JP2017537128A - イダロピルジンの製造の方法 - Google Patents
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Abstract
イダロピルジン及びその薬学的に許容できる塩の調製の方法が本明細書に開示される。
Description
本発明は、N−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンジルアミン、INN名イダロピルジン、及びその薬学的に許容できる塩の調製に関する。
N−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンジルアミンは、現在臨床開発されている、強力で選択的な5−HT6受容体拮抗剤である。その化学構造は、以下に化合物(I)として描かれている。
N−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンジルアミンの合成、認知機能不全疾患などの疾患の治療のためのその使用、及びこの物質を含む医薬組成物は、米国特許第7,157,488号明細書(「’488号特許」明細書)に開示されている。’488号特許明細書は、対応する一塩酸塩の調製をさらに記載している。
上記に特定された参考文献に開示された合成方法は、少量の物質を調製するには充分であるが、種々の安全性の問題、低い収率、又は大規模合成には適さない方法という欠点がある。
前臨床、臨床、及び商業的使用のためのキログラム量の物質の製造に有用な製造の方法が、国際特許出願国際公開第2011/076212号パンフレットに開示されている。
国際公開2011/076212号パンフレットに開示された製造の方法は、市販の6−フルオロインドールから出発し、スキームAに略記されている。
この製造方法は、以下の工程を含む:
1)6−フルオロインドールを、ホルムアルデヒドとジメチルアミンから酸性水溶液の存在下インサイチュで発生させたイミニウムイオン種と反応させて、化合物(II)を製造する工程;
2)DMF−水の存在下で、化合物(II)をKCNと反応させて、化合物(III)を製造する工程;
3)NH3の存在下でラネーニッケル(RaNi)を使用する化合物(III)の水素化により、化合物(IV)を製造する工程;
4)及び、溶媒の存在下で、化合物(IV)を3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンズアルデヒド(化合物(IX))と反応させ、それに続いて還元剤を加える工程。
1)6−フルオロインドールを、ホルムアルデヒドとジメチルアミンから酸性水溶液の存在下インサイチュで発生させたイミニウムイオン種と反応させて、化合物(II)を製造する工程;
2)DMF−水の存在下で、化合物(II)をKCNと反応させて、化合物(III)を製造する工程;
3)NH3の存在下でラネーニッケル(RaNi)を使用する化合物(III)の水素化により、化合物(IV)を製造する工程;
4)及び、溶媒の存在下で、化合物(IV)を3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンズアルデヒド(化合物(IX))と反応させ、それに続いて還元剤を加える工程。
国際公開第2011/076212号パンフレットに開示された(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリル(化合物(III))の2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン(化合物(IV))への水素化は、より具体的には、以下の工程を含む:
(a)(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルと、アンモニア水溶液と、RaNi触媒をアルコール性溶媒中で混合する工程;及び
(b)混合物をH2で水素化する工程。
(a)(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルと、アンモニア水溶液と、RaNi触媒をアルコール性溶媒中で混合する工程;及び
(b)混合物をH2で水素化する工程。
化合物(IX)の合成は、簡便には、スキームBに表される通り実施できる。
化合物(IX)の合成は、以下の工程を含む:
1)2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノールをトシル化して、化合物(VIII)をもたらす工程;
2)及び、化合物(VIII)を、置換反応において、3−ヒドロキシベンズアルデヒドと、塩基の存在下で反応させて、化合物(IX)をもたらす工程。
1)2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノールをトシル化して、化合物(VIII)をもたらす工程;
2)及び、化合物(VIII)を、置換反応において、3−ヒドロキシベンズアルデヒドと、塩基の存在下で反応させて、化合物(IX)をもたらす工程。
国際公開第2011/076212号パンフレットは、2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン水素L−(+)−酒石酸塩(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンとL−(+)−酒石酸との1:1塩)並びに以下の工程を含む2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンの精製の方法をさらに開示する:
(a)2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンをメタノールに溶解させる工程;
(b)L−(+)−酒石酸のメタノール溶液を加える工程;及び
(c)酒石酸塩沈殿物を濾去する工程。
(a)2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンをメタノールに溶解させる工程;
(b)L−(+)−酒石酸のメタノール溶液を加える工程;及び
(c)酒石酸塩沈殿物を濾去する工程。
しかし、工業生産におけるラネーニッケルの使用は、貯蔵、使用の間、又は廃棄物として乾燥すると容易に発火するので問題がある。そのため、収率を著しく低下させることなくラネーニッケルの使用を回避する、費用対効果が高く選択性のあるN−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンジルアミンの合成の代替方法が望ましい。そのような方法が見出され、本特許出願に開示される。
出発物質6−フルオロインドール(化合物(X))の合成経路は、古典的なレイングルーバー・バッチョインドール合成を経るものである。しかし、既報の通り(Gillmore,A.T.et al.,Org.Proc.Res.Dev.2012,16,1897−1904;Boini,S.et al.,Org.Proc.Res.Dev.2006,10,1205−1211)、エナミン中間体、例えば、化合物(XII)の単離及び取扱いは、熱的不安定性のため問題になることが多い。したがって、改変されたレイングルーバー・バッチョインドール合成が開発され、本明細書に開示される。
