EA028351B1

EA028351B1 - Твердые формы гидрохлорида вемурафениба

Info

Publication number: EA028351B1
Application number: EA201591717A
Authority: EA
Inventors: Вольфганг Альбрехт; Рихард Гузерле; Франк Леманн
Original assignee: Ратиофарм Гмбх
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2017-11-30
Also published as: EP2970270A1; CN105008356A; US20160016950A1; EA201591717A1; JP2016512518A; US20160354351A1; US9440971B2; CA2900951A1; WO2014159353A1

Abstract

В патенте описаны твердые формы гидрохлорида вемурафениба, способы получения твердых форм, а также фармацевтические композиции и составы, содержащие указанные твердые формы.

Description

Изобретение относится к твердым формам гидрохлорида вемурафениба, способам их получения, содержащим их композициям, преобразованию твердых форм в основания и/или другие соли вемурафениба.

Предшествующий уровень техники

Вемурафениб, {3-[5-(4-хлорфенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфокислоты, имеет следующую химическую структуру:

ί

Вемурафениб является ингибитором ВКАР киназы, который продается под торговым названием ΖΕΡΒΟΚΑΡ® для лечения пациентов с метастатической меланомой с мутацией в ВКАР У600Е.

Вемурафениб описан в заявке на патент США 7,863,288. В АО 2010/114928 описаны формы вемурафениба 1 и 2, а также мезилат, тозилат, малеат, оксалат, и дихлорацетат соли. АО 2010/129570 описывает некристаллические комплексы вемурафениба и его Е-аргининовые и Е-лизиновые соли. АО 2014/008270 описывает холиновые и эзилатные соли вемурафениба; и АО 2012/161776 описывает дополнительные твердые формы и соли вемурафениба, в том числе соли гидрохлорид и его кристаллической формы.

Полиморфизм, возникновение различных кристаллических форм, - это свойство некоторых молекул и молекулярных комплексов. Отдельная молекула, такая как вемурафениб или его соли, может давать различные полиморфы, имеющих различные кристаллические структуры и физические свойства, такие как температура плавления, тепловое поведения (измеренное, например, с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)), порошковой рентгеновской дифракции, спектра инфракрасного поглощения, и твердотельных ЯМР спектров. Можно использовать один или более из этих методов для характеристики конкретного полиморфа и распознавания различных полиморфных форм соединения.

Разные твердые формы (в том числе и сольватированные) активного фармацевтического ингредиента (АФИ) могут обладать различными свойствами. Такие различия в свойствах разных твердых форм и сольватов могут служить основой для улучшения некоторых характеристик АФИ, таких как составы, содержащие их, например, путем облегчения обработки или технологических свойств, изменение профиля растворимости в благоприятном направлении, или повышения стабильности (как полиморфной, так и химической) и срока годности. Эти различия в свойствах разных твердых форм также можно использовать для улучшения готовой лекарственной формы, например, если эти изменения предназначены для повышения биодоступности. Различные твердые формы и сольваты активного фармацевтического ингредиента могут также приводить к возникновению различных полиморфных или кристаллических форм, которые, в свою очередь, обеспечивают дополнительные возможности для оценки вариации свойств и характеристик твердого активного фармацевтического ингредиента.

Открывая новые полиморфные формы и сольваты фармацевтического продукта, можно получить вещества, имеющие, в частности, желаемые технологические свойства, такие как легкость в обработке, легкость применения в производстве, химическая и полиморфная стабильность при хранении и обработке, легкость очистки, или полезные в качестве промежуточных кристаллические формы, которые облегчают переход в другие твердые формы (в том числе другие сольваты) указанного фармацевтического продукта.

Новые полиморфные формы и сольваты фармацевтически активного соединения также могут предоставить возможность улучшить технико-экономические показатели фармацевтического продукта. Это увеличивает спектр веществ, которые ученые используют для оптимизации состава, например, для получения продукта с различными свойствами, например, с лучшими технологическими свойствами, улучшенным профилем растворимости или улучшенными свойствами хранения. Наконец, новые полиморфные формы могут быть получены с повышенной надежностью и воспроизводимостью по сравнению с другими формами, например, с точки зрения кристалличности или полиморфной чистоты.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к твердой форме гидрохлорида вемурафениба, способам их получения и фармацевтическим композициям и составам, содержащие твердую форму гидрохлорида вемурафениба, и способам получения указанных фармацевтических композиций и составов.

