CN1844099A - 盐酸替罗非班的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种适于工业化生产心绞痛治疗药物盐酸替罗非班的方法。

Description

盐酸替罗非班的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备产盐酸替罗非班的新的化学方法。

背景技术

盐酸替罗非班(英文名称：Tirofiban hydrochloride，化学名称：(S)-N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸盐酸盐单水合物)为血小板抑制剂的盐类化合物。

现有技术中EP478328和EP478363、US522756首先公开了该类化合物及其一种合成方法，以4-哌啶-2-乙醇为起始原料，经五步反应制得4-(4-N-叔丁基氧基羰基哌啶基)丁基溴化物，再与N-CBZ-L-酪氨酸在NaH/DMF进行酰化反应，然后在碱性条件下同CH₃I反应酯化，氢化脱CBZ保护基，磺酰胺化，酯水解，再用盐酸脱去BOC保护基，获得终产品。共计十一步反应，反应步骤过多，难以工业化。

US5206373，CN1050832C公开了一种改进的合成路线：

用R⁴SO₂Cl使酪氨酸在乙腈酯进行由双(二甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)催化的磺酰化反应，得到对应的磺酰胺；由4-甲基吡啶与正丁基锂反应，然后与1-溴-3-氯丙烷反应生成4-吡啶-1氯丁烷，再与前述磺酰胺在二甲基亚砜酯在3N KOH 65℃下进行酰化反应，再经Pd/C催化加氢，HCl酸化得终产物。该路线由于使用了非常危险的正丁基锂，需在-70℃低温且无水无氧条件下反应，反应条件过于苛刻，操作难度大，实际操作终难以工业化。

WO9316994，CN1040534C公开了一种合成路线：

在THF中将4-甲基吡啶与正丁基锂反应，制得甲基锂化物，然后与2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃反应，再经氯化氢/甲醇脱去四氢吡喃得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇，再同N-丁磺酰基-2-酪氨酸甲酯反应，在三苯基膦及偶氮二甲酸二异并酯协助下发生醚化反应，再经水解、氢化、成盐得终产品。该路线仍采用了正丁基锂，同样存在危险性大，反应条件苛刻难以工业化的问题，且酰化一步后处理时要用多种不同混和溶剂多次提洗，溶剂消耗量大，并且操作麻烦。所用三苯基膦量很大，生成大量对环境有危害的三苯氧膦。

发明内容

本发明目的在于提供一种安全，反应条件温和，步骤较少，操作容易，收率较高，原料价廉易得，且三废处理容易的合成替罗非班的方法，本方法包括如下步骤：

a、4-(4-吡啶基)丁基氯2还原成4-(4-哌啶基)丁基氯3；

b、将4-(4-哌啶基)丁基氯3“原位”转化为4-(4-哌啶基)丁基碘，不必纯化；

c、4-(4-哌啶基)丁基碘与化合物4在碱性条件下缩合，制备替罗非班5；

d、将替罗非班5转化为目标产物盐酸替罗非班1。

上述反应路线为：

本发明步骤a是以4-(4-吡啶基)丁基氯2为原料经适当的还原剂还原吡啶环成4-(4-哌啶基)丁基氯3；步骤a采用的还原剂为钯炭(Pd/C)、Raney[Ni]、Na/EtOH中的一种；采用的溶剂为酸类、醇类或酯类或其混合物；例如：甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇和乙酸乙酯，或其混合物；步骤a是在20℃～100℃的温度下进行；步骤a是在0.1～3MPa的压力下进行。

本发明步骤b是将4-(4-哌啶基)丁基氯3转化为活性更高的碘化物4-(4-哌啶基)丁基碘；以有效提高4-(4-哌啶基)丁基氯3的活性，从而提高缩合反应的转化率。步骤b采用碘化剂为NaI；采用的溶剂为丙酮；步骤b是在0℃～50℃的温度下进行。

本发明步骤c是4-(4-哌啶基)丁基碘与化合物4在碱性条件下缩合，制备替罗非班5；步骤c所用得碱是金属氢氧化物或金属氢化物；例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾中的一种。所采用的溶剂是水或醚类，具体为水、四氢呋喃、乙醚中的一种；步骤c是在0℃～100℃的温度下进行。

本发明步骤d是将替罗非班5转化为目标产物盐酸替罗非班1。

本发明的优点是：(1)首先还原吡啶环为哌啶环，并将氯化物转化为活性更高的碘化物，后者与化合物4反应制备替罗非班5，为汇聚式合成策略；(2)步骤a、步骤b两步产物无需纯化，直接用于下一步反应；(3)本工艺总收率高(＞80％)，操作简便无危险，三废排放较少，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。

1.4-(4-哌啶基)丁基氯3的制备：

方法A：将4-(4-吡啶基)丁基氯(507克，3摩尔)、10％Pd/C(25.4克，5％重量)溶于6升乙醇，在0.35MPa的氢压和65℃下，氢化至完全(约8小时)。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得无色粘稠液体，为4-(4-哌啶基)丁基氯，约525克。

