KR20170093821A - 이달로피르딘의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

이달로피르딘 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법이 본원에 개시된다.

Description

이달로피르딘의 제조 방법{A PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF IDALOPIRDINE}

본 발명은 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민, INN-명칭 이달로피르딘, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 관한 것이다.

N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민은 현재 임상 개발 중인 강력하고 선택적인 5-HT₆ 수용체 길항제이다. 그 화학 구조가 아래에 화합물 (I)로 도시된다.

[화합물 I]

N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민의 합성, 질병, 예컨대 인지 기능장애 질병의 치료를 위한 그 용도, 및 상기 물질을 포함하는 약학 조성물은 U.S. 특허 제7,157,488호("'488 특허")에 개시된다. '488 특허는 대응하는 모노하이드로클로라이드 염의 제조를 추가로 기재한다.

상기 확인된 참고문헌에 개시된 합성 방법은 소량 물질을 제조하기에 충분하지만, 다양한 안전성 문제, 저수율 또는 대규모 합성에 적합하지 않은 공정의 문제를 겪는다.

전임상, 임상 및 상업적 이용을 위한 킬로그램 량의 물질 제조에 유용한 제조 방법은 국제 특허 출원 WO2011/076212에 개시되어 있다.

WO2011/076212에 개시된 제조 방법은 상업적으로 이용 가능한 6-플루오로인돌로부터 시작하며 반응식 A에 개요로 나타낸다.

[반응식 A]

상기 제조 방법은

1) 6-플루오로인돌을 산성 수용액의 존재 하에 포름알데하이드 및 디메틸아민으로부터 원 위치 생성되는 이미늄 이온 종과 반응시켜 화합물 (II)를 제조하는 단계;

[화합물 II]

2) 화합물 (II)를 DMF-수의 존재 하에 KCN과 반응시켜 화합물 (III)을 제조하는 단계;

[화합물 III]

3) 화합물 (III)을 래니 니켈(RaNi)을 이용해서 NH₃의 존재 하에 수소화하여 화합물 (IV)를 제조하는 단계;

[화합물 IV]

4) 화합물 (IV)를 용매의 존재 하에 3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤즈알데하이드(화합물 (IX))와 반응시킨 뒤 환원제를 첨가하는 단계를 포함한다.

WO2011/076212에 개시된 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴(화합물 (III))의 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민(화합물 (IV))으로의 수소화는 보다 구체적으로

(a) (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴, 수성 암모니아 및 RaNi 촉매를 알코올계 용매 중에 혼합하는 단계; 및

(b) 혼합물을 H₂로 수소화하는 단계를 포함한다.

화합물 (IX)의 합성은 반응식 B에 예시된 바와 같이 편리하게 수행될 수 있다.

[반응식 B]

화합물 (IX)의 합성은

1) 2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로판올을 토실화하여 화합물 (VIII)을 산출하는 단계; 및

2) 화합물 (VIII)을 변위 반응에서 염기의 존재 하에 3-하이드록시벤즈알데하이드와 반응시켜 화합물 (IX)를 산출하는 단계를 포함한다.

WO2011/076212는 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민 하이드로겐 L-(+)-타르트레이트(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민 및 L-(+)-타르타르산의 1:1 염)뿐만 아니라

(a) 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민을 메탄올 중에 용해하는 단계;

(b) 메탄올 중 L-(+)-타르타르산 용액을 첨가하는 단계; 및

(c) 타르타르산 염 침전을 여과 제거하는 단계를 포함하는 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민의 정제 방법을 추가로 개시한다.

그러나 산업적 제조에서 래니 니켈의 이용은, 이것이 저장, 이용 동안 또는 폐기물로서 건조되면 쉽게 점화되므로 문제가 된다. 따라서, 수율에서 임의의 유의미한 손실 없이 래니 니켈의 이용을 배제하는, N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민의 합성을 위한 대안적인 비용 효과적이고 선택적인 방법이 바람직하다. 이러한 방법이 확인되었고, 본 특허 출원에 개시된다.