Настоящее изобретение также относится к применению указанной твердой формы гидрохлорида

- 1 028351 вемурафениба для получения фармацевтических композиций и составов. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную твердую форму гидрохлорида вемурафениба согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для получения фармацевтического препарата, который, например, может быть введен пациентам, нуждающимся в таком лечении.

Настоящее изобретение включает способ получения вышеуказанных фармацевтических композиций. Способ включает объединение твердой формы гидрохлорида вемурафениба с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Твердая форма, как указано в настоящем описании, а также фармацевтические композиции и составы гидрохлорида вемурафениба можно использовать в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения рака. Настоящее изобретение также предлагает способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества твердой формы гидрохлорида вемурафениба согласно данному изобретению или терапевтически эффективного количества по меньшей мере одной из фармацевтических композиций или составов согласно настоящему изобретению, содержащей указанные твердую форму гидрохлорида вемурафениба согласно настоящему изобретению, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Настоящее изобретение также относится к применению указанной твердой формы вемурафениба и/или его соли, в частности, гидрохлорида вемурафениба, или по меньшей мере одной из вышеуказанных фармацевтических композиций и/или составов для получения лекарственного средства для лечения рака.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма (ПРД) для кристаллической формы II гидрохлорида вемурафениба.

На фиг. 2 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллической формы II гидрохлорида вемурафениба.

На фиг. 3 показан твердотельный ¹³С ЯМР спектр кристаллической формы II гидрохлорида вемурафениба.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к твердой форме гидрохлорида вемурафениба, способам получения твердой формы, а также фармацевтическим композициям и составам, содержащим указанную твердую форму.

В соответствии с \7О 2010/114928 и \7О 2010/129570, было отмечено, что вемурафениб имеет чрезвычайно низкую растворимость, что делает затруднительным получение композиции и может в результате приводить к плохой биодоступности.

Аморфный вемурафениб может улучшить растворимость, однако в такой форме он является неустойчивым. В \7О 2010/129570 также утверждается, что другие соли присоединения основания, такие как соли натрия и калия, трудно выделить и они гигроскопичны. Кроме того, было обнаружено, что эти соли также содержат большое количество остаточного растворителя. Попытки разработать стабильную, не содержащую растворитель и надежную кристаллическую форму таких солей были неуспешными. Комплексы вемурафениба с аргинином и лизином, описанные в \7О 2010/129570, как установлено, не являются кристаллическими комплексами. Однако их порошковая рентгеновская дифрактограмма свидетельствует о некоторой степени кристалличности.

В соответствии с последним, было обнаружено, что преобразование свободного основания вемурафениба в соли присоединения кислоты или соли присоединения основания во многих случаях невозможно, или приводит к осаждению свободного основания или получению некристаллических комплексов свободного основания и соответствующей кислоты или основания. Например, было обнаружено, что не может быть осуществлено преобразование в различные аминные соли вемурафениба.

Настоящее изобретение предлагает кристаллический вемурафениб НС1, который может находиться в безводной форме. Высококристаллический вемурафениб НС1 согласно настоящему изобретению обладает хорошей растворимостью и высокой химической и кристаллической чистотой, что делает его пригодным в качестве фармацевтически приемлемой соли. Кристаллический вемурафениб НС1 согласно настоящему изобретению можно непосредственно использовать для получения составов с высокой растворимостью, без необходимости в твердой дисперсии композиции, содержащей активный ингредиент в аморфной форме. Последнее менее экономично и связано с потенциальной повторной кристаллизации активного ингредиента, что делает контроль качества твердых дисперсий более сложным, поскольку даже частичная перекристаллизация, которая может иметь существенное влияние на растворимость лекарственного вещества и, следовательно, на клиническую эффективность, должна контролироваться.

