CN102267937B - 一种盐酸替罗非班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种成盐条件简单，低碳环保，得到的产物纯度高，并且无有机溶剂残留的替罗非班成盐方法。将替罗非班溶于0.5～1.5mol/L的盐酸中，利用盐酸替罗非班产物在该溶液中的溶解度受温度变化影响大的特性，通过降温得到纯净的盐酸替罗非班结晶。得到的结晶物不仅纯度高，而且没有有机溶剂残留，显著提高了临床用药的安全性。
Description
技术领域：
本发明涉及一种制备替罗非班盐酸盐的方法。
背景技术：
替罗非班化学名为“N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸”。替罗非班具有如下化学结构
该化合物是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体的可逆性拮抗剂，具有通过阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa结合而达到阻断血小板的交联及血小板聚集的药理活性。替罗非班可以与盐酸成盐，形成稳定的、水溶性的盐酸替罗非班，便于制备成可供静脉注射使用的注射液。盐酸替罗非班的化学结构如下：
临床上，盐酸替罗非班被广泛用于治疗不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。
自替罗非班问世以来，由于其药理活性卓越而倍受广大研究者的关注，对它的研究领域广泛涉及合成路线的改进、各种制剂的研发等等。其中，各种合成路线的最后一步都是将替罗非班用盐酸酸化，制成稳定的替罗非班盐酸盐，即盐酸替罗非班。
已有文献报道的替罗非班成盐的方法具有一个共同的特点，即都以有机溶剂作为溶剂，向替罗非班有机溶液中滴加浓盐酸或通入HCL气体。例如中国专利92102940.3报道的方法为，将替罗非班溶于乙酸乙酯中，低温下用HCl气体处理，得到盐酸替罗非班。该方法使用了HCl气体，实际操作步骤危险，同时很难控制通入HCl气体的量，从而导致成盐不完全。
专利200610043934.9在中国申请的专利CN93102136的基础上做了进一步改进。将替罗非班溶于乙酸异丙酯中，滴加浓盐酸，反应得到盐酸替罗非班，但在后续的过滤和干燥过程中需要使用氮气保护，工业生产中难以操作。
另外CN02146177.5对替罗非班酸化成盐酸盐的方法做了改进，省略了氮气环境下步骤，以乙酸乙酯作为有机溶剂，但是又增加了一步盐酸替罗非班精制的过程，而且精制过程仍然需要乙酸乙酯作为溶剂，并多次用有机溶剂洗涤。
目前文献报道的替罗非班成盐的方法存在一个共同点，为了得到盐酸替罗非班结晶，均使用了有机溶剂作为溶剂，即向替罗非班有机溶液中滴加浓盐酸或通入HCl气体，使替罗非班与盐酸成盐并析出，并用有机溶剂洗涤或精制得到盐酸替罗非班结晶。这类方法存在以下缺点：1、成盐过程中使用了大量的有机溶剂，造成盐酸替罗非班成品中有机溶剂或多或少残留，对临床用药有一定的安全隐患，尤其是该原料药用于注射剂使用；2、溶剂回收处理麻烦，成本增加，生产过程污染大，安全隐患高。
发明内容：
本发明提供一种成盐条件简单，低碳环保，得到的产物纯度高，并且无有机溶剂残留的替罗非班成盐方法。实验过程中，我们发现替罗非班在0.5～1.5mol/L的盐酸中即可以成盐，并且得到的产物在该溶液中的溶解度受温度变化影响很大，从而通过降温得到纯的盐酸替罗非班结晶，得到的结晶物纯度高，没有有机溶剂残留，显著提高了临床用药的安全性。具体操作步骤如下：
a.称取替罗非班置于反应容器中，加入盐酸的体积为替罗非班重量的10～30倍(V/W：体积比重量。采用国际单位L/kg)，浓度为0.5～1.5mol/L；
b.搅拌下加热至75～100℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟，加入1％(W/W)的活性炭，75～100℃下搅拌脱色30分钟，趁热减压过滤，滤液搅拌下冷却至0～30℃，维持结晶24小时；
c.分离结晶，用纯化水洗涤，得白色固体，在40～50℃干燥至恒重。
将本发明的替罗非班成盐工艺与对比文献相比，具有以下优点：1.成盐条件简单，不需要氮气作为保护气体；反应条件低碳环保，只需要0.5～1.5mol/L浓度的稀盐酸，且不需要有机溶剂作为溶媒；2.本发明成盐方法还有另外一个显著性优点：由于替罗非班成盐过程在高温、强酸的环境下进行，得到的最终产品-盐酸替罗非班细菌内毒素含量极低或几乎没有，众所周知，细菌内毒素是临床注射剂使用中热原反应的罪魁祸首，在制剂生产过程中应采取适宜方法去除，本发明所得到的盐酸替罗非班可以直接用于注射剂的生产，而不需要另行处理。3.本发明所得到的盐酸替罗非班不会引入对比文献方法所用的有机溶剂残留，更不会引入由于有机溶剂的使用而必然带来的其他杂质。因此显著提高了最终产品直接用作注射剂原料的安全性。
具体实施方式：
本发明实施例1：