출발 물질인 6-플루오로인돌(화합물 (X))에 대한 합성 경로는 전통적인 라임그루버-바쵸(Leimgruber-Batcho) 인돌 합성을 통한다. 그러나, 이미 보고된 바와 같이(Gillmore, A. T. et al., Org . Proc . Res. Dev . 2012, 16, 1897-1904; Boini, S. et al., Org . Proc . Res. Dev . 2006, 10, 1205-1211), 열적 불안정성으로 인해 엔아민 중간체, 예를 들어 화합물 (XII)의 단리 및 취급이 종종 문제가 된다. 따라서, 변형된 라임그루버-바쵸 인돌 합성이 개발되었고, 본원에 개시된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화합물 (IV)의 제조 방법으로서,

[화합물 IV]

(a) 화합물 (III), (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴, 수중 NH₃ 및 용매 중 지지 니켈 촉매를 혼합하는 단계; 및

(b) 혼합물을 수소로 수소화하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 제조 방법으로서,

[화합물 I]

화합물 (IV)의 제조 방법의 상기 언급된 단계를 포함하는 방법이 개시된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 변형된 라임그루버-바쵸 인돌 합성을 통한 하기 화합물 (X):

[화합물 X]

의 제조 방법이 개시된다. 화합물 (X)의 이러한 새로운 합성 경로는 반응식 C에 예시된 바와 같이 화합물 (XII)을 단리할 필요성을 배제한다:

[반응식 C]

화합물 (X)의 합성은

(a) 화합물 (XIII)을 피롤리딘 및 용매 중 DMF의 아세탈과 반응시킨 뒤 수득된 혼합물을 세미카바지드 하이드로클로라이드로 처리하여 고체 화합물 (XI)을 수득하는 단계,

(b) 화합물 (XI)로 촉매 및 환원제를 이용하여 환원 단계를 거쳐 화합물 (X)을 산출하는 단계를 포함한다.

다음은 설명 및 청구범위에 걸쳐 이용되는 다양한 약어에 대한 정의이다:

"DEM"은 디에톡시메탄이다.

"DMF"는 N,N-디메틸포름아마이드이다.

"MeOH"은 메탄올이다.

"THF"는 테트라하이드로푸란이다.

"TCE"는 2,2,2-트리클로로에탄올이다.

"i-PrOH"는 2-프로판올(이소프로필 알코올)이다.

"OTs"는 p-톨루엔설포네이트이다.

"RaNi"/"래니 니켈"은 선택적으로 또 다른 금속으로 도핑되고 상이한 입자 크기 및 형태로 얻어지는 활성화 니켈 촉매이다.

"시아나이드원"은 KCN, NaCN, 또는 CN^- 음이온을 방출하는 다른 제제이다.

"aq"는 수성이다.

"DI"는 증류 또는 초-순수이다.

"rt"는 실온이다.

"약"는 대략이다.

"min"은 분이다

"h"는 시간이다.

"eq"는 당량이다.

"g"은 그램이다.

"mL"은 밀리리터이다.

"L"은 리터이다.

"kg"은 킬로그램이다.

"M"은 몰 농도이다.

"w/w"는 중량 당 중량이다.

"v/v"는 부피 당 부피이다.

"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이다.

"LC-MS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정이다.

"Pd/C"는 탄소 상 팔라듐이다.

"Pt/C"는 탄소 상 백금이다.

"Rh/C"는 탄소 상 로듐이다.

"Rh/알루미나"는 알루미늄 옥사이드 상 로듐이다.

"Ni/실리카-알루미나"는 실리콘 옥사이드 및 알루미늄 옥사이드의 혼합물 상 니켈이다.

"PRICAT™"은 Johnson Matthey Process Technologies의, 촉진제가 첨가된/첨가되지 않은 실리카 상 지지 니켈 촉매 시리즈의 상표이다.

"NMP"는 N-메틸피롤리디논이다.

"DMF-DMA"는 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈이다.

"EDG"는 에틸렌 글리콜이다.

설명 및 청구범위에 걸쳐, 용어 "니켈 촉매"는 니켈 또는 니켈 옥사이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 촉매를 나타낸다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화합물 (IV)의 제조 방법으로서,

[화합물 IV]

(a) (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴, 수중 NH₃ 및 용매 중 지지 니켈 촉매를 혼합하는 단계; 및

(b) 혼합물을 수소로 수소화하는 단계를 포함하는 제조 방법이 개시된다.

제1 구체 구현예에서, 용매는 알코올계 용매이다.

제2 구체 구현예에서, 니켈 촉매는 실리카 또는 알루미나 상에 지지된다.

임의의 이전 구현예의 제3 구체 구현예에서, 지지 니켈 촉매는 PRICAT 55/5P 및 PRICAT 62/15P를 포함하는 군으로부터 선택된다.

임의의 이전 구현예의 제4 구체 구현예에서, 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올이다.

임의의 이전 구현예의 제5 구체 구현예에서, 수소화는 약 2 내지 약 10 bar, 보다 구체적으로 약 2 내지 약 6 bar 및 가장 구체적으로 약 2 내지 약 4 bar의 압력에서 수행된다.

임의의 이전 구현예의 제6 구체 구현예에서, 수소화는 약 40℃ 내지 약 70℃, 보다 구체적으로 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.