В зависимости от того, с какой твердой формой необходимо сравнивать, твердая форма согласно настоящему изобретению может иметь по меньшей мере одно из следующих преимуществ: химическая или полиморфная чистота, повышенная степень кристалличности, текучести, растворимости, скорости растворения, биодоступности, морфологии или кристаллической формы, удельная поверхность и пикнометрическая плотность, насыпная плотность утряски, стабильность - такая как химическая стабильность,

- 2 028351 а также тепловая и механическая устойчивость по отношению к полиморфным превращениям, стабильность к дегидратации и/или стабильность при хранении, более низкая степень гигроскопичности, низкое содержание остаточных растворителей и улучшенные технологические свойства или производственные характеристики, таких как прессуемость, и насыпная плотность.

Твердые формы гидрохлорида вемурафениба включают кристаллические формы гидрохлорида вемурафениба. При использовании в настоящем описании, твердые формы, кристаллические формы, полиморфы и полиморфные формы используются взаимозаменяемо.

Кристаллическая форма, как указано в настоящем описании, характеризующаяся графическими данными, по существу представленными на фигуре. Такие данные включают, например, порошковые рентгеновские дифрактограммы и твердотельные ЯМР спектры. Графические данные потенциально обеспечивает дополнительную техническую информацию для дальнейшего определения соответствующей твердой формы, которая дополнительно легко может быть описана численными значениями положений пиков и/или относительной интенсивности. В любом случае, специалисту будет понятно, что такие графические данные могут иметь небольшие вариации, например, по относительной интенсивности и в положениях пиков из-за таких факторов, как изменения отклика приборов и вариации в концентрации образца и чистоты, которые хорошо известны специалистам в данной области. Тем не менее, специалист в данной области легко сможет сравнить графические данные на фигурах с графическими данными, полученными от неизвестной кристаллической формы, и подтвердить, являются ли эти два набора графических данных, характеризующими одну и ту же кристаллическую форму или две различные кристаллические формы.

В настоящем описании термин различия в химическом сдвиге относится к разнице в химических сдвигах между референсным сигналом и другим сигналом в том же ЯМР спектре. Различия в химическом сдвиге служат дополнительной измеряемой характеристикой вещества, например, кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба согласно настоящему изобретению, которая может компенсировать явление, происходящее в ЯМР спектроскопии, где наблюдается сдвиг в твердотельном ЯМР спектре. Такой сдвиг в пиках ЯМР может произойти, например, вследствие изменений в приборах, температуры или методе калибровки при ЯМР анализе. Этот сдвиг в твердотельном ЯМР спектре, имеющем резонансы химического сдвига при определенных положениях, таков, что даже если отдельные химические сдвиги сигналов передвинулись, все пики в спектре перемещаются на то же самое значение таким образом, что разница между химическими сдвигами каждого сигнала и другого сигнала сохраняется. Таким образом, этот сдвиг может быть использован в качестве надежной характеристики анализируемого вещества.

В настоящей заявке различия в химическом сдвиге были рассчитаны путем вычитания значения химического сдвига сигнала, демонстрирующего низший химический сдвиг (референсный сигнал) в твердотельном ¹³С ЯМР спектре в диапазоне от 0 до 180 м.д. из химического сдвига другого (наблюдаемого) сигнала в том же ¹³С ЯМР спектре в диапазоне от 100 до 180 м.д.

Кристаллическая форма (или полиморф) в настоящем описании относиться к любой по существу свободной от других кристаллических (или полиморфных) форм форме. По существу в контексте настоящего описания означает, что кристаллическая форма содержит 20% или менее, 10% или менее, 5% или менее, 2% или менее, или 1% или менее любых других форм рассматриваемого соединения, как измерено, например, с помощью ПРД. Таким образом, подразумевается, что полиморфные формы гидрохлорида вемурафениба, описанные здесь как по существу свободные от каких-либо других полиморфных форм, содержат более чем 80 мас./мас.%, более 90 мас./мас.%, более 95 мас./мас.%, больше чем 98 мас./мас.%, или более 99 мас./мас.% основной полиморфной формы гидрохлорида вемурафениба. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения описанные полиморфы гидрохлорида вемурафениба могут содержать от 1 до 20 мас./мас.%, от 5 до 20 мас./мас.% или от 5 до 10 мас./мас.% одной или нескольких других кристаллических форм вемурафениба или его солей.