方法B：将4-(4-吡啶基)丁基氯(507克，3摩尔)溶于6升无水乙醇，加热至回流，投入金属钠(575克，25摩尔)。反应结束后，蒸除大部分乙醇，冷却至室温，加入500毫升饱和氯化铵水溶液、用乙酸乙酯(500毫升×3)提取，乙酸乙酯层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得4-(4-哌啶基)丁基氯粗品，约525克。

2.替罗非班5的制备：

方法A：向5L单口瓶中加入4升无水丙酮、4-(4-哌啶基)丁基氯3粗品(525克)，搅拌溶解后加入无水碘化钠(500克，3.3摩尔)，避光室温搅拌过夜，尽快过滤除去固体，并用无水丙酮(400毫升×2)洗涤滤渣，滤液合并后转移至10升三口瓶中，并加入二甲基亚砜4升。于40℃下用水泵减压蒸馏上述混和体系，并回收约4.5升丙酮。

加入化合物4(752克，2.5摩尔)至上述三口瓶中，在剧烈搅拌下于10分钟内加入3mol/L KOH水溶液(2升，6摩尔)，然后在65℃下反应6小时。

冷至室温，用2.3升2.5mol/L NaOH溶液稀释，用二异丙醚提取(3升×2)，提取液废弃。水相用水泵减压除去残留溶剂，得无色透明溶液，然后用50％乙酸水溶液调pH至4.8，冰水浴下继续搅拌3小时。过滤收集固体，滤饼用水洗，并于40℃下真空干燥20小时，得米色固体(947克，86％)，为替罗非班5，熔点：223～225℃，纯度96％(HPLC)。

方法B：向5L单口瓶中加入4升无水丙酮、4-(4-哌啶基)丁基氯3粗品(525克)，搅拌溶解后加入无水碘化钠(500克，3.3摩尔)，避光室温搅拌过夜，尽快过滤除去固体，并用无水丙酮(400毫升×2)洗涤滤渣，滤液用水泵减压浓缩，得无色油状物，溶于1升无水四氢呋喃中备用。

在一10升三口瓶中，加入化合物4(752克，2.5摩尔)、3升无水四氢呋喃，0℃下分批加入NaH(60％悬浮在矿物油中，220克，5.5摩尔)；在剧烈搅拌下于45分钟内加入碘化物的四氢呋喃溶液，加热回流反应6小时。反应结束后，蒸除大部分四氢呋喃，冷却至室温，并加入5升0.5mol/L NaOH溶液，然后用二异丙醚提取(3升×2)，提取液废弃。水相用水泵减压除去残留溶剂，得无色透明溶液，然后用50％乙酸水溶液调pH至4.8，冰水浴下继续搅拌3小时。过滤收集固体，滤饼用水洗，并于40℃下真空干燥20小时，得米色固体(915克，83％)，为替罗非班5，熔点：223～225℃，纯度96％(HPLC)。

3.盐酸替罗非班1的制备：

10℃下，将替罗非班5(947克，2.15摩尔)溶于30升乙酸异丙酯，于120分钟内滴加360毫升浓盐酸。加毕，在室温下继续搅拌5小时。在氮气气氛下过滤收集固体，滤饼用乙酸异丙酯洗涤，并于40℃下真空干燥20小时，得无色固体(982克，96％)，为盐酸替罗非班1，熔点：131～132℃，纯度96％(HPLC)。

由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (11)

1.一种制备盐酸替罗非班的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a、4-(4-吡啶基)丁基氯2还原反应成4-(4-哌啶基)丁基氯3

b、将4-(4-哌啶基)丁基氯3“原位”转化为4-(4-哌啶基)丁基碘

c、4-(4-哌啶基)丁基碘与化合物4在碱性条件下缩合，得到替罗非班5

d、将替罗非班5转化为目标产物盐酸替罗非班1

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤a采用的还原剂为Pd/C、Raney[Ni]、Na/EtOH中的一种或多种。

3.如权利要求1～2所述的方法，其特征在于其中步骤a的反应溶剂为酸类、醇类或酯类中的一种或多种。

4.如权利要求1～3所述的方法，其特征在于其中步骤a的反应溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种或多种。

5.如权利要求1～4所述的方法，其特征在于其中步骤a的反应温度为20℃～100℃。

6.如权利要求1～5所述的方法，其特征在于其中步骤a是在0.1～3MPa的压力下进行反应。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中反应步骤c加入的碱性化物是金属氢氧化物或金属氢化物中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于其中反应步骤c加入的碱性化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠或氢化钾中的一种或多种。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于其中步骤c所采用的溶剂是水或醚类中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于其中步骤c所采用的溶剂为水、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于其中步骤c是在0℃～100℃的温度下进行反应。