KR101413877B1 - 펙소페나딘의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

염기의 존재하에 물과, 선택적으로는, 유기 용매의 혼합물에서 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-알킬 에스터를 가수분해하여 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산의 카복실레이트 염을 수득하고, 이를 적절한 수소화 촉매의 존재하에 염기성 환경에서 수소에 의해 카복실레이트로 직접 환원하여 펙소페나딘의 카복실레이트를 수득하고, 이를 상기 용액의 중화에 의해 침전시키는 것을 포함하는 펙소페나딘의 제조 방법이 개시된다.

Description

펙소페나딘의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING FEXOFENADINE}
본 발명은 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-알킬 에스터를 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산으로 가수분해하고, 촉매적으로 수소화시켜 펙소페나딘 카복실레이트 염을 수득하는 것을 포함하는 펙소페나딘의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 펙소페나딘의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009004242432-pct00001
상기 방법은 염기의 존재하에 물과, 선택적으로는, 유기 용매의 혼합물에서 하기 화학식 II로 표시되는 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-알킬 에스터를 가수분해하여 하기 화학식 III으로 표시되는 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산의 카복실레이트 염을 수득하고, 이를 적절한 촉매의 존재하에 수소에 의해 염기성 환경에서 카복실레이트로 직접 환원시켜 펙소페나딘의 카복실레이트를 수득하고, 이를 상기 용액의 중화에 의해 침전시킨다:
Figure 112009004242432-pct00002
Figure 112014002706655-pct00009
상기 식에서,
R은 알킬 기이고;
M+는 카복실레이트 염의 양이온(또는, 다르게는, 상기 가수분해에 사용된 염기의 양이온)이다.
문헌에 보고된 화학식 II의 화합물을 출발 물질로 하는 펙소페나딘의 제조 방법에서는, 예컨대 US4254129에 기재되어 있는 바와 같이, 보로수소화 나트륨을 이용한 케톤 기 환원 반응을 바람직한 방법으로 기재하고 있다. 이 반응은 상기 에스터 가수분해 전 또는 후에 수행될 수 있다. 상기 촉매적 환원 반응의 방법은 덜 효율적인 것으로 기재되어 있다. 이들 반응은 화학식 II의 화합물 또는 그의 산에 대해 유기 용매 중에서 수행된다. 이들 조건하에서는, 완전 수소첨가분해반응(hydrogenolysis) 및 벤질 위치에서의 하나 또는 두 산소 모두의 손실로 유발되는 불순물이 상기 수소첨가분해반응으로부터 유도되는 생성물의 약 32%를 구성하기 때문에, 반응 수득률이 매우 낮은 것으로 입증되었다.
본 발명의 신규 방법에서는, 하기 화학식 II의 화합물이, 염기의 존재하에서 물과 유기 용매의 혼합물에, 또는 물과 염기에만 용해되거나 현탁되고, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도에서 교반하에 가수분해된다:
[화학식 II]
Figure 112009004242432-pct00004
상기 식에서,
R은 알킬 기, 바람직하게는 C1-C4 알킬 기, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
상기 유기 용매는 바람직하게는 통상의 양성자성 극성 용매, 바람직하게는 C1-C4 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올이다. 상기 염기는 바람직하게는 무기 특성을 가지고, 예컨대 알칼리 또는 알칼리-토 금속의 수산화물, 더욱 바람직하게는 NaOH이다.
상기 유기 용매는, 사용 시, 물에 대해 0.25 내지 16 부피비로 존재하거나; 상기 물과 유기 용매의 혼합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물에 대해 6 내지 7 부피비로 존재하고; 상기 염기 또한 바람직하게는 화학식 II의 화합물에 대해 과잉의 몰량으로 사용되며, 바람직하게는 3 내지 5의 몰비로 사용된다.
상기 반응으로부터 하기 화학식 III의 화합물이 수득된다:
[화학식 III]
Figure 112014002706655-pct00010
상기 식에서,
M+는 카복실레이트 염의 양이온, 바람직하게는 Na+이다.
상기 수득된 반응계에, 바람직하게는 적당히 담지된 팔라듐, 백금 또는 루테늄(바람직하게는 탄소 상 팔라듐)으로부터 선택된 적당한 금속형 수소화 촉매가 첨가되고, 1 내지 100바, 바람직하게는 1 내지 10바의 압력에서 0℃ 내지 상기 용매의 비등점 온도 범위에서 수소화된다.
하기 화학식 I의 펙소페나딘이 상기 수소화 반응으로부터 수득되고, 이어서 산, 바람직하게는 아세트산 용액 중에 존재하는 상기 염을 중화시킴으로써 침전된다:
[화학식 I]
Figure 112009004242432-pct00006
이하의 실시예는 예시적인 것일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g, 메탄올 600 ㎖ 및 30% 수산화나트륨 60 ㎖가 부하된다. 혼합물을 약 5시간 동안 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 상기 에스터가 완전히 가수분해되면, 5% 탄소 상 팔라듐 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 6바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