Количество растворителя, используемого в химическом процессе, например, в реакции или при кристаллизации, может указываться в настоящем описании как число объемов или об. или V. Например, может быть указано, что вещество суспендировали в 10 объемах (или 10 об. или 10ν) растворителя. В этом случае это выражение будет означать количество миллилитров растворителя на грамм вещества, например, суспендирование 5 г вещества в 10 объемах растворителя означает, что растворитель используют в количестве 10 миллилитров на грамм материала или, например, 50 мл растворителя. В другом контексте, термин об./об. может быть использован для указания количества объемов растворителя, который добавляют к жидкой смеси по отношению к объему этой смеси. Например, добавление МТБЭ (трет-бутилметиловый эфир) (1,5 об./об.) в 100 мл реакционной смеси будет означать, что добавили 150 мл МТБЭ.

В настоящем описании выражение комнатная температура или КТ относится к температуре от около 20°С до около 30°С. Как правило, при комнатная температура находится в интервале от около 20°С до около 25°С.

В настоящем описании термин ночь означает период от 15 до 20 ч, обычно между около 16 до около 20 ч.

- 3 028351

В настоящем описании термин пониженное давление относится к давлению от около 10 мбар (1000 Па) до около 50 мбар (5000 Па).

В настоящем описании термин выделенный относится к продукту или его твердой форме, который физически отделен от реакционной смеси, в которой он образован.

В настоящем описании, если не указано иное, пики ПРД, представленные здесь, предпочтительно измеряют с помощью СиК излучения при λ=1,5418.

В настоящем описании термин мокрая кристаллическая форма относится к полиморфной форме, которую не сушат, используя любые традиционные методы для удаления остаточного растворителя. Такие традиционные методы включают испарение, вакуумную сушку, сушку в печи, сушку в токе азота и т.д.

В настоящем описании термин сухая кристаллическая форма относится к полиморфной форме, которую сушили с использованием любых традиционных методов, чтобы удалить остаточный растворитель. Такие традиционные методы включают испарение, вакуумную сушку, сушку в печи, сушку в токе азота и т.д.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин безводный по отношению к кристаллической форме гидрохлорида вемурафениба относится к кристаллическому гидрохлориду вемурафениба, который содержит не более чем 1 мас./мас.% от воды или органических растворителей, что измеряется традиционными методами, например, ТГА, газовой хроматографией (ГХ) или титрованием по Карлу Фишеру (КФ). Безводная форма в твердом виде гидрохлорида вемурафениба согласно настоящему изобретению относится к форме, которая не содержит воду (или другие растворители) в определенном стехиометрическом количестве в кристалле.

Термин сольват используется здесь, если не указано иное, по отношению к кристаллической форме, которая включает растворитель в кристаллической структуре. В случае, если растворителем является вода, сольват часто называют гидрат. Растворитель в сольвате может присутствовать либо в стехиометрическом или в нестехиометрическом количестве.

В настоящем описании, если не указано иное, термин полиморфная стабильность по отношению к кристаллическим формам гидрохлорида вемурафениба означает, что кристаллический гидрохлорид вемурафениба содержит менее 20, 10, 5, 1, 0,5 или 0,1% любой другой твердой формы гидрохлорида вемурафениба при указанных условиях по данным ПРД. В некоторых вариантах осуществления преобразование достигает от 0,5 до 20%, от 0,5 до 10% или от 0,5 до 5% или от 0,5 до 1% или от 0,1 до 1% или от 0,1 до 0,5%.