임의의 이전 구현예의 제7 구체 구현예에서, 수소화는 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 대비 약 8% 내지 약 31%(w/w)의 지지 니켈 촉매 부하로 수행된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 제조 방법으로서,

[화합물 I]

화합물 (IV)의 제조 방법의 임의의 상기 언급된 구현예의 단계를 포함하는 제조 방법이 개시된다.

구체 구현예에서, 화합물 (IV)는 화합물 (IX)와 용매 중에 반응된 후 환원을 거쳐 화합물 (I)을 산출한다.

보다 구체적인 구현예에서, 나트륨 보로하이드라이드가 화합물 I에 대한 환원을 위한 환원제로서 이용된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 화합물 (X)의 제조 방법으로서,

[화합물 X]

(c) 화합물 (XIII)을 피롤리딘 및 용매 중 DMF의 아세탈과 반응시킨 뒤 수득된 혼합물을 세미카바지드 하이드로클로라이드로 처리하여 고체 화합물 (XI)을 수득하는 단계,

(d) 화합물 (XI)로 촉매 및 환원제를 이용하여 환원 단계를 거쳐 화합물 (X)을 산출하는 단계를 포함하는 제조 방법이 개시된다.

구체 구현예에서, 화합물 (XIII)은 용매로서 DMF 또는 NMP 중에 반응된다.

보다 구체적인 구현예에서, 화합물 (XIII)은 DMF-DMA를 이용해서 화합물 (XI)로 전환된다.

구체 구현예에서, 화합물 (XI)은 촉매로서 탄소 상 래니 니켈 또는 팔라듐을 이용해서 화합물 (X)로 환원된다.

보다 구체적인 구현예에서, 화합물 (XI)은 환원제로서 하이드라진 또는 수소를 이용해서 화합물 (X)로 환원된다.

화합물 (I)은 광범위한 유기산 및 무기산과 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 형성하며, 종종 약학 화학에서 이용되는 생리적으로 허용 가능한 염이 포함된다. 이러한 염도 본 발명의 일부이다. 이러한 염에는 당업자에게 공지된 문헌[Berge, S. M.et al., J. Pharm . Sci. 1977, 66, 1- 19]에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다. 이러한 염을 형성하기 위해 이용되는 전형적인 무기 산에는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아인산, 메타인산, 피로인산 등이 포함된다. 유기 산, 예컨대 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐 치환 알칸산, 하이드록시알칸산 및 하이드록시알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산에서 유도되는 염이 또한 이용될 수 있다. 따라서 이러한 약학적으로 허용 가능한 염에는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, a-하이드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카복실레이트, 헥신-1,4-디카복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 벤젠설포네이트, p-브로모벤젠설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 에틸설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 메틸설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1,5-설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 자일렌설포네이트, 타르트레이트 등이 포함된다.

실험 섹션

일반 실험

달리 언급되지 않는 한, 모든 반응을 질소 하에 수행하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 모든 시약을 구매하여 추가 정제 없이 이용하였다. NMR 스펙트럼을 500 또는 600 MHz(¹H NMR)에서 기록하고, 잔여 용매 피크에 대해 교정하였다. NMR 데이터에 대해 하기 약어를 이용한다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선. 커플링 상수는 가장 가까운 0.5 Hz로 반올림한다.

LC-MS 방법:

Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 컬럼; 물 + 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산(B)으로 구성된 이원 구배의 1.2 mL/분 유속으로 60℃에서 작동하는 2.1 x 50 mm. 254 nm에서 UV 검출.

HPLC 방법:

Xterra RP18 컬럼(100 mm x 4.6 mm, 3.5 ㎛), 이동상: 10 mM 암모늄 카보네이트(pH 8.5)/아세토니트릴, 86/14 → 14/86(v/v, %), 유속: 2 mL/분, 컬럼 온도: 약 45℃, 검출: 280 nm에서 UV.

화합물 목록:

(I): N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민

(II): (6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸아민

(III): 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴

(IV): 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민

(V): 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민 하이드로겐 L-(+)-타르트레이트

(VI): 2-(1H-인돌-3-일)에틸아민

(VII): 비스(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아민

(VIII): 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트

(IX): 3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤즈알데하이드

(X): 6-플루오로인돌

(XI): (E)-2-(4-플루오로-2-니트로스티릴)하이드라진-1-카복사마이드

(XII): (E)-1-(4-플루오로-2-니트로스티릴)피롤리딘

(XIII): 4-플루오로-1-메틸-2-니트로벤젠

실시예 1: 화합물 (XI)의 합성

[반응식 I]