本発明の一実施形態において、化合物(IV)の調製方法であって、
(a)化合物(III)、(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルと、水中のNH3と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程;及び
(b)混合物を水素により水素化する工程
を含む方法が開示される。
(a)化合物(III)、(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルと、水中のNH3と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程;及び
(b)混合物を水素により水素化する工程
を含む方法が開示される。
本発明の別の実施形態において、化合物(IV)の調製の方法の上述の工程を含む、化合物(I)の調製の方法が開示される。
本発明の別の実施形態において、改変されたレイングルーバー・バッチョインドール合成による化合物(X)の調製の方法が開示される。
化合物(X)のこの新たな合成経路は、スキームCに表される通り化合物(XII)を単離する必要を回避する:
化合物(X)のこの新たな合成経路は、スキームCに表される通り化合物(XII)を単離する必要を回避する:
化合物(X)の合成は、以下の工程を含む:
(a)化合物(XIII)を、ピロリジン及びDMFのアセタールと溶媒中で反応させ、その後に、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の化合物(XI)を得る工程、
(b)化合物(XI)を触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物(X)をもたらす工程。
(a)化合物(XIII)を、ピロリジン及びDMFのアセタールと溶媒中で反応させ、その後に、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の化合物(XI)を得る工程、
(b)化合物(XI)を触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物(X)をもたらす工程。
発明の詳細な説明
下記は、本明細書及び特許請求の範囲全体で使用される種々の略語の定義である。
「DEM」は、ジエトキシメタンである。
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
「MeOH」は、メタノールである。
「THF」は、テトラヒドロフランである。
「TCE」は、2,2,2−トリクロロエタノールである。
「i−PrOH」は、2−プロパノール(イソプロピルアルコール)である。
「OTs」は、p−トルエンスルホナートである。
「RaNi」/「ラネーニッケル」は、任意選択で別の金属によりドープされ、種々の粒径及び形態で売られている活性化されたニッケル触媒である。
「シアニド源」は、KCN、NaCN、又はCN−アニオンを放出する他の作用物質である。
「aq」は、水性である。
「DI」は、蒸留又は超純である。
「rt」は、室温である。
「approx.」は、およそである。
「min」は、分である。
「h」は、時間である。
「eq」は、当量である。
「g」は、グラムである。
「mL」は、ミリリットルである。
「L」は、リットルである。
「kg」は、キログラムである。
「M」は、モルである。
「w/w」は、重量対重量である。
「v/v」は、体積対体積である。
「HPLC」は、高圧液体クロマトグラフィーである。
「LC−MS」は、液体クロマトグラフィー−質量分析法である。
「Pd/C」は、パラジウム炭素である。
「Pt/C」は、白金担持炭素である。
「Rh/C」は、ロジウム担持炭素である。
「Rh/アルミナ」は、酸化アルミニウムに担持されたロジウムである。
「Ni/シリカ−アルミナ」は、酸化ケイ素と酸化アルミニウムの混合物に担持されたニッケルである。
「PRICAT(商標)」は、Johnson Matthey Process Technologies製の、助触媒が加えられた又は加えられていないシリカに担持された一連のニッケル触媒の商標である。
「NMP」は、N−メチルピロリジノンである。
「DMF−DMA」は、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
「EDG」は、エチレングリコールである。
下記は、本明細書及び特許請求の範囲全体で使用される種々の略語の定義である。
「DEM」は、ジエトキシメタンである。
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
「MeOH」は、メタノールである。
「THF」は、テトラヒドロフランである。
「TCE」は、2,2,2−トリクロロエタノールである。
「i−PrOH」は、2−プロパノール(イソプロピルアルコール)である。
「OTs」は、p−トルエンスルホナートである。
「RaNi」/「ラネーニッケル」は、任意選択で別の金属によりドープされ、種々の粒径及び形態で売られている活性化されたニッケル触媒である。
「シアニド源」は、KCN、NaCN、又はCN−アニオンを放出する他の作用物質である。
「aq」は、水性である。
「DI」は、蒸留又は超純である。
「rt」は、室温である。
「approx.」は、およそである。
「min」は、分である。
「h」は、時間である。
「eq」は、当量である。
「g」は、グラムである。
「mL」は、ミリリットルである。
「L」は、リットルである。
「kg」は、キログラムである。
「M」は、モルである。
「w/w」は、重量対重量である。
「v/v」は、体積対体積である。
「HPLC」は、高圧液体クロマトグラフィーである。
「LC−MS」は、液体クロマトグラフィー−質量分析法である。
「Pd/C」は、パラジウム炭素である。
「Pt/C」は、白金担持炭素である。
「Rh/C」は、ロジウム担持炭素である。
「Rh/アルミナ」は、酸化アルミニウムに担持されたロジウムである。
「Ni/シリカ−アルミナ」は、酸化ケイ素と酸化アルミニウムの混合物に担持されたニッケルである。
「PRICAT(商標)」は、Johnson Matthey Process Technologies製の、助触媒が加えられた又は加えられていないシリカに担持された一連のニッケル触媒の商標である。
「NMP」は、N−メチルピロリジノンである。
「DMF−DMA」は、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
「EDG」は、エチレングリコールである。
本明細書及び特許請求の範囲全体で、用語「ニッケル触媒」は、ニッケル又は酸化ニッケル又はその混合物を含む触媒を指す。
本発明の一実施形態において、化合物(IV)の調製の方法であって、
(a)(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルと、水中のNH3と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程;及び