В настоящем описании, если не указано иное, термины кристаллическая форма 2 вемурафениба, или форма 2 вемурафениба относятся к кристаллической форме вемурафениба, описанной в \УО 2010/114928, имеющей характеристические пики при приблизительно 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 2θ, или имеющей характеристические пики при приблизительно 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 2θ, или имеющей характеристические пики при приблизительно 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4, 28,1° 2θ.

В настоящем описании, если не указано иное, термины кристаллическая форма I гидрохлорида вемурафениба, или форма I гидрохлодрида вемурафениба относятся к кристаллическим формам гидрохлорида вемурафениба, описанным в \УО 2012/161776, характеризующимся пиками порошковой рентгеновской дифракции при приблизительно 6,6, 7,8, 11,2, 12,6, 14,1, 14,7, 16,3, 17,8, 19,3, 19,6, 20,7, 21,5, 22,7, 24,1, 25,4 и 25,8° 2Θ (± 0,2° 2θ).

Настоящее изобретение включает кристаллическую форму гидрохлорида вемурафениба, обозначенную как форма II.

Форма II гидрохлорида вемурафениба характеризуется параметрами, выбранными из одного или более из следующих: порошковая рентгеновская дифрактограмма содержащая пики при 5,0, 9,9, 15,7, 19,8 и 22,1° 2θ ± 0,2° 2θ; порошковая рентгеновская дифрактограмма, по существу, показанная на фиг. 1; твердотельный ¹³С ЯМР спектр, содержащий характеристические пики при 51,0, 114,5, 132,3, 138,0 и 139,5 м.д., ± 0,2 м.д.; твердотельный ¹³С ЯМР спектр, имеющий различия в химическом сдвиге между указанными характерными пиками и пиком при 120,9 м.д. ± 0,2 м.д.: -69,9, -6,4, 11,4, 17,1 и 18,6 м.д. ± 0,1 м.д., соответственно; твердотельный ¹³С ЯМР спектр, по существу, показанный на фиг. 3; и любые комбинации этих параметров.

Как правило, сигнал с самым низким химическим сдвигом в области химического сдвига от 0 до 200 м.д. для формы II вемурафениб НС1 находится при 13,1 ± 1 м.д.

Форма II охарактеризованная порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при 5,0, 9,9, 15,7, 19,8 и 22,1° 2θ ± 0,2° 2θ, может быть дополнительно охарактеризована с помощью дополнительных одного, двух, трех, четырех или пяти пиков, выбранных из пиков при 18,5, 20,4, 21,0, 23,8 и 26,7 ° 2θ ± 0,2° 2θ.

Форма II может быть дополнительно охарактеризована одним или несколькими параметрами из следующих: термограмма ДСК, по существу как показано на фиг. 2; широкая эндотермой ДСК дегидрохлорирования от 166°С (±5°С) до 197°С (±5°С), пиком плавления ДСК при температуре около 270,8°С

- 4 028351 (±1°С) и началом плавления при температуре около 268,1°С (±1°С), и любыми комбинациями этих параметров.

Форма II может быть охарактеризована с помощью любых сочетаний указанных параметров. Например, с помощью порошковой рентгеновской дифрактограммы, имеющей пики при 5,0, 9,9, 15,7, 19,8 и 22,1° 2Θ ± 0,2° 2Θ, а также с помощью термограммы ДСК, по существу, показанной на фиг. 2.

В некоторых вариантах осуществления форма II представляет собой безводную форму, что может быть определено, например, методом ТГА.

Описанная выше форма II вемурафениба НС1 обладает по меньшей мере одним из следующих предпочтительных свойств: химическая или полиморфная чистота, текучесть, растворимость, скорость растворения, биодоступность, морфология или кристаллическая структура, стабильность -химическая стабильность, а также термическая и механическая устойчивость по отношению к полиморфным преобразованиям, стабильность при хранении, стабильность к дегидратации, низкая гигроскопичность и низкое содержание остаточных растворителей и улучшенные технологические свойства и производственные характеристики, такие как прессуемость и насыпная плотность.