화합물 (XIII)(5.0 g, 32.2 mmol)을 NMP(10 mL) 중에 용해한다. DMF-DMA(4.8 g, 40.3 mmol) 및 피롤리딘(3.0 g, 42.0 mmol)을 첨가하고 반응을 50℃까지 가온시켜 18 h 동안 교반한다. 이어서 생성 용액을 세미카바지드 하이드로클로라이드(4.7 g, 41.9 mmol) 및 수중(40 mL) aq. HCl(36% w/w, 2 mL)의 교반 50℃ 가온 용액으로 첨가하여 2 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각하고, 형성된 오렌지색 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 18 h 동안 50℃에서 진공 하에 건조하여 화합물 (XI)(6.4 g, 83%)을 ¹H NMR 분석에 따라 >95% 순도로 산출한다.

실시예 2: 화합물 (X)의 합성

[반응식 II]

화합물 (XI)(7.50 g, 31.2 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(5% Pd 부하, Johnson Matthey 유형 338, 59.4% w/w 물)(1.64 g, 0.312 mmol)의 에탄올(75 ml) 중 혼합물을 3 h 동안 50℃ 및 1.2 bar 수소로 수소화하였다.

반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조하였다. 고체 잔여물을 50℃에서 에탄올(50 mL)과 함께 가열하여 균질 용액을 산출하였다. 이어서 물(50 mL)을 강력히 교반하며 50℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 40℃에서 진공 중 회전 증발장치 상에서 약 1/2 부피로 농축하였다. 생성 현탁액을 여과하고, 침전을 물로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조하여, 화합물 (X)(3.58 g, 85%)을 회백색 고체로, LC-MS 분석에 따라 100% UV 순도로 산출하였다.

실시예 3: 화합물 (II)의 합성

상업적으로 이용 가능한 6-플루오로인돌로부터 화합물 (II)의 합성의 상세사항을 아래에 제공한다. 반응식 III에 개요로 나타낸 절차는 "이미늄 이온 종"을 생성하기 위해 디에톡시메탄 및 디메틸아민을 이용한다. 디에톡시메탄 대신 포름알데하이드를 이용하는 대안적 절차를 또한 아래에 제공한다.

[반응식 III]

디에톡시메탄을 이용한 절차

반응기 A에 디에톡시메탄(DEM)(65 mL, 0.52 mol), 물(50 mL) 및 포름산(39 mL, 1.02 mol)을 충전하였다. 혼합물을 약 2 h 동안 약 80℃에서 가열(환류)한 뒤 약 20℃까지 냉각하였다. 반응기 B에 6-플루오로인돌(50 g, 0.37 mol) 및 80% 아세트산(66 mL, 1.17 mol)을 충전하였다. 현탁액을 2~5℃까지 냉각하였다. 온도를 약 15℃ 미만으로 유지하면서 40% Aq. 디메틸아민(103 mL, 2.04 mol)을 반응기 B로 적가하였다. 반응 혼합물을 약 20분 동안 교반하고 동시에 온도를 2~4℃로 조정하였다.

온도를 2~8℃에서 유지하면서 반응기 A로부터의 혼합물(약 20℃에서의 DEM, 물, 포름산, 포름알데하이드 및 에탄올)을 반응기 B로 적가하였다. 반응 혼합물을 2~8℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 h 기간에 걸쳐 약 40℃까지 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 추가 1 h 동안 약 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20℃까지 냉각하였다.

반응기 C에 aq. NaOH(800 mL, 2.40 mol, 3 M)를 충전하고 용액을 약 10℃까지 냉각하였다. 온도를 10~15℃(pH > 14)에서 유지하면서 반응기 B로부터의 반응 혼합물을 반응기 C 내의 NaOH 용액으로 적가하였다. 현탁액을 5~20℃(pH >14)에서 40분 동안 교반하였다. 산물을 여과에 의해 수집하고, 필터-케이크를 물로 2회 세척하였다(2 x 250 mL). 산물을 16 h 동안 진공 하에 약 60℃에서 건조하여 화합물 (II)(67.6 g, 95%)를 HPLC 분석에서 98% UV 순도로 산출하였다.