(b)混合物を水素により水素化する工程
を含む方法が開示される。
(a)(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルと、水中のNH3と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程;及び
(b)混合物を水素により水素化する工程
を含む方法が開示される。
第1の特定の実施形態において、溶媒はアルコール性溶媒である。
第2の特定の実施形態において、ニッケル触媒は、シリカ又はアルミナに担持されている。
先の実施形態のいずれかの第3の特定の実施形態において、担持されたニッケル触媒は、PRICAT 55/5P及びPRICAT 62/15Pを含む群から選択される。
先の実施形態のいずれかの第4の特定の実施形態において、アルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、又は2−プロパノールである。
先の実施形態のいずれかの第5の特定の実施形態において、水素化は、およそ2からおよそ10バール、より詳細にはおよそ2からおよそ6バール、最も詳細にはおよそ2からおよそ4バールの圧力で実施される。
先の実施形態のいずれかの第6の特定の実施形態において、水素化は、約40℃から約70℃、より詳細には約50℃から約60℃の温度で実施される。
先の実施形態のいずれかの第7の特定の実施形態において、水素化は、(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルに対して、約8%から約31%(w/w)の担持されたニッケル触媒のローディングで実施される。
本発明の別の実施形態において、化合物(I)の調製の方法であって、
化合物(IV)の調製の方法の上述の実施形態のいずれかの工程を含む方法が開示される。
化合物(IV)の調製の方法の上述の実施形態のいずれかの工程を含む方法が開示される。
特定の実施形態において、化合物(IV)は、溶媒中で化合物(IX)と反応し、それに続いて還元により化合物(I)を与える。
より特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウムが、化合物Iへの還元の還元剤として使用される。
本発明の別の実施形態(embodimemt)において、化合物(X)の調製の方法であって、
(c)化合物(XIII)を、溶媒中で、ピロリジン及びDMFのアセタールと反応させ、その後に、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の化合物(XI)を得る工程、
(d)化合物(XI)を触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物(X)をもたらす工程
を含む方法が開示される。
(c)化合物(XIII)を、溶媒中で、ピロリジン及びDMFのアセタールと反応させ、その後に、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の化合物(XI)を得る工程、
(d)化合物(XI)を触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物(X)をもたらす工程
を含む方法が開示される。
特定の実施形態において、化合物(XIII)は、溶媒としてのDMF又はNMP中で反応する。
より特定の実施形態において、化合物(XIII)は、DMF−DMAを使用して化合物(XI)に転化される。
特定の実施形態において、化合物(XI)は、ラネーニッケル又はパラジウム炭素(palladium on charcoal)を触媒として使用して、化合物(X)に還元される。
より特定の実施形態において、化合物(XI)は、ヒドラジン又は水素を還元剤として使用して化合物(X)に還元される。
化合物(I)は、多種多様な有機及び無機酸と共に薬学的に許容できる酸付加塩を形成し、製薬科学にしばしば使用される生理的に許容できる塩を含む。そのような塩も本発明の一部である。そのような塩には、当業者に公知であるBerge,S.M.et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1−19に列記される薬学的に許容できる塩がある。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などがある。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導された塩も使用できる。そのため、そのような薬学的に許容できる塩は、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、a−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−1,4−ジカルボン酸塩、へキシン−1,4−ジカルボキン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、ナフタレン−1,5−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などを含む。
一般的な実験
特記されない限り、全ての反応を窒素下で実施した。反応をLC−MSによりモニターした。試薬は全て購入し、さらに精製せずに使用した。NMRスペクトルは、500又は600 MHz(1H NMR)で記録し、残留溶媒ピークに対して較正した。以下の略語をNMRデータに使用する:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;m、マルチプレット。カップリング定数を、一番近い0.5Hzに丸めた。
特記されない限り、全ての反応を窒素下で実施した。反応をLC−MSによりモニターした。試薬は全て購入し、さらに精製せずに使用した。NMRスペクトルは、500又は600 MHz(1H NMR)で記録し、残留溶媒ピークに対して較正した。以下の略語をNMRデータに使用する:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;m、マルチプレット。カップリング定数を、一番近い0.5Hzに丸めた。
LC−MS方法:
水+0.1%ギ酸(A)及びアセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸(B)からなる二元系勾配の流量1.2mL/分で60℃で運転しているAcquity UPLC BEH C18 1.7μmカラム;2.1×50mm。254nmでのUV検出。
水+0.1%ギ酸(A)及びアセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸(B)からなる二元系勾配の流量1.2mL/分で60℃で運転しているAcquity UPLC BEH C18 1.7μmカラム;2.1×50mm。254nmでのUV検出。
HPLC方法:
Xterra RP18カラム(100mm×4.6mm、3.5μm)、移動相:10mM炭酸アンモニウム(pH 8.5)/アセトニトリル、86/14〜14/86(v/v、%)、流量:2mL/分、カラム温度:約45℃、検出:280nmでのUV。