称取替罗非班220.0克，至于反应容器中，加入4.4L 1.2mol/L的盐酸，搅拌下加热至80℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟。加入2.2克活性炭，80℃下搅拌脱色30分钟。趁热减压过滤，搅拌下冷却至18℃，维持结晶24小时。分离结晶，用纯化水洗涤，得白色固体，在40～50℃干燥至恒重。粉碎包装可直接用作注射制剂的原料药。
本发明实施例2：
称取替罗非班220.0克替罗非班，至于反应瓶中，加入6.6L 0.5mol/L的盐酸，搅拌下加热至100±2℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟。加入2.2克针用活性炭，100±2℃下搅拌脱色30分钟。趁热减压过滤至另一反应瓶。搅拌下冷却至30℃，有大量固体析出。30℃±2℃下搅拌放置24小时。减压过滤，用200mL纯化水洗涤，重复洗涤3次，得白色固体。将固体摊开，在40～50℃干燥至恒重。粉碎包装可直接用作注射制剂的原料药。
本发明实施例3：
称取替罗非班220.0克替罗非班，至于反应瓶中，加入2.20L 1.5mol/L的盐酸，搅拌下加热至75±2℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟。加入2.2克针用活性炭，75±2℃下搅拌脱色30分钟。趁热减压过滤至另一反应瓶，搅拌下冷却至0℃，有大量固体析出。0±2℃下搅拌放置24小时。减压过滤，用200mL纯化水洗涤，重复洗涤3次，得白色固体。将固体摊开，在40～50℃干燥至恒重。粉碎包装可直接用作注射制剂的原料药。
本发明实施例4
称取替罗非班220.0克替罗非班，至于反应瓶中，加入4.4L 1.0mol/L的盐酸，搅拌下加热至80±2℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟。加入2.2克针用活性炭，80±2℃下搅拌脱色30分钟。趁热减压过滤至另一反应瓶，搅拌下冷却至25℃，有大量固体析出。25±2℃下搅拌放置24小时。减压过滤，用200mL纯化水洗涤，重复洗涤3次，得白色固体。将固体摊开，在40～50℃鼓风干燥至恒重。粉碎包装可直接用作注射制剂的原料药。
本发明实施例5
称取替罗非班220.0克替罗非班，至于反应瓶中，加入5.5L 0.8mol/L的盐酸，搅拌下加热至80±2℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟。加入2.2克针用活性炭，80±2℃下搅拌脱色30分钟。趁热减压过滤至另一反应瓶，搅拌下冷却至10℃，有大量固体析出。10±2℃下搅拌放置24小时。减压过滤，用200mL纯化水洗涤，重复洗涤3次，得白色固体。将固体摊开，在40～50℃鼓风干燥至恒重。粉碎包装可直接用作注射制剂的原料药。
本发明所得产物经核磁共振氢谱、红外光谱以及热分析等结构确证鉴定为盐酸替罗非班。所得核磁共振氢谱、红外光谱以及热分析分别见附图1、附图2和附图3。
附图说明：
图1：盐酸替罗非班核磁共振氢谱
图2：盐酸替罗非班红外光谱图
图3：盐酸替罗非班热分析图谱
对比实施例1 按照专利200610043934.9中的成盐方法，将用量按947∶220的比例缩小
10℃下，将替罗非班(也就是该篇对比文献所说的替罗非班5)220克，溶于7升乙酸异丙酯，于120分钟内滴加84毫升浓盐酸。加毕，在室温下继续搅拌5小时。在氮气气氛下过滤收集固体，滤饼用乙酸异丙酯洗涤，并于40℃下真空干燥20小时，得盐酸替罗非班固体。
对比实施例2 根据对比文献ZL 02146177的成盐方法
将220克替罗非班500ml水中，再加80ml浓盐酸，析出白色固体，往其中加入300ml乙酸乙酯(EtOAc)，搅拌2小时，过滤得白色固体。取其中的180克溶于800ml 1mol/L的盐酸中，加热溶解，脱色，过滤，4℃放置过夜，加入400ml乙酸乙酯搅拌3小时，过滤产物，45℃下真空干燥，得精制品。
对以上各方法制得的盐酸替罗非班进行有关物质检查(HPLC)、残留溶剂检查(GC)、以及细菌内毒素检查(中国药典2010年版二部附录XI E)以及含量测定(非水滴定)，所得检测结果见表1。
所得产品中有关物质和含量测定(即杂质含量的检测)的检测条件：
1.用高效液相色谱法检测有关物质：按照(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调节pH值为6.5)-乙腈(72∶28)为流动相；检测波长为227nm。理论板数按盐酸替罗非班峰计算应不低于5000，盐酸替罗非班峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
2.滴定法检测含量：取各方法所得产品约0.3g，精密称定，加冰醋酸30ml与醋酸汞试液5ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。