포름알데하이드를 이용한 절차:

250 L 반응기에 불활성 분위기 하에 약 17℃에서 약 40% aq. 디메틸아민(35.7 kg, 317 mol)을 충전하였다. 혼합물을 약 4.5℃까지 냉각하고, 온도를 약 15℃에서 유지하면서 빙초산(43.4 kg, 723 mol)을 140분에 걸쳐 적가하였다. 약 3℃에서 20분 동안 교반 후, 온도를 약 0℃ 내지 약 10℃로 유지하면서 37% 수성 포름알데하이드(25.9 kg, 319 mol)를 약 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 6-플루오로인돌(39.2 kg, 290 mol)을 첨가하였다. 반응은 발열성이었으며, 약 40℃의 최종 온도에 도달하였고, 이후 약 20℃까지 냉각하였다. 반응 용액을 약 40분의 기간에 걸쳐 aq. NaOH(3 M)로 미리 충전된 650 L 반응기에 천천히 첨가하였다. 온도를 5 내지 20℃로 유지하면서 형성된 현탁액을 약 40분 동안 교반하였다. 침전을 용액으로부터 여과하고, 필터 상에서 물로 세척하고, 약 50℃에서 건조하여 화합물 (II)를 산출하였다(45.4 kg, 81%).

실시예 4: 화합물 (III)의 합성

화합물 (II)로부터 화합물 (III)의 상세 합성을 반응식 IV에서 아래에 제공한다.

[반응식 IV]

단계식 절차:

(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)디메틸아민(II)(65 g, 0.338 mol), KCN(31 g, 0.476 mol), DMF(195 mL) 및 물(104 mL)을 반응기에 충전하였다. 반응 혼합물을 약 5~8 h 동안 약 100~105℃까지 가열하였다(강한 환류). 반응 혼합물을 20~25℃까지 냉각하였다. 물(780 mL) 및 톨루엔(435 mL)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 >2 h 동안 강력히 교반하였다. 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 5% NaHCO₃(6 x 260 mL), aq. HCl(260 mL, 2 M), 5% NaHCO₃(260 mL) 및 5% NaCl(260 mL)로 각각 세척하였다. 유기층을 여과하고 농축 건조하였다. MeOH(260 mL)를 첨가하고 용액을 농축 건조하여 화합물 (III)을 갈색 오일(53.0 g, 90%)로 HPLC 분석에 따라 95% UV 순도로 산출하였다.

실시예 5: 팔라듐 촉매의 스크리닝:

EtOH(2.0 mL) 중 화합물 (III)(200 mg, 1.15 mmol) 용액에 첨가제 및 Pd/C 촉매를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 명시된 시간 동안 명시된 온도에서 4 bar로 수소화하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 직접 분석하였다. 결과를 표 1에 기재한다.

[표 1] 이종성 팔라듐 촉매의 스크리닝¹

1. 일반 방법에 따른 반응 조건.

2. Johnson Matthey Process Technology에서 입수한 촉매.

3. LC-MS에서 UV-면적 백분율.

4. 화합물 (III) 대비 촉매 부하(촉매 mol%).

실시예 6: 동종성 촉매의 스크리닝:

금속 복합체 및 임의의 리간드의 고체 혼합물에 용매(1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 첨가제(10 mol%) 및 화합물(III)(200 mg, 1.15 mmol)의 용매(1.0 mL) 중 혼합물에 첨가하였다.

혼합물을 명시된 시간 동안 명시된 온도에서 4 bar로 수소화하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 직접 분석하였다.

[표 2] 동종성 촉매의 스크리닝¹

1. 일반 방법에 따른 반응 조건.

2. LC-MS에서 UV-면적 백분율.

3. 비스(2-메틸알릴)(1,5-사이클로옥타디엔)루테늄(II), cas 번호 12289-94-0.

4. DPPF: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, cas 번호: 12150-46-8.

5. 트리스(트리페닐포스핀)루테늄(II) 디클로라이드, cas 번호 15529-49-4.

6. 트리스(트리페닐포스핀)루테늄(I) 카보닐 하이드라이드, cas 번호 17185-29-4.

7. 디클로로(메시틸렌)루테늄(II) 이량체, cas 번호 52462-31-4.

8. 디클로로(p-사이멘)루테늄(II) 이량체, cas 번호 52462-29-0.

9. 화합물 (III) 대비 촉매 부하(촉매 mol%).

실시예 7: 로듐, 백금 및 니켈 촉매의 스크리닝

용매 중 화합물 (III)(200 mg, 1.15 mmol)의 용액에 첨가제 및 촉매를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 명시된 시간 동안 명시된 온도에서 4 bar로 수소화하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 직접 분석하였다.

[표 3] 로듐 및 백금 촉매의 스크리닝¹

1. 일반 방법에 따른 반응 조건.

2. Johnson Matthey Process Technology에서 입수한 촉매(명명: JM) 또는 Sigma-Aldrich A/S(명명: S-A).

3. LC-MS에서 UV-면적 백분율.

4. 화합물 (III) 대비 촉매 부하(촉매 mol%).

[표 4] 니켈 촉매의 스크리닝¹

1. 일반 방법에 따른 반응 조건.