Xterra RP18カラム(100mm×4.6mm、3.5μm)、移動相:10mM炭酸アンモニウム(pH 8.5)/アセトニトリル、86/14〜14/86(v/v、%)、流量:2mL/分、カラム温度:約45℃、検出:280nmでのUV。
化合物リスト:
(I):N−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンジルアミン
(II):(6−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ジメチルアミン
(III):2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリル
(IV):2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン
(V):2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン水素L−(+)−酒石酸塩
(VI):2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミン
(VII):ビス(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)アミン
(VIII):2,2,3,3−テトラフルオロプロピルp−トルエンスルホナート
(IX):3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド
(X):6−フルオロインドール
(XI):(E)−2−(4−フルオロ−2−ニトロスチリル)ヒドラジン−1−カルボキサミド
(XII):(E)−1−(4−フルオロ−2−ニトロスチリル)ピロリジン
(XIII):4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロベンゼン
(I):N−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ベンジルアミン
(II):(6−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ジメチルアミン
(III):2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリル
(IV):2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン
(V):2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン水素L−(+)−酒石酸塩
(VI):2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミン
(VII):ビス(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)アミン
(VIII):2,2,3,3−テトラフルオロプロピルp−トルエンスルホナート
(IX):3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド
(X):6−フルオロインドール
(XI):(E)−2−(4−フルオロ−2−ニトロスチリル)ヒドラジン−1−カルボキサミド
(XII):(E)−1−(4−フルオロ−2−ニトロスチリル)ピロリジン
(XIII):4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロベンゼン
実施例1:化合物(XI)の合成
化合物(XIII)(5.0g、32.2mmol)をNMP(10mL)に溶解させる。DMF−DMA(4.8g、40.3mmol)及びピロリジン(3.0g、42.0mmol)を加え、反応物を50℃に温め、18時間撹拌する。次いで、生じた溶液を、セミカルバジド塩酸塩(4.7g、41.9mmol)と水(40mL)中のHCl水溶液(36%w/w、2mL)の、撹拌されている50℃の温溶液に加え、2時間撹拌する。反応混合物を20℃に冷却し、形成した橙色の固体を濾去し、水で洗浄し、真空下50℃で18時間乾燥させると、1H NMR分析による95%超の純度を有する化合物(XI)(6.4g、83%)を与える。
化合物(XIII)(5.0g、32.2mmol)をNMP(10mL)に溶解させる。DMF−DMA(4.8g、40.3mmol)及びピロリジン(3.0g、42.0mmol)を加え、反応物を50℃に温め、18時間撹拌する。次いで、生じた溶液を、セミカルバジド塩酸塩(4.7g、41.9mmol)と水(40mL)中のHCl水溶液(36%w/w、2mL)の、撹拌されている50℃の温溶液に加え、2時間撹拌する。反応混合物を20℃に冷却し、形成した橙色の固体を濾去し、水で洗浄し、真空下50℃で18時間乾燥させると、1H NMR分析による95%超の純度を有する化合物(XI)(6.4g、83%)を与える。
実施例2:化合物(X)の合成
化合物(XI)(7.50g、31.2mmol)とパラジウム炭素(5%Pdローディング、Johnson Mattheyタイプ338、59.4%w/w水)(1.64g、0.312mmol)のエタノール(75mL)中の混合物を、50℃及び1.2バール水素で3時間水素化した。
化合物(XI)(7.50g、31.2mmol)とパラジウム炭素(5%Pdローディング、Johnson Mattheyタイプ338、59.4%w/w水)(1.64g、0.312mmol)のエタノール(75mL)中の混合物を、50℃及び1.2バール水素で3時間水素化した。
反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。固体残渣をエタノール(50mL)と共に50℃で加熱すると、均質な溶液が生じた。次いで、激しく撹拌しながら、水(50mL)を50℃で滴加した。生じた混合物を、ロータリーエバポレーターで、真空中40℃で、およそ1/2の体積に濃縮した。生じた懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、真空中40℃で乾燥させて、LC−MS分析による100%UV純度を有する灰白色の固体として化合物(X)(3.58g、85%)が生じた。
実施例3:化合物(II)の合成
市販の6−フルオロインドールからの化合物(II)の合成の詳細を以下に与える。スキームIIIの略記された手順は、ジエトキシメタン及びジメチルアミンを使用して「イミニウムイオン種」を発生させる。ジエトキシメタンの代りにホルムアルデヒドを使用する代替手順も以下に与える。
市販の6−フルオロインドールからの化合物(II)の合成の詳細を以下に与える。スキームIIIの略記された手順は、ジエトキシメタン及びジメチルアミンを使用して「イミニウムイオン種」を発生させる。ジエトキシメタンの代りにホルムアルデヒドを使用する代替手順も以下に与える。
ジエトキシメタンを使用する手順