残留溶剂照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录VIII P第三法)试验，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为75℃，维持4分钟，以每分钟15℃的速率升温至120℃，维持1分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为300℃。
细菌内毒素依法(中国药典2010年版二部附录XI E)检查。
表1各方法所得产品的质量检测结果
从对所得
产品的溶剂残留检测结果来看，虽然已有文献方法所得产品的溶剂残留分别为0.47％和0.51％，但是本发明方法所得产品没有溶剂残留。对于药品特别是直接用于静脉注射的药品要求是非常严格的，因为这关乎广大患者的生命安危，因此就这一点而言本发明方法具有显著优越性。
其次，有关物质检测项，是通过高效液相色谱法，将目标产物与其他杂质分离，从而确定杂质含量也可以说是目标产物纯度的方法。从该项检测结果可以看出，对比文件1中所称该方法所得产品的纯度为96％，而我们的实测结果为98.9％。尽管不可避免这两者之间会因为检测仪器以及检测条件而造成误差，但是，还是可以肯定的说，本发明所得产品的纯度远远高于对比文件所述方法所得的产品。这是因为本发明所得产品的有关物质不足0.1％，而对比文件所得产品有关物质却分别高达1.3％和％0.7％，是本发明产品的十倍之多。
含量测定，是用另一种方法对目标产物的含量或者说杂质的含量的确定。能够克服高效液相色谱法可能不能将目标产物与杂质分离的缺点。与有关物质检测相辅相成。本发明产品的含量均在99％以上，而对比文件的含量均在99％以下。
细菌内毒素检察项结果显示，本发明产品的细菌内毒素均＜0.1EU/mg，而对比实施例分别为11EU/mg和9EU/mg。对比实施例的此项检查结果是本发明产品的百倍之多。
以上检测结果数据显示本发明所得产品的纯度各项质量指标显著提高，充分体现了本发明工艺的优越性。
Claims (8)
1.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a.称取替罗非班置于反应容器中，加入盐酸的体积为替罗非班重量的10～30倍(V/W，单位L/kg)，浓度为0.5～1.5mol/L；
b.搅拌下加热至75～100℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟，加入1％(W/W)的活性炭，75～100℃下搅拌脱色30分钟，趁热减压过滤，滤液搅拌下冷却至0～30℃，维持结晶24小时；
c.分离结晶，用纯化水洗涤，得白色固体，在40～50℃干燥至恒重。
2.如权利要求1所述的一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于步骤a中盐酸的体积为替罗非班重量的15～25倍。
3.如权利要求1所述的一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于步骤a中盐酸的体积为替罗非班重量的20倍。
4.如权利要求1、权利要求2或权利要求3中任意一项所述的一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于步骤a中盐酸的浓度为0.8～1.2mol/L。
5.如权利要求1、权利要求2或权利要求3中任意一项所述的一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于步骤a中盐酸的浓度为1mol/L。
6.如权利要求1到3中任意一项所述的一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于步骤b搅拌加热至85～95℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟；加入针用活性炭，85～95±2℃下搅拌脱色30分钟；趁热减压过滤，滤液搅拌下冷却至18℃±2℃，有大量固体析出，18℃±2℃下搅拌放置24小时。
7.如权利要求1到3中任意一项所述的一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于步骤b搅拌加热至80±2℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟；加入针用活性炭，80±2℃下搅拌脱色30分钟；趁热减压过滤至另一反应瓶，搅拌下冷却至18～30℃，有大量固体析出；18～30℃下搅拌放置24小时。
8.如权利要求1到3中任意一项所述的一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于步骤b搅拌加热至80±2℃，使替罗非班完全溶解，溶解后保温搅拌30分钟；加入针用活性炭，80±2℃下搅拌脱色30分钟；趁热减压过滤，滤液搅拌下冷却至25℃±2℃，有大量固体析出；25℃±2℃下搅拌放置24小时。
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