2. Sigma-Aldrich에서 입수한 첫 번째 촉매를 제외하고, Johnson Matthey Process Technology에서 입수한 촉매.

3. LC-MS에서 UV-면적 백분율.

4. 화합물 (III) 대비 촉매 부하(촉매 중량%).

실시예 8: 2 -(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)에틸아민 하이드로겐 L-(+)- 타르트레이트(V)의 합성

화합물 (III)(10.0 g, 57.4 mmol, LC-MS에서 96% UV 순도)의 암모니아수(59.2 g, 65.0 mL, 834 mmol, 24% w/w) 및 IPA(35.0 mL) 중 용액에 PRICAT 유형 55/5P 촉매(3.0 g)를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 강철 오토클레이브로 옮기고 50℃에서 23 h 동안 4 bar 수소로 수소화하였다. 혼합물을 냉각하고 추가 IPA(35 mL)를 이용해서 유리 마이크로섬유 필터(Whatman GF/A)를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중 증발에 의해 약 1/3부피로 농축하였다. IPA(70 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 약 1/3부피로 농축하였다. IPA 첨가 및 증발 순서를 2회 반복하였다. 마지막으로 혼합물을 진공 중 증발시켜 건조하였다.

잔여물을 IPA(200 mL) 중에 용해하고 물(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 가열하여 환류시켰다. 이어서 수중(30 mL) L-(+)-타르타르산(8.62 g, 57.4 mmol) 용액을 환류하며 교반 용액으로 10분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 교반하면서 rt로 천천히 냉각하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 침전을 저온 IPA(50 mL)로 세척하고 진공 중 건조하여 화합물 (V)(14.5 g, 77% 수율)를 흰색 분말로 LC-MS 분석에서 >99.9% UV 순도로 산출하였다.

화합물 (V)에 대한 분석 데이터: ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ_H 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87 (dt, J = 2.0, 10 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 10 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 10.0 Hz, 1H), 11.1 (br s, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ_C 23.6, 39.7, 72.4 (타르트레이트), 97.9 (d, J = 25.5 Hz), 107.4 (d, J = 24.5 Hz), 110.4, 119.6 (d, J = 10.0 Hz), 124.0, 124.5, 136.6 (d, J = 12.5 Hz), 159.4 (d, J = 232.5 Hz), 175.2 (타르트레이트); LC-MS (APPI): C₁₀H₁₂FN₂ [M+H]⁺에 대한 m/e 산출치 179.10, 실측치 179.2 (자유 염기).

실시예 9: 2 -(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)에틸아민 하이드로겐 L- 타르트레이트(V)의 대규모 합성

수소화

PRICAT 유형 55/5P 촉매(14.0 kg)를 반응기에 충전한 뒤 이소프로판올(76.4 kg) 중 화합물 (III)(46.3 kg, 266 mol)의 용액을 충전하였다. 이어서 이소프로판올(106 L) 및 암모니아수(302 L, 25%)를 충전하였다. 반응기 세척을 위해 추가 이소프로판올(92 L)을 이용하여, 혼합물을 질소 하에 강철 오토클레이브로 옮겼다. 오토클레이브를 비운 뒤, 수소 기체로 3 bar로 가압하였다. 내용물을 55℃까지 가열하고 48 h 동안 3 bar 수소로 수소화하였다. 내용물을 25℃까지 냉각하고, 오토클레이브를 질소 기체로 퍼징하고, 내용물을 압력 누체 필터 상에서 여과하였다. 필터를 이소프로판올(2 x 145 L)로 세척하였다. 이로써 화합물 (IV)의 용액을 산출하였다.

침전

상기 규모의 2회 수소화로부터의 화합물 (IV)의 용액의 양을 진공 증류에 의해 최대한 적은 부피로 농축하고, IPA(486 L)로 희석하고, 다시 진공 증류에 의해 농축하였다. 2개 배치의 이소프로판올(285 L, 이어서 306 L)로 이를 2회 반복하였다. 이어서 이소프로판올(930 L) 및 에틸 아세테이트(450 kg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃까지 가열하였다. L-(+)-타르타르산(39.9 kg, 26.6 mol)의 물(85 L) 및 이소프로판올(280 L) 중 용액을 상기 용액으로 약 30분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 형성된 현탁액을 3 h 동안 60℃에서 교반하고, 3 h의 기간에 걸쳐 25℃까지 냉각하였다. 현탁액을 압력 누체 필터 상에서 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올(170 L), 에틸 아세테이트(78 kg) 및 물(17 L)의 혼합물로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 분쇄하고 5일 동안 60℃에서 진공 오븐 내 트레이 상에서 건조하여 화합물 (V)(163 kg, 94%)를 회백색 고체로 산출하였다.