反応器Aに、ジエトキシメタン(DEM)(65mL、0.52mol)、水(50mL)、及びギ酸(39mL、1.02mol)を入れた。混合物をおよそ80℃(還流)でおよそ2時間加熱し、次いでおよそ20℃に冷却した。反応器Bに、6−フルオロインドール(50g、0.37mol)及び80%酢酸(66mL、1.17mol)を入れた。懸濁液を2〜5℃に冷却した。40%ジメチルアミン水溶液(103mL、2.04mol)を、温度をおよそ15℃未満に保ちながら、反応器Bに滴加した。反応混合物をおよそ20分間撹拌し、同時に温度を2〜4℃に調整した。
反応器Aに、ジエトキシメタン(DEM)(65mL、0.52mol)、水(50mL)、及びギ酸(39mL、1.02mol)を入れた。混合物をおよそ80℃(還流)でおよそ2時間加熱し、次いでおよそ20℃に冷却した。反応器Bに、6−フルオロインドール(50g、0.37mol)及び80%酢酸(66mL、1.17mol)を入れた。懸濁液を2〜5℃に冷却した。40%ジメチルアミン水溶液(103mL、2.04mol)を、温度をおよそ15℃未満に保ちながら、反応器Bに滴加した。反応混合物をおよそ20分間撹拌し、同時に温度を2〜4℃に調整した。
反応器Aの混合物(約20℃のDEM、水、ギ酸、ホルムアルデヒド、及びエタノール)を、温度を2〜8℃に保ちながら反応器Bに滴下した。反応混合物をさらに10分間2〜8℃で撹拌した。反応混合物を、1時間かけてゆっくりとおよそ40℃に温めた。反応混合物をおよそ40℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を約20℃に冷却した。
反応器CにNaOH水溶液(800mL、2.40mol、3M)を入れ、溶液を約10℃に冷却した。反応器Bの反応混合物を、温度を10〜15℃(pH>14)に保ちながら、反応器C中のNaOH溶液に滴加した。懸濁液を40分間5〜20℃(pH>14)で撹拌した。生成物を濾過により回収し、フィルターケーキを2回水(2×250mL)で洗浄した。生成物をおよそ60℃で真空下で16時間乾燥させると、HPLC分析での98%UV純度を有する化合物(II)(67.6g、95%)が生じた。
ホルムアルデヒドを使用する手順:
250L反応器におよそ40%ジメチルアミン水溶液(35.7kg、317mol)を、およそ17℃で、不活性雰囲気下で入れた。混合物をおよそ4.5℃に冷却し、温度をおよそ15℃に保ちながら、氷酢酸(43.4kg、723mol)を140分かけて滴加した。約3℃で20分間撹拌した後、温度をおよそ0℃からおよそ10℃に保ちながら、37%ホルムアルデヒド水溶液(25.9kg、319mol)を、約20分かけてゆっくりと加えた。6−フルオロインドール(39.2kg、290mol)を加えた。反応は発熱性であり、およそ40℃の最終温度に達し、次いで、それをおよそ20℃に冷却した。反応溶液を、およそ40分かけてゆっくりと、NaOH水溶液(3M)を事前に入れてある650L反応器に加えた。形成された懸濁液を、温度を5〜20℃に保ちながら、およそ40分間撹拌した。沈殿物を溶液から濾過し、フィルター上で水により洗浄し、およそ50℃で乾燥させると、化合物(II)(45.4kg、81%)が生じた。
250L反応器におよそ40%ジメチルアミン水溶液(35.7kg、317mol)を、およそ17℃で、不活性雰囲気下で入れた。混合物をおよそ4.5℃に冷却し、温度をおよそ15℃に保ちながら、氷酢酸(43.4kg、723mol)を140分かけて滴加した。約3℃で20分間撹拌した後、温度をおよそ0℃からおよそ10℃に保ちながら、37%ホルムアルデヒド水溶液(25.9kg、319mol)を、約20分かけてゆっくりと加えた。6−フルオロインドール(39.2kg、290mol)を加えた。反応は発熱性であり、およそ40℃の最終温度に達し、次いで、それをおよそ20℃に冷却した。反応溶液を、およそ40分かけてゆっくりと、NaOH水溶液(3M)を事前に入れてある650L反応器に加えた。形成された懸濁液を、温度を5〜20℃に保ちながら、およそ40分間撹拌した。沈殿物を溶液から濾過し、フィルター上で水により洗浄し、およそ50℃で乾燥させると、化合物(II)(45.4kg、81%)が生じた。
実施例4:化合物(III)の合成
化合物(II)からの化合物(III)の詳細な合成を以下のスキームIVに与える。
化合物(II)からの化合物(III)の詳細な合成を以下のスキームIVに与える。
段階的手順:
(6−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ジメチルアミン(II)(65g、0.338mol)、KCN(31g、0.476mol)、DMF(195mL)、及び水(104mL)を反応器に入れた。反応混合物を、約100〜105℃(強い還流)に約5〜8時間加熱した。反応混合物を、20〜25℃に冷却した。水(780mL)及びトルエン(435mL)を反応器に入れ、混合物を2時間以上激しく撹拌した。有機層と水層を分離した。有機層を、5%NaHCO3(6×260mL)、HCl水溶液(260mL、2M)、5%NaHCO3(260mL)、及び5%NaCl(260mL)でそれぞれ洗浄した。有機層を濾過し、濃縮乾固させた。MeOH(260mL)を加え、溶液を濃縮乾固させると、化合物(III)を、HPLC分析による95%UV純度を有する茶色の油として(53.0g、90%)与えた。
(6−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ジメチルアミン(II)(65g、0.338mol)、KCN(31g、0.476mol)、DMF(195mL)、及び水(104mL)を反応器に入れた。反応混合物を、約100〜105℃(強い還流)に約5〜8時間加熱した。反応混合物を、20〜25℃に冷却した。水(780mL)及びトルエン(435mL)を反応器に入れ、混合物を2時間以上激しく撹拌した。有機層と水層を分離した。有機層を、5%NaHCO3(6×260mL)、HCl水溶液(260mL、2M)、5%NaHCO3(260mL)、及び5%NaCl(260mL)でそれぞれ洗浄した。有機層を濾過し、濃縮乾固させた。MeOH(260mL)を加え、溶液を濃縮乾固させると、化合物(III)を、HPLC分析による95%UV純度を有する茶色の油として(53.0g、90%)与えた。
実施例5:パラジウム触媒のスクリーニング:
化合物(III)(200mg、1.15mmol)のEtOH(2.0mL)溶液に、添加剤及びPd/C触媒を室温で加えた。混合物を、4バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を、直接LC−MSにより分析した。結果を表1に列記する。
化合物(III)(200mg、1.15mmol)のEtOH(2.0mL)溶液に、添加剤及びPd/C触媒を室温で加えた。混合物を、4バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を、直接LC−MSにより分析した。結果を表1に列記する。
実施例6:均一系触媒のスクリーニング:
金属錯体とリガンドの固体混合物に溶媒(1.0mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒(1.0mL)中の添加剤(10mol%)と化合物(III)(200mg、1.15mmol)の混合物に加えた。