Кристаллическая форма II вемурафениба НС1 имеет высокую химическую чистоту и отличные свойства в отношении стабильности. В частности, она стабильна при хранении при 30°С/65% относительной влажности в течение по крайней мере 24 недель; в то время как кристаллическая форма I вемурафениба НС1 в этих условиях превращается в свободное основание вемурафениба. Кроме того, кристаллическая форма II вемурафениба НС1 имеет хорошую растворимость и может быть использована для получения перорального препарата, т.е. таблетки или капсулы, без необходимости приготовления твердой дисперсии или совместного осаждения с полимером. Таким образом, кристаллическая форма II вемурафениба НС1 может быть использован для получения перорального препарата, который стабилен и имеет относительно небольшой размер таблетки или капсулы, так как молярное соотношение вемурафениба к НС1 составляет приблизительно 1:1, что очень выгодно для получения фармацевтических композиций с высокой лекарственной нагрузкой.

Описанная твердая форма II гидрохлорида вемурафениба может быть использована для получения основания вемурафениба или других различных солей вемурафениба, а также твердых форм, и/или фармацевтических композиций, содержащих одну или более из солей и/или его твердых форм.

Настоящее изобретение также относится к способу получения других солей вемурафениба. Способ включает подготовку твердой формы II гидрохлорида вемурафениба и преобразования этой формы в другую соль вемурафениба. Преобразование может быть осуществлено, например, согласно способу, включающему подщелачивание вышеописанной твердой формы II гидрохлорида вемурафениба, и взаимодействия полученной формы с подходящей кислотой, или основанием с получением соответствующей соли присоединения или соли присоединения основания.

Настоящее изобретение дополнительно охватывает 1) фармацевтическую композицию, содержащую описанную твердую форму; 2) фармацевтический состав, содержащий указанные твердые формы или твердые фармацевтические композиции, описанные здесь, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; 3) способ получения таких составов, включающий объединение описанных выше твердых форм и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества; 4) применение вышеописанной твердой формы в производстве фармацевтической композиции, и 5) способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества описанных выше твердых форм, возможно в виде фармацевтических композиций или составов. Настоящее изобретение также предполагает применение кристаллической формы вемурафениба НС1, описанной выше, в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения рака. Фармацевтические композиции могут также быть использованы для получения указанного лекарственного средства.

После описания изобретения со ссылкой на определенные предпочтительные варианты, из рассмотренного описания специалисту в данной области станут очевидны другие варианты осуществления изобретения. Изобретение далее определяется ссылкой на следующие примеры, подробно описывающие получение композиции и способы применения изобретения. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что различные модификации как веществ, так и способов, можно осуществить без отступления от объема настоящего изобретения.

Аналитические методы 'Н-ЯМР Спектроскопия

Прибор: Уапап Мегсигу 400 Р1и8 ЯМР спектрометр, Οχίοτά Αδ, 400 МГц.

Высокоэффективная жидкостная хроматография/ультрафиолетовое излучение (ВЭЖХ/УФ)

Прибор: НР δе^^е5 1090

Колонка: Ихзсоуету С1 8; 5 мкм; 150x4,6 мм

Температура колонки: комнатная

Скорость потока [мл/мин]: 1,5

Объем нанесения: 5 мл

Растворитель А: Ацетонитрил

- 5 028351

Растворитель В: 0,01 М КН₂РО₄, рН 2,3 Г радиент: время [мин] Растворитель В [%]

0	60
8	20
13	20
14	60
17	60

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: МеШег То1ебо Э5С 822Е, объединенный с МеШег То1ебо Са^-Пом- Соп1го11ег Т508000С1 (Ме111ег-То1ебо ОшЬН, Гифин, Германия)

Алюминевый тигель: 40

Крышка: Перфорированная

Температурный диапазон: от 30°С до 350°С

Скорость нагревания: 10°С/ мин

Поток азота: 50 мл / мин

Программное обеспечение: 5Т ЛКе Уегмоп. 8.10

Интерпертация: Эндотермический режим

Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД)

Образец был исследован на порошковом рентгеновском диффрактометре 08 Лбуапее (Вгикег-ΆΧδ, Карлсруэ, Германия). Держатель образца во время измерения вращался в плоскости параллельной поверхности со скоростью 20 об/мин. Остальные условия измерения приведены в таблице ниже. Необработанные данные анализировали программой БУЛ (Вгикег-ΆΧδ, Германия). Образцы наносили на кремниевую подложку.