실시예 10: 2 -(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)에틸아민 하이드로겐 L-(+)- 타르트레이트(V)의 침전

화합물 (IV)(5.4 g, 30.3 mmol)를 이소프로필 알코올(60 mL) 중에 용해하고 60℃까지 가열하였다. 수중(12 mL) L-(+)-타르타르산(4.55 g, 30.3 mmol)의 용액을 제조하고, 상기 용액의 약 1/3을 5분에 걸쳐 적가하고, 용액을 추가 10분 동안 교반하며 방치한 뒤 씨드접종하였다. 침전이 관찰되었다. 상기 용액의 추가 1/3을 적가하고, 10분 후 나머지 수용액을 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 60℃에서 교반하며 방치한 뒤, 50℃까지 냉각되도록 방치하고, 1 h 동안 그 온도에서 교반하였다. 이어서 현탁액을 하룻밤 동안(약 16 h) 실온(약 22℃)까지 냉각되도록 방치하였다. 현탁액을 여과하고, 잔여물을 진공 하에 건조하여 화합물 (V)(7.7 g, 77% 수율)를 고체로 제공하였다.

실시예 11: 수소화 후 조정제 2-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)에틸-1- 아민(III)으로부터 2-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)에틸아민 하이드로겐 L-(+)- 타르트레이트 (I) 의 침전

조정제 화합물 (IV)(329 g, 1.8 mol)를 이소프로판올(660 mL) 중에 용해하고 용액을 50℃까지 가온하였다. 이를 10 L 플라스크로 옮기고, 추가 이소프로판올(2.3 L)을 첨가하였다. 이어서 생성 용액을 가열하고 항온-제어 가열 맨틀을 이용해서 60℃에서 유지하였다. 별도로, 수중(650 mL) L-(+)-타르타르산(246 g, 1.6 mol)의 용액을 총 부피 800 mL로 제조하였다. 상기 수용액의 일부(266 mL)를 25 mL/분의 속도로 아민 용액에 첨가하였다. 대략 80 mL의 용액을 첨가한 뒤, 침전이 관찰되었다. 추가 130 mL의 용액을 2 mL/분의 속도로 첨가하였다. 이어서 나머지 용액을 6 mL/분의 속도로 첨가하였다. 그 뒤 가열 맨틀을 끄고, 현탁액이 하룻밤 동안(약 17 h) 23℃까지 냉각되도록 방치하였다. 이어서 현탁액을 수조를 이용해서 20℃까지 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 분쇄하고 50℃에서 진공 하에 건조하여 화합물 (V)(443 g, 73%)를 고체로 제공하였다.

실시예 12: 화합물 (IX)의 합성

[반응식 V]

p-톨루엔설포닐 클로라이드(140 g, 0.734 mol)에 2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로판올(100 g, 0.757 mol)에 이어 물(440 mL)을 첨가하였다. aq. NaOH(100 mL, 27.7% w/w)를 천천히 첨가하면서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고 5 h 동안 그 온도에서 유지하였다. 혼합물을 rt까지 냉각하고, 톨루엔(700 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 암모니아수(250 mL, 5% w/w), 염수(200 mL, 5% w/w)로 2회 세척하고 최종 여과하고 증발 건조하여 화합물 (IX)(183 g, 87%)를 무색 오일로 산출하였다.

상기로부터의 조정제 화합물 (VIII)(45.8 g, 0.160 mol)을 칼륨 카보네이트(32.2 g, 0.233 mol) 및 3-하이드록시벤즈알데하이드(25.0 g, 0.205 mol)와 N-메틸피롤리디논(137 mL) 중에 혼합하였다. 혼합물을 1 h 동안 90℃에서, 이어서 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 50℃까지 냉각하고 물(220 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 톨루엔(400 mL), 염수(75 mL, 15% w/w), 물(200 mL) 및 aq. NaOH(60 mL, 27.7% w/w)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 짧게 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 aq. NaOH(230 mL, 2 M)로 2회, aq. HCl(150 mL, 2M), aq. NaHCO₃(150 mL, 5% w/w), 그리고 마지막으로 염수(50 mL, 5% w/w)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 여과하고 진공 중에 증발 건조하였다. 생성 오일을 이소프로판올(100 mL)로 2회 스트리핑(stripping)하여 화합물 (IX)(34.4 g, 91%)를 오일로 산출하였다.

실시예 13: HCl-염으로서의 화합물 (I)의 합성

[반응식 VI]

절차:

화합물 (V)(49.3 g, 0.150 mol)를 톨루엔(270 mL), THF(100 mL), aq. NaOH(200 mL, 2 M) 및 aq. NaCl(65 mL, 15% w/w)의 혼합물 중에 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 aq. NaCl(200 mL, 5% w/w)로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 농축 건조하고 잔여물을 이소프로판올(400 mL) 중에 용해하였다.