金属錯体とリガンドの固体混合物に溶媒(1.0mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒(1.0mL)中の添加剤(10mol%)と化合物(III)(200mg、1.15mmol)の混合物に加えた。
混合物を、4バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を、直接LC−MSにより分析した。
実施例7:ロジウム、白金、及びニッケル触媒のスクリーニング
化合物(III)(200mg、1.15mmol)の溶媒中の溶液に、添加剤及び触媒を室温で加えた。混合物を、4バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を直接LC−MSにより分析した。
化合物(III)(200mg、1.15mmol)の溶媒中の溶液に、添加剤及び触媒を室温で加えた。混合物を、4バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を直接LC−MSにより分析した。
実施例8:2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン水素L−(+)−酒石酸塩(V)の合成
化合物(III)(10.0g、57.4mmol、LC−MSにおける96%UV純度)のアンモニア水溶液(59.2g、65.0mL、834mmol、24%w/w)及びIPA(35.0mL)中の溶液に、PRICATタイプ55/5P触媒(3.0g)を室温で加えた。混合物を、スチールのオートクレーブに移し、4バール水素で23時間50℃で水素化した。混合物を冷却し、追加のIPA(35mL)を使用してガラスマイクロファイバーフィルター(Whatman GF/A)に通して濾過した。濾液を、真空中での蒸発により、およそ1/3の体積に濃縮した。IPA(70mL)を加え、混合物を再びおよそ1/3の体積に濃縮した。IPA添加及び蒸発のシーケンスを2回繰り返した。最後に、混合物を、真空中で蒸発乾固させた。
化合物(III)(10.0g、57.4mmol、LC−MSにおける96%UV純度)のアンモニア水溶液(59.2g、65.0mL、834mmol、24%w/w)及びIPA(35.0mL)中の溶液に、PRICATタイプ55/5P触媒(3.0g)を室温で加えた。混合物を、スチールのオートクレーブに移し、4バール水素で23時間50℃で水素化した。混合物を冷却し、追加のIPA(35mL)を使用してガラスマイクロファイバーフィルター(Whatman GF/A)に通して濾過した。濾液を、真空中での蒸発により、およそ1/3の体積に濃縮した。IPA(70mL)を加え、混合物を再びおよそ1/3の体積に濃縮した。IPA添加及び蒸発のシーケンスを2回繰り返した。最後に、混合物を、真空中で蒸発乾固させた。
残渣をIPA(200mL)に溶解させ、水(10mL)を加えた。溶液を還流に加熱した。次いで、L−(+)−酒石酸(8.62g、57.4mmol)の水(30mL)溶液を、10分かけてゆっくりと、還流状態で撹拌されている溶液に加えた。生じた溶液を、撹拌しながらゆっくりと室温に冷却した。形成された懸濁液を濾過し、沈殿物を冷IPA(50mL)により洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物(V)(14.5g、収率77%)が、LC−MS分析において99.9%超のUV純度を有する白色粉末として生じた。
化合物(V)の分析データ:1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 2.96(t,J=7.5Hz,2H),3.05(t,J=7.5Hz,2H),6.87(dt,J=2.0,10Hz,1H),7.14(dd,J=2.0,10Hz,1H),7.54(dd,J=5.5,10.0Hz,1H),11.1(br s,1H);13C NMR(150MHz,DMSO−d6)δC 23.6,39.7,72.4(酒石酸塩),97.9(d,J=25.5Hz),107.4(d,J=24.5Hz),110.4,119.6(d,J=10.0Hz),124.0,124.5,136.6(d,J=12.5Hz),159.4(d,J=232.5Hz),175.2(酒石酸塩);LC−MS(APPI):m/e C10H12FN2 [M+H]+の計算値179.10,実測値179.2(遊離塩基)。
実施例9:2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン水素L−酒石酸塩(V)の大規模合成
水素化
PRICATタイプ55/5P触媒(14.0kg)を反応器に入れ、それに続いて化合物(III)(46.3kg、266mol)のイソプロパノール(76.4kg)溶液を入れた。次いで、イソプロパノール(106L)及びアンモニア水溶液(302L、25%)を入れた。追加のイソプロパノール(92L)を反応器の洗浄に使用して、混合物をスチールのオートクレーブに窒素下で移した。オートクレーブを排気し、水素ガスで3バールに加圧した。内容物を55℃に加熱し、3バール水素で48時間水素化した。内容物を25℃に冷却し、オートクレーブを窒素ガスで置換し、内容物を圧力ヌッチェフィルターで濾過した。フィルターをイソプロパノール(2×145L)で洗浄した。これにより、化合物(IV)の溶液が生じた。
水素化
PRICATタイプ55/5P触媒(14.0kg)を反応器に入れ、それに続いて化合物(III)(46.3kg、266mol)のイソプロパノール(76.4kg)溶液を入れた。次いで、イソプロパノール(106L)及びアンモニア水溶液(302L、25%)を入れた。追加のイソプロパノール(92L)を反応器の洗浄に使用して、混合物をスチールのオートクレーブに窒素下で移した。オートクレーブを排気し、水素ガスで3バールに加圧した。内容物を55℃に加熱し、3バール水素で48時間水素化した。内容物を25℃に冷却し、オートクレーブを窒素ガスで置換し、内容物を圧力ヌッチェフィルターで濾過した。フィルターをイソプロパノール(2×145L)で洗浄した。これにより、化合物(IV)の溶液が生じた。
沈殿
上記のサイズの2回の水素化から得た量の化合物(IV)の溶液を、真空蒸留(destillation)により可能な限り小さい体積に濃縮し、IPA(486L)で希釈して、再び真空蒸留により濃縮した。これを、2バッチのイソプロパノール(285L及び、次いで306L)で2回繰り返した。次いで、イソプロパノール(930L)及び酢酸エチル(450kg)を加え、混合物を60℃に加熱した。L−(+)−酒石酸(39.9kg、26.6mol)の水(85L)とイソプロパノール(280L)中の溶液を、およそ30分かけてゆっくりと溶液に加えた。形成した懸濁液を60℃で3時間撹拌し、3時間かけて25℃に冷却した。懸濁液を、圧力ヌッチェフィルターで濾過し、フィルターケーキを、イソプロパノール(170L)と、酢酸エチル(78kg)と、水(17L)の混合物で2回洗浄した。フィルターケーキを分割し、60℃の真空オーブン中のトレイ上で5日間乾燥させると、化合物(V)(163kg、94%)が灰白色の固体として生じた。