	Стандартные измерения
Излучение	Си Κα (λ = 1,5406 А)
Источник	38 кВ/40 мА
Детектор	УаШес
Щель детектора	изменяемая
Щели расходимости	ν6
Антирассеивающие щели	ν6
Диапазон два тета / °	2 < 2Θ < 55
Шаг/°	0,017

Твердотельная ¹³С ЯМР спектроскопия:

¹³С ЯМР при125МГц с использованием Вгикег Луапее 11+ 500 δΒ проба с использованием роторов 4 мм Магический угол устанавливали, используя КВг Однородность магнитного поля проверяли, используя адамантан.

Параметры для кросс-поляризации оптимизировали, используя глицин.

Набор спектральных референсов устанавливали, используя глицин в качестве внешнего стандарта (176,03 м.д. для сигнала карбоксильной группы в слабом поле по отношению к сигналу тетраметилсилана)

Параметры сканирования:

Скорость вращения под магическим углом: 11 кГц

Время сдвига: 5 с

Число сканирований: 1024

Время накопления: 30 мс

Примеры

Пример 1. Получение основания вемурафениба.

Вемурафениб получали в четыре этапа в соответствии с процедурой, описанной на схеме.

- 6 028351

Стадия а. Получение промежуточного соединения 4 {3-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,6-дихлорбензоил)-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амидпропан-1-сульфокислоты.

В потоке азота, 300 г (0,48 моль) промежуточного соединения 3 {3-[5-бром-1-(2,6-дихлорбензоил)1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфокислоты и 81,74 г (0,52 моль, 1,1 эк.) 4-хлорфенилборной кислоты суспендировали в 1,3 л толуола вместо анизола, как показано на схеме выше. Карбонат натрия (202 г, 1,90 моль, 4 эк.) и воду (1,1 л) добавляли при 25°С, и смесь нагревали до 70°С. Затем добавляли бис(трифенилфосфин)палладия (II) (3,33 г, 4,8 ммоль, 0,01 эк.), и реакционную смесь нагревали до 80-88°С (внешняя температура не превышала 110°С) в течении 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 70°С, две фазы отделяли, и органическую фазу промывали при 70°С 0,1Н Н₂8О₄ (1,3 л) и водой (1,3 л). Органический слой упаривали досуха. {3-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,6дихлорбензоил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфокислоты (359,73 г, 114,2%) выделяли в виде красновато стекловидного твердого вещества (выход выше 100% из-за остаточного толуола).

Стадия Ъ. Получение вемурафениба.

Промежуточное соединение 4 (788 г, 1,19 моль, {3-[5-(4-хлор-фенил)-1-(2,6-дихлорбензоил)-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфокислоты) суспендировали при 25°С в 1200 мл ДМФ и 900 мл метанола. К этой суспензии добавляли 700 мл 15% аммиака в метаноле (4,77 моль, 4,01 экв.) и смесь нагревали до температуры 50-55°С в течение 18 ч. Полученный прозрачный раствор концентрировали (33000 Па / 55°С), пока не пропадал запах аммиака. Затем медленно в течение 30 мин добавляли метанол (4 л), при этом температуру поддерживали от 45 до 55°С. Полученную суспензию охлаждали до 25°С и хранили при 4°С в течение ночи. Твердую фазу отфильтровывали, промывали метанолом (1 л) и сушили в вакууме (50°С / 4000 Па). Вемурафениб (374,85 г, 64,4%) выделяли в виде беловатого твердого вещества.

Пример 2. Получение формы II вемурафениба-НС1.

Вемурафениб (форма II, 0,5 г, 1,02 ммоль) суспендировали в 5 мл ацетона, и смесь нагревали до 35°С. Поддерживая эту температуру, добавляли по каплям 0,8 мл 1,25М НС1 в этаноле (примерно 1 эквивалент). Получали прозрачный раствор. После этого раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в условиях окружающей среды (комнатная температура, атмосферное давление) в течение примерно 20 ч. Выход: 0,49 г (91%).