조질(crude) 펙소페나딘 85 g이 평균적으로 99% 초과의 HLPC 순도로 수득된다. 최적 수소화 온도: 35 내지 45℃; 침전 pH: 5 내지 6.
실시예 2
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g, 물 600 ㎖, 아이소프로판올 150 ㎖ 및 30% 수산화나트륨 73 ㎖가 부하된다. 혼합물을 약 5시간 동안 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 상기 에스터가 완전히 가수분해되면, 5% 탄소 상 팔라듐 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 6바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
조질 펙소페나딘 85 g이 평균적으로 99% 초과의 HLPC 순도로 수득된다. 최적 수소화 온도: 35 내지 45℃; 침전 pH: 5 내지 6.
실시예 3
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g, 메탄올 600 ㎖ 및 30% 수산화나트륨 60 ㎖가 부하된다. 혼합물을 약 5시간 동안 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 상기 에스터가 완전히 가수분해되면, 5% 탄소 상 팔라듐 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 10바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
조질 펙소페나딘 85 g이 평균적으로 99% 초과의 HLPC 순도로 수득된다. 최적 수소화 온도: 35 내지 45℃; 침전 pH: 5 내지 6.
실시예 4
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g 및 메탄올 600 ㎖가 부하된다. 상기 에스터가 완전히 용해되면, 5% 탄소 상 팔라듐 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 6바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 30% 수산화나트륨 60 ㎖를 첨가하고, 그 혼합물을 약 5시간 동안, 상기 에스터의 가수분해가 완료될 때까지 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
펙소페나딘 55 g이 약 60%의 HPLC 순도로 수득되며, 분자량 계산으로부터 산소 하나가 없는 불순물이 32% 수득된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리-토 금속의 수산화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에 물, 극성 유기 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 가수분해하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 이어서 금속형 수소화 촉매의 존재하에 수소화하여 펙소페나딘을 수득하는 것을 포함하는, 펙소페나딘의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112014002706655-pct00007
    화학식 III
    Figure 112014002706655-pct00011
    상기 식에서,
    R은 알킬 기이고;
    M+는 가수분해에 사용된 염기의 양이온이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 C1-C4 알킬 기인, 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 가수분해가 물과 극성 유기 용매의 혼합물에서 또는 단지 물에서 수행되는, 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매가 양성자성(protic)인, 제조 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매가 C1-C4 알코올인, 제조 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매가 물에 대해 0.25 내지 16 부피비로 존재하는, 제조 방법.
  7. 제 3 항에 있어서,
    상기 물과 극성 유기 용매의 혼합물이 상기 화합물에 대해 6 내지 7 부피비로 존재하는, 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기가 화학식 II의 화합물에 대해 3 내지 5 몰비로 사용되는, 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기가 NaOH인, 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    M+가 Na+인, 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 금속형 수소화 촉매가 팔라듐, 백금 및 루테늄으로부터 선택되는, 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 금속형 수소화 촉매가 탄소 상에 담지된 팔라듐인, 제조 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 수소화가 0℃ 내지 상기 용매의 비등점 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 수소화가 1 내지 100바의 압력에서 수행되는, 제조 방법.
  16. 제 2 항에 있어서,
    R이 메틸인, 제조 방법.
  17. 제 5 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매가 메탄올인, 제조 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 수소화가 1 내지 10바의 압력에서 수행되는, 제조 방법.
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