上記のサイズの2回の水素化から得た量の化合物(IV)の溶液を、真空蒸留(destillation)により可能な限り小さい体積に濃縮し、IPA(486L)で希釈して、再び真空蒸留により濃縮した。これを、2バッチのイソプロパノール(285L及び、次いで306L)で2回繰り返した。次いで、イソプロパノール(930L)及び酢酸エチル(450kg)を加え、混合物を60℃に加熱した。L−(+)−酒石酸(39.9kg、26.6mol)の水(85L)とイソプロパノール(280L)中の溶液を、およそ30分かけてゆっくりと溶液に加えた。形成した懸濁液を60℃で3時間撹拌し、3時間かけて25℃に冷却した。懸濁液を、圧力ヌッチェフィルターで濾過し、フィルターケーキを、イソプロパノール(170L)と、酢酸エチル(78kg)と、水(17L)の混合物で2回洗浄した。フィルターケーキを分割し、60℃の真空オーブン中のトレイ上で5日間乾燥させると、化合物(V)(163kg、94%)が灰白色の固体として生じた。
実施例10:2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン水素L−(+)−酒石酸塩(V)の沈澱
化合物(IV)(5.4g、30.3mmol)をイソプロピルアルコール(60mL)に溶解させ、60℃に加熱した。L−(+)−酒石酸(4.55g、30.3mmol)の水(12mL)溶液を調製し、この溶液のおよそ3分の1を5分かけて滴加し、シーディングの前に溶液をさらに10分間撹拌したままにした。沈殿が観察された。この溶液のさらに3分の1を滴加し、10分後に水溶液の残りを滴加した。懸濁液を60℃で30分間撹拌したままにして、次いで50℃に放冷し、その温度で1時間撹拌した。次いで、懸濁液を室温に(およそ22℃)一晩(およそ16時間)放冷した。懸濁液を濾過し、残渣を真空下で乾燥させると、化合物(V)(7.7g、収率77%)を固体として与えた。
化合物(IV)(5.4g、30.3mmol)をイソプロピルアルコール(60mL)に溶解させ、60℃に加熱した。L−(+)−酒石酸(4.55g、30.3mmol)の水(12mL)溶液を調製し、この溶液のおよそ3分の1を5分かけて滴加し、シーディングの前に溶液をさらに10分間撹拌したままにした。沈殿が観察された。この溶液のさらに3分の1を滴加し、10分後に水溶液の残りを滴加した。懸濁液を60℃で30分間撹拌したままにして、次いで50℃に放冷し、その温度で1時間撹拌した。次いで、懸濁液を室温に(およそ22℃)一晩(およそ16時間)放冷した。懸濁液を濾過し、残渣を真空下で乾燥させると、化合物(V)(7.7g、収率77%)を固体として与えた。
実施例11:水素化後の粗製2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル−1−アミン(III)からの2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン水素L−(+)−酒石酸塩(I)の沈澱
粗製化合物(IV)(329g、1.8mol)をイソプロパノール(660mL)に溶解させ、溶液を50℃に温めた。これを10Lのフラスコに移し、さらにイソプロパノール(2.3L)を加えた。次いで、サーモスタット制御のマントルヒーターを使用して、生じた溶液を60℃に加熱し維持した。別に、L−(+)−酒石酸(246g、1.6mol)の水(650mL)溶液、総体積800mLを調製した。この水溶液の一部(266mL)を、25mL/分の速度でアミンの溶液に加えた。およそ80mLの溶液を加えた後に、沈殿を観察した。さらに130mLの溶液を2mL/分の速度で加えた。次いで、溶液の残りを6mL/分の速度で加えた。次いで、マントルヒーターのスイッチを切り、懸濁液を23℃に一晩(およそ17時間)放冷した。次いで、水浴を使用して懸濁液を20℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを分割し、真空下50℃で乾燥させると、化合物(V)(443g、73%)を固体として与えた。
粗製化合物(IV)(329g、1.8mol)をイソプロパノール(660mL)に溶解させ、溶液を50℃に温めた。これを10Lのフラスコに移し、さらにイソプロパノール(2.3L)を加えた。次いで、サーモスタット制御のマントルヒーターを使用して、生じた溶液を60℃に加熱し維持した。別に、L−(+)−酒石酸(246g、1.6mol)の水(650mL)溶液、総体積800mLを調製した。この水溶液の一部(266mL)を、25mL/分の速度でアミンの溶液に加えた。およそ80mLの溶液を加えた後に、沈殿を観察した。さらに130mLの溶液を2mL/分の速度で加えた。次いで、溶液の残りを6mL/分の速度で加えた。次いで、マントルヒーターのスイッチを切り、懸濁液を23℃に一晩(およそ17時間)放冷した。次いで、水浴を使用して懸濁液を20℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを分割し、真空下50℃で乾燥させると、化合物(V)(443g、73%)を固体として与えた。
実施例12:化合物(IX)の合成
p−トルエンスルホニルクロリド(140g、0.734mol)に、2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノール(100g、0.757mol)を加え、それに続いて水(440mL)を加えた。NaOH水溶液(100mL、27.7%w/w)をゆっくりと加えながら、混合物を撹拌した。混合物を50℃に加熱し、その温度で5時間維持した。混合物を室温に冷却し、トルエン(700mL)を加えた。混合物を15分間撹拌し、相を分離した。有機相を、アンモニア水溶液(250mL、5%w/w)、ブライン(200mL、5%w/w)で2回洗浄し、最後に濾過し、蒸発乾固させると、化合物(IX)(183g、87%)が無色の油として生じた。
p−トルエンスルホニルクロリド(140g、0.734mol)に、2,2,3,3−テトラフルオロ−1−プロパノール(100g、0.757mol)を加え、それに続いて水(440mL)を加えた。NaOH水溶液(100mL、27.7%w/w)をゆっくりと加えながら、混合物を撹拌した。混合物を50℃に加熱し、その温度で5時間維持した。混合物を室温に冷却し、トルエン(700mL)を加えた。混合物を15分間撹拌し、相を分離した。有機相を、アンモニア水溶液(250mL、5%w/w)、ブライン(200mL、5%w/w)で2回洗浄し、最後に濾過し、蒸発乾固させると、化合物(IX)(183g、87%)が無色の油として生じた。