Пример 3. Получение формы II вемурафениба-НС1.

Способ получение был аналогичен способу, описанному в примере 2, со следующими изменениями: добавляли 1,0 мл 1М НС1 в диэтиловом эфире вместо 0,8 мл 1,25М НС1 в этаноле, что соответствует 1 эквиваленту НС1, к суспензии 0,5 г вемурафениба в 5 мл ацетона. Выход: 0,50 г (93%)

Пример 4. Получение формы II вемурафениба-НС1.

Вемурафениб (97,8 г, 199,6 ммоль) суспендировали в 900 мл ацетона, и смесь нагревали до 35°С. Поддерживая эту температуру, добавляли по каплям 200 мл 1,25М НС1 в этаноле (250 ммоль НС1, 1,25 эквивалентов). Был получен прозрачный раствор. Далее, раствор перемешивали 5 мин при 35°С, затем остужали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали ацетоном и высушивали при 40°С при пониженном давлении (3000 Па) примерно 16 ч. Выход: 95.8 г (91%).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая форма соли гидрохлорида вемурафениба, обозначенная как форма II, характеризующаяся одним или более из следующих параметров: порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая пики при 5,00, 9,9, 15,7, 19,8 и 22,1° 2Θ ± 0,2° 2θ; порошковая рентгеновская дифрактограмма, по существу, показанная на фиг. 1; твердотельный ¹³С ЯМР (ядерный магнитный резонанс) спектр, содержащий характеристические пики при 51,0, 114,5, 132,3, 138,0 и 139,5 м. д., ± 0,2 м.д.; твердотельный ¹³С ЯМР спектр, имеющий различия в химическом сдвиге между указанными характеристическими пиками и пиком при 120,9 м.д. ± 0,2 м.д.: -69,9, -6,4, 11,4, 17,1 и 18,6 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; твердотельный ¹³С ЯМР спектр, по существу, показанный на фиг. 3; и любые комбинации этих параметров.
2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), содержащей пики при 5,0, 9,9, 15,7, 19,8 и 22,1, дополнительно характеризующаяся одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью пиками ПРД, выбранными из 18,5, 20,4, 21,0, 23,8 и 26,7° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, дополнительно характеризующаяся одним или более из следующих параметров: термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, показанная на фиг. 2; широкая эндотерма ДСК дегидрохлорирования от 166°С (±5°С) до 197°С (±5°С), пик плавления ДСК при температуре около 270,8°С (±1°С) и начало плавления при температуре около 268,1°С (±1°С), или их любые комбинации.
4. Кристаллическая форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что кристаллическая форма представляет собой безводную форму.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4.
6. Фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4 или фармацевтическую композицию по п.5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
7. Применение кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4 в получении фармацевтической композиции или состава.
8. Способ получения фармацевтического состава по п.6, включающий объединение кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5 по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
9. Применение кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства для лечения рака.
10. Способ лечения субъекта, страдающего от рака, включающий введение терапевтически эффективного количества кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4, фармацевтической композиции по п.5 или фармацевтического состава по п.6.
11. Применение кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4 для получения вемурафениба, других солей вемурафениба, его твердых форм и его фармацевтических составов.
12. Способ получения вемурафениба, включающий получение кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4 и преобразование его в вемурафениб.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что преобразование осуществляют посредством способа, включающего подщелачивание кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.14, с получением вемурафениба.
14. Способ получения соли вемурафениба, включающий получение кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.1-4 и преобразование его в соль вемурафениба.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что преобразование осуществляют посредством способа, включающего подщелачивание кристаллической формы гидрохлорида вемурафениба по любому из пп.14, с получением вемурафениба и добавление кислоты или основания для получения соли присоединения или соли присоединения основания.

- 8 028351

Порошковая рентгеновская дифрактограмма для кристаллической формы II гидрохлорида вемурафениба

5000 1

4000