剂：DMSO-d6、D2O，
参照物：TMS(1H谱)、DMSO-d6(13C谱)：
δH：7.66(4H,m)、7.18(4H,t,J＝7.8Hz)、7.56(4H,m)、5.68(8H,s)、7.06(4H,d,J＝8.4Hz)、7,24(4H,d,J＝8.3Hz)、7,24(4H,d,J＝8.3Hz)、7.06(4H,d,J＝8.4Hz)、7.47(4H,d,J＝7.9Hz)、7.65(4H,m)、7.55(4H,td,J＝1.2,7.8Hz)、7.65(4H,m)、4.58(8H,q,J＝7.0Hz)、1.38(12H,t,J＝7.0Hz)。δC：121.4、120.6、123.4、116.5、167.5、131.2、141.6、158.2、46.3、137.1、126.6、128.8、137.7、128.8、126.6、140.7、130.6、130.2、127.8、131.8、122.1、158.2、159.4、66.5、14.3。
结果：在1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)谱中,重水交换实验未显示活泼氢信号,13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)谱，含100个碳原子，其中4个伯碳，8个仲碳峰、44个叔碳峰和44个季碳峰，氢谱、碳谱及二维谱结果可知，目标未杂质只出现一组信号，因此可证明环合，表明此目标杂质为高度对称的四聚体。
实施例4：阿齐沙坦四聚体杂质的合成
20℃下，向反应容器中依次加入阿齐沙坦(8.4g)、DMF(45ml)、DMAP(0.5g)、TsCl(3.9g)搅拌溶解后，缓慢滴加三乙胺(6.5g)，保温搅拌3小时后，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH＝4-6。滴加50ml丙酮/水(1：1)，析出大量固体，保温1h，过滤得湿品，然后加入丙酮(20ml)打浆，过滤，50℃真空干燥10h得四聚体纯品6.2g(HPLC纯度：99.68％)。按实施例2的条件进行检测，其结果如图1示所示。
实施例5：阿齐沙坦四聚体杂质的合成
25℃下，向反应容器中依次加入阿齐沙坦(8.4g)、DMSO(35ml)、DMAP(0.5g)、TsCl(3.9g)搅拌溶解后，缓慢滴加三乙胺(6.5g)，保温搅拌3小时后，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH＝4-6。滴加50ml丙酮/水(1：1)，析出大量固体,保温1h，过滤得湿品，然后加入丙酮(20ml)打浆，过滤，50℃真空干燥10h得四聚体纯品3.8g(HPLC纯度：99.80％)。
实施例6：阿齐沙坦四聚体杂质的合成
30℃下，向反应容器中依次加入阿齐沙坦(8.4g)、丙酮(40ml)、DMAP(0.5g)、TsCl(3.9g)搅拌溶解后，缓慢滴加三乙胺(6.5g)，保温搅拌3小时后，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH＝4-6。滴加50ml丙酮/水(1：1)，析出大量固体，保温1h，过滤得湿品，然后加入丙酮(20ml)打浆，过滤，50℃真空干燥10h得四聚体纯品5.1g(HPLC纯度：99.73％)。
Claims (10)
1.一种用LC-MS检测阿齐沙坦酯未知杂质的方法，包括以下步骤：
采用安捷伦Eclipse XDB C18色谱柱，以醋酸铵缓冲盐pH3.5作为流动相A相，乙腈作为B相组成混合流动相，按照以下条件进行梯度洗脱：
0到8分钟流动相A相与B相的体积比为55:45，
8分钟到18分钟流动相A相与B相的体积比为由55:45至40:60，
18分钟到28分钟流动相A相与B相的体积比为由40:60至10:90，
28分钟到60分钟流动相A相与B相的体积比为10:90，
检测器是四级杆飞行时间质谱检测器。
2.如权利要求1所述的检测方法，所述流动相的流速为1.0ml/min，柱后分流约0.5mL/min进入离子源。
3.如权利要求2所述的检测方法，所述离子源是电喷雾离子源。
4.如权利要求1所述的检测方法，所述检测器的参数为离子源正极性，自动MS/MS模式；毛细管电压：3.5Kv；雾化器压力：45psi；干燥气体(氮气)流速：12L/min；干燥气体温度：350℃。
5.权利要求1所述的未知杂质为阿齐沙坦酯四聚体杂质，其结构如式(4)所示：
6.一种制备高纯度阿齐沙坦酯四聚体杂质，式(4)的方法，其包括：在10℃-35℃下，向溶解在极性溶剂中的阿齐沙坦、4-二甲氨基吡啶、对甲苯磺酰氯的混合物中滴加有机碱进行反应。
7.如权利要求6所述的制备方法，所述的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亚砜或丙酮的一种或几种。
8.如权利要求6所述的制备方法，所述有机碱为三乙胺、乙二胺、N,N-二异丙基乙胺的一种或几种，所述有机碱与阿齐沙坦的摩尔比为2.0以上。
9.如权利要求6所述的制备方法，反应完毕，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH，滴加丙酮/水，析出大量固体，保温1h以上，过滤得湿品，然后加入丙酮打浆，过滤，真空干燥得高纯度的四聚体杂质。
10.如权利要求6-9任一所述的方法，所述制备高纯度阿齐沙坦酯四聚体杂质，式(4)的方法，其包括：10℃，向反应容器中依次加入阿齐沙坦(8.4g)、DMAc(50ml)、DMAP(0.5g)、TsCl(3.9g)，搅拌溶解后，缓慢滴加三乙胺(6.5g)，保温搅拌3小时后，中控取样至反应完毕，向反应液中滴加0.3N HCl，调节pH为4-6，滴加50ml丙酮/水(1：1)，析出大量固体，保温1h，过滤得湿品，然后加入丙酮(20ml)打浆,过滤。
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