上記の粗製の化合物(VIII)(45.8g、0.160mol)を、炭酸カリウム(32.2g、0.233mol)及び3−ヒドロキシベンズアルデヒド(25.0g、0.205mol)とN−メチルピロリジノン(137mL)中で混合した。混合物を90℃で1時間撹拌し、次いで100℃で3時間撹拌した。混合物を50℃に冷却し、水(220mL)を加えた。生じた混合物を、トルエン(400mL)と、ブライン(75mL、15%w/w)と、水(200mL)と、NaOH水溶液(60mL、27.7%w/w)の混合物に加えた。混合物を短時間撹拌し、相を分離した。有機相を、NaOH水溶液(230mL、2M)で2回、HCl水溶液(150mL、2M)、NaHCO3水溶液(150mL、5%w/w)、及び最後にブライン(50mL、5%w/w)で連続的に洗浄した。有機相を濾過し、真空中で蒸発乾固させた。生じた油を、イソプロパノール(100mL)で2回ストリッピングすると、化合物(IX)が(34.4g、91%)油として生じた。
実施例13:HCl塩としての化合物(I)の合成
手順:
化合物(V)(49.3g、0.150mol)を、トルエン(270mL)と、THF(100mL)と、NaOH水溶液(200mL、2M)と、NaCl水溶液(65mL、15%w/w)の混合物中で撹拌した。相を分離した。有機相をNaCl水溶液(200mL、5%w/w)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮乾固し、残渣をイソプロパノール(400mL)に溶解させた。
手順:
化合物(V)(49.3g、0.150mol)を、トルエン(270mL)と、THF(100mL)と、NaOH水溶液(200mL、2M)と、NaCl水溶液(65mL、15%w/w)の混合物中で撹拌した。相を分離した。有機相をNaCl水溶液(200mL、5%w/w)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮乾固し、残渣をイソプロパノール(400mL)に溶解させた。
化合物(IX)(39.0g、0.165mol)及びイソプロパノール(200mL)を、反応混合物に入れた。反応混合物を60℃で2.5時間加熱し、次いで約55℃に冷却した。熱い反応混合物に、NaBH4(7.4g、0.196mol)のイソプロパノール(100及び50mL)中の懸濁液を入れた。反応混合物を55℃で2.5時間加熱し、次いで約15〜20℃に冷却した。HCl水溶液(80mL、2M)を、約30分かけて滴加した。HCl水溶液(140mL、2M)を15分かけて加えた。混合物を15分間激しく撹拌した。混合物を半分の体積に濃縮し、それに続いてNaOH水溶液(83mL、6M)を加えてpH≧14にした。トルエン(400mL)を加えた。相を分離し、有機相を、NaOH水溶液(200mL、2M)、NH4Cl水溶液(200mL、3%w/w)、及び水(200mL)でそれぞれ洗浄した。有機相を濾過し、濃縮乾固した。残渣をトルエン(550mL)及びアセトニトリル(50mL)に溶解させた。HCl水溶液(33mL、6M)を滴加した。生じた懸濁液を2〜4時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを、トルエン:アセトニトリル混合物(9:1、2×75mL)及びHCl水溶液(2×75mL、0.1M)でそれぞれ洗浄した。化合物(I)の粗製のHCl塩を、約45℃で約16時間真空下で乾燥させた。
化合物(I)のHCl塩の最終的な精製を、最初に単離した塩をアセトン(300mL)に溶解させることにより実施した。溶液を濾過し、約90〜120mLの体積に濃縮した。濾過されたHCl水溶液(1900mL、0.1M)を30分かけて滴加した。生じた懸濁液を20〜25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを、濾過されたHCl(200mL、0.1M)及び濾過された水(150mL)でそれぞれ洗浄した。化合物(I)の精製されたHCl塩(52.2g、80%)を40℃で真空下約16時間乾燥させ、HPLC分析における99.5%超のUV純度を有する白色の固体として単離した。
Claims (14)
- 化合物(IV)の調製の方法であって、
(a)(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルと、水中のNH3と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程;及び
(b)前記混合物をH2により水素化する工程
を含む方法。 - 前記溶媒がアルコール性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 前記ニッケル触媒がシリカ又はアルミナにより担持されている、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記担持されたニッケル触媒が、PRICAT 55/5P及びPRICAT 62/15Pを含む群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、又は2−プロパノールである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水素化が、約2〜約10バールの圧力で実施される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水素化が、約40℃〜約70℃の温度で実施される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水素化が、(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルに対して、約8%〜約31%(w/w)の担持ニッケル触媒のローディングで実施される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(X)の調製の方法であって、
a.4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロベンゼンを、ピロリジン及びN,N−ジメチルホルムアミドのアセタールと溶媒中で反応させ、その後、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の(E)−2−(4−フルオロ−2−ニトロスチリル)ヒドラジン−1−カルボキサミドを得る工程、
b.(E)−2−(4−フルオロ−2−ニトロスチリル)ヒドラジン−1−カルボキサミドを、触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物(X)を得る工程
を含む方法。 - 前記溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリジノンである、請求項9に記載の方法。
- 前記N,N−ジメチルホルムアミドのアセタールがN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項9又は10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒が、ラネーニッケル又はパラジウム炭素である、請求項9に記載の方法。
- 前記還元剤が、ヒドラジン又は水素である、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれかの1つ以上の工程を含む、化合物(I)の調製の方法。
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