화합물 (IX)(39.0 g, 0.165 mol) 및 이소프로판올(200 mL)을 반응 혼합물로 충전하였다. 반응 혼합물을 2.5 h 동안 60℃에서 가열한 뒤 약 55℃까지 냉각하였다. 고온 반응 혼합물에 이소프로판올(100 및 50 mL) 중 NaBH₄(7.4 g, 0.196 mol)의 현탁액을 충전하였다. 반응 혼합물을 2.5 h 동안 55℃에서 가열한 뒤 약 15~20℃까지 냉각하였다. Aq. HCl(80 mL, 2 M)을 약 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. Aq. HCl(140 mL, 2 M)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 강력히 교반하였다. 혼합물을 절반 부피로 농축한 뒤 aq. NaOH(83 mL, 6 M)를 pH ≥ 14로 첨가하였다. 톨루엔(400 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 aq. NaOH(200 mL, 2 M), aq. NH₄Cl(200 mL, 3% w/w) 및 물(200 mL)로 각각 세척하였다. 유기상을 여과하고 농축 건조하였다. 잔여물을 톨루엔(550 mL) 및 아세토니트릴(50 mL) 중에 용해하였다. Aq. HCl(33 mL, 6 M)을 적가하였다. 생성 현탁액을 2~4시간 동안 교반한 뒤 여과하였다. 필터-케이크를 톨루엔:아세토니트릴 혼합물(9:1, 2 x 75 mL) 및 aq. HCl(2 x 75 mL, 0.1 M)로 각각 세척하였다. 화합물 (I)의 조정제 HCl 염을 약 16 h 동안 약 45℃에서 진공 하에 건조하였다.

먼저 단리된 염을 아세톤(300 mL) 중에 용해하여 화합물 (I)의 HCl 염의 최종 정제를 수행하였다. 용액을 여과하고 약 90~120 mL 부피로 농축하였다. 여과 aq. HCl(1900 mL, 0.1 M)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성 현탁액을 16 h 동안 20~25℃에서 교반한 뒤 여과하였다. 필터 케이크를 여과 HCl(200 mL, 0.1 M) 및 여과수(150 mL)로 각각 세척하였다. 화합물 (I)의 정제 HCl 염(52.2 g, 80%)을 약 16 h 동안 진공 하에 40℃에서 건조하여 HPLC 분석에서 >99.5% UV 순도로 백색 고체로 단리하였다.

Claims (14)

1. 화합물 (IV)의 제조 방법으로서,
   [화합물 IV]
   

   

   
   (a) (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴, 수중 NH₃ 및 용매 중 지지 니켈 촉매를 혼합하는 단계; 및
   (b) 혼합물을 H₂로 수소화하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제1항에 있어서,
   용매가 알코올계 용매인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   니켈 촉매가 실리카 또는 알루미나에 의해 지지되는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   지지 니켈 촉매가 PRICAT 55/5P 및 PRICAT 62/15P를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   알코올계 용매가 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   수소화가 약 2 내지 약 10 bar의 압력에서 수행되는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   수소화가 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   수소화가 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 대비 약 8% 내지 약 31%(w/w)의 지지 니켈 촉매 부하로 수행되는 방법.
9. 화합물 (X)의 제조 방법으로서,
   [화합물 X]
   

   

   
   a. 4-플루오로-1-메틸-2-니트로벤젠을 피롤리딘 및 N,N-디메틸포름아마이드의 아세탈과 용매 중에 반응시킨 뒤 수득된 혼합물을 세미카바지드 하이드로클로라이드로 처리하여 고체 (E)-2-(4-플루오로-2-니트로스티릴)하이드라진-1-카복사미드를 수득하는 단계,
   b. (E)-2-(4-플루오로-2-니트로스티릴)하이드라진-1-카복사미드를 촉매 및 환원제와 함께 환원 단계를 거쳐서 화합물 (X)을 산출하는 단계를 포함하는 방법.
10. 제9항에 있어서,
    용매가 N,N-디메틸포름아마이드 또는 N-메틸피롤리디논인 방법.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    N,N-디메틸포름아마이드의 아세탈이 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈인 방법.
12. 제9항에 있어서,
    촉매가 래니 니켈 또는 탄소 상 팔라듐인 방법.
13. 제9항에 있어서,
    환원제가 하이드라진 또는 수소인 방법.
14. 화합물 (I)의 제조 방법으로서,
    [화합물 I]
    

    

    
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 하나 이상의 단계를 포함하는 방법.