KR20120101667A - 치환된 인다졸 및 아자인다졸 화합물을 제조하는데 유용한 중간체의 합성 방법 - Google Patents

Abstract

인다졸 및 아자인다졸 치환된 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물인 화학식 I의 화합물의 제조방법이 기술된다.
화학식 I

Description

치환된 인다졸 및 아자인다졸 화합물을 제조하는데 유용한 중간체의 합성 방법{PROCESS FOR SYNTHESIS OF INTERMEDIATES USEFUL FOR MAKING SUBSTITUTED INDAZOLE AND AZAINDAZOLE COMPOUNDS}

출원 데이터

본 출원은 2009년 12월 8일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/267,538호에 대한 이익을 주장한다.

본 발명은 인다졸 및 아자인다졸 치환된 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물로서 유용한 화학식 I의 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 I]

화학식 II의 인다졸 및 아자인다졸 치환된 화합물은 CCR1의 억제제로서 기술되어 있다. 이러한 화합물의 예는 WO 제2009/134666호 및 WO 제2010/036632호에 보고되어 있다. 당해 화합물은 CCR1의 활성을 통해 매개되거나 지속되는, 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 각종 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.

[화학식 II]

상기 화학식 II에서,

X는 C 또는 N이다.

이들 화합물의 합성에서의 주요 단계는 아미드 결합의 형성이다. 각종 방법이 이를 달성하기 위해 보고되었다. 예를 들면, 참조 문헌 WO 제2010/036632호에 기록된 바와 같이, 본원에 기술된 화학식 II의 화합물은 반응식에 도시된 바와 같이 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다:

상기 기술된 인다졸 및 아자인다졸 치환된 카복스아미드 화합물의 합성에서 필수적인 중간체는 화학식 VI의 아민 중간체이다. 화학식 VI의 아민 중간체의 공지된 합성은 이하 시아노 화합물의 상응하는 아민으로의 전환을 포함하고, 1) 수소화붕소나트륨/트리플루오로아세트산/브롬화아연을 사용한 환원 및 동일 반응계 3급-부톡시카보닐화,

및 2) 이소프로판올 중의 진한 염산을 사용한 3급-부톡시카보닐 그룹의 탈보호

를 포함하는 2단계 공정으로 수행된다.

본 발명의 합성은 공지된 공정에 비해,

1) 2단계 대신 1단계를 필요로 하여 노동 비용 및 사이클 타임(cycle time)을 감소시키고,

2) Boc-무수물, 브롬화아연, NaBH₄ 또는 TFA가 필요하지 않기 때문에, 비용을 감소시키고,

3) NaBH₄/TFA가 사용되는 경우 보란 생성 가능성을 피할 수 있기 때문에, 안전성을 증가시키고,

4) 수소화가 산업적, 상업적 규모로 사용될 수 있다는 이점을 갖는다.

따라서, 본 발명의 목적은 화학식 I의 아민 중간체 화합물을 제조하기 위한, 상기언급된 이점을 갖는 일반 공정을 제공하는 것이다.

가장 광범위한 일반적 양태에서,

i) 화학식 II의 화합물을, 금속 촉매, 바람직하게는 Pd 또는 Ni계 촉매, 더욱 바람직하게는 탄소상 팔라듐, 가장 바람직하게는 물을 포함하는 10% Pd/C, 더욱 더 바람직하게는 10% Pd/C/50% 물을 사용하여 수소로, 바람직하게는 15 내지 1000psi의 압력, 바람직하게는 100 내지 200psi의 압력의 수소로 2 내지 20시간 동안, 바람직하게는 7시간 동안, 0 내지 100℃에서, 바람직하게는 25℃에서 수소화시키고, 촉매로부터 여과 제거한 후, 산 용액 또는 기체, 바람직하게는 진한 수성 염산으로 처리(상기 반응은 알코올 용매, 에스테르 용매, 수성 산, 에테르 및 톨루엔 또는 기타 방향족 탄화수소 용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세트산, 보다 바람직하게는 메탄올 중에서 수행된다)하여 화학식 I의 화합물을 제공함:

(여기서, R은 수소 또는 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-5 알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다)

을 포함하는, 이온성 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다.

화학식 I

본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 양태에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공되고, 여기서 화학식 II 중의 니트릴은 4 위치에 존재하고, 생성되는 아민 그룹은 화학식 I 중의 4 위치에 존재한다.

화학식 II

화학식 I

본 명세서에서 본원에 사용된 모든 용어들은, 달리 기술되지 않는 한, 당해 분야에 공지된 이들의 통상의 의미로 이해될 것이다.

용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화된 지방족 라디칼을 의미한다. "알킬"은 분지된 및 비분지된 알킬 그룹 모두를 의미한다.

본 발명의 화합물은 단지 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 이해되는 '화학적으로 안정한" 것으로 의도된 것들이다.

본 발명이 보다 완전히 이해되도록 하기 위해, 다음 실시예를 제시한다. 이러한 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 예시하기 위함이고, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

합성 실시예

수소화 용기에 2-(메탄설포닐)-4-시아노피리딘(8.00g, 43.9mmol), 10중량% Pd/C(50% 물)(800mg, 0.377mmol) 및 MeOH(48mL)를 충전시킨다. 상기 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 100psi의 수소하에 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, MeOH를 사용하여 세정하고, 여액을 24mL 용적으로 농축시킨다. 이소프로판올(48mL)을 첨가한 다음, 진한 염산(4.03mL, 48.3mmol, 1.1eq)을 첨가한다. 생성되는 슬러리를 18시간 동안 교반시키고, 여과하고, 생성되는 고체를 이소프로판올로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 생성물, 2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 HPLC 분석에 의해 데설포닐 불순물이 없고 잔류성 Pd 함량이 46ppm인 고체(8.10g, 82% 수율)로서 수득한다.

Claims (8)

1. i) 화학식 II의 화합물을 금속 촉매를 사용하여 0 내지 100℃에서 2 내지 20시간 동안 수소로 수소화시키고,
   ii) 촉매를 여과 제거한 후, 산 용액 또는 기체로 처리(여기서, 상기 반응은 알코올 용매, 에스테르 용매, 수성 산, 에테르 및 톨루엔 또는 기타 방향족 탄화수소 용매로부터 선택된 용매 중에서 수행된다)하여 화학식 I의 화합물을 제공함:
   

   

   
   (여기서, R은 수소 또는 C1-C10 알킬이다)
   을 포함하는, 이온성 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조방법.
   화학식 I
   

   
2. 제1항에 있어서,
   상기 금속 촉매가 Pd 또는 Ni계 촉매이고,
   상기 수소의 압력이 15 내지 1000psi이고,
   상기 시간이 7시간이고,
   상기 온도가 25℃이고,
   상기 산이 진한 수성 염산이고,
   상기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세트산으로부터 선택되고,
   상기 이온성 염이 하이드로클로라이드인, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 금속 촉매가 탄소상 팔라듐이고,
   상기 수소의 압력이 100 내지 200psi이고,
   상기 용매가 메탄올인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 촉매가 물을 포함하는 10% 탄소상 팔라듐인, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 촉매가 50% 물을 포함하는 10% 탄소상 팔라듐인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 니트릴이 4 위치에 존재하고, 생성되는 아민 그룹이 화학식 I 중의 4 위치에 존재하는, 방법.
   화학식 II
   

   

   
   화학식 I
   

   
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 C1-5 알킬인, 방법.
8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 메틸인, 방법.