JP6195605B2

JP6195605B2 - 薬学的活性剤の製造方法

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Publication number: JP6195605B2
Application number: JP2015251874A
Authority: JP
Inventors: テルケルセン，フランズ; ロック，マイケル，ハロルド; トレッペンダール，スヴェンディ
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2015-12-24
Publication date: 2017-09-13
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: MY159251A; DK2516394T3; US20150080584A1; KR101796330B1; EP2516394B1; ME02401B; TW201139370A; US20110152539A1; NZ600639A; SI2516394T1; IL220329A; KR20170125417A; PL2516394T3; CN103694161A; GEP20146078B; HUE028806T2; CA2785440C; CY1118032T1; DOP2012000170A; RS54820B1

Description

本発明は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンおよびその薬学的に許容される塩の調製に関する。

５−ＨＴ_６レセプターは、セロトニンレセプターのＧタンパク質共役型レセプタースーパーファミリーの一員であり、５−ＨＴ_４レセプターおよび５−ＨＴ_７レセプターと同様、アデニレートシクラーゼと正に共役する（Monsma, F. et al. Mol. Pharmacol. 1993, 43, 3, 320-327）。ラットの５−ＨＴ_６レセプターが１９９３年に初めてクローニングされ、それと８９％の配列同一性をもつヒトのホモログがクローニングされたことが１９９６年に報告された（Kohen, R. et al. J Neurochem. 1996, 66, 1, 47-56）。ラットの脳における５−ＨＴ_６レセプターの局在が、ノーザン分析およびＲＴ−ＰＣＲによるｍＲＮＡ定量法、免疫組織化学法、およびオートラジオグラフィーを用いて研究されてきた（Ward, R., et al. J. Comp Neurol. 1996, 370, 3, 405-414、およびWard, R. et al. Neuroscience 1995, 64, 4, 1105-1111）。これらの方法では、一貫して、嗅結節、海馬、線条体、側坐核および皮質領域において高レベルの本レセプターが見出されている。５−ＨＴ_６レセプターは、末梢組織には存在しないか、または非常に低レベルで存在する。

初期の頃の５−ＨＴ_６レセプターに対する興味の多くは、いくつかの向精神薬がヒト５−ＨＴ_６レセプターにおける高アフィニティーアンタゴニストであることによったせいである。これらの化合物には、アミトリプチリン（Ｋｉ＝６５ｎＭ）ならびに非定型抗精神病薬であるクロザピン（Ｋｉ＝９．５ｎＭ）、オランザピン（Ｋｉ＝１０ｎＭ）およびクエチアピン（３３ｎＭ）が含まれる。Roth, B. L., et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 3, 1403-1410を参照のこと。

選択的５−ＨＴ_６レセプターアンタゴニストを認知機能障害の治療に使用することは広く認められているが、それはいくつかの理由に基づく。例えば、選択的５−ＨＴ_６レセプターアンタゴニストは、コリン作動性およびグルタミン酸作動性のニューロン機能を調節する。コリン作動性およびグルタミン酸作動性のニューロン系は、認知機能において重要な役割を果たしている。コリン作動性ニューロン経路は、記憶の形成および固定にとって重要であることが知られている。中枢性抗コリン作用薬は、動物実験および臨床実験では認知機能を低下させるが、コリン作動性ニューロンの消失は、アルツハイマー病の顕著な特徴の一つである。逆に言うと、コリン作動性の機能を刺激すると認知能力が改善することが知られており、アルツハイマー病の認知障害を治療するために最近承認された２種類の薬剤であるガランタミンとドネペジルはどちらもアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。前頭前野におけるグルタミン酸作動系も認知機能に関係することが知られている（Dudkin, K.N., et al. Neurosci. Behav. Physiol. 1996, 26, 6, 545-551）。

選択的５−ＨＴ_６レセプターアンタゴニストの活性も、認知機能の動物モデルにおいて示されている。最初に選択的５−ＨＴ_６レセプターアンタゴニストが開示されて以来、認知機能モデルにおける、これらの選択的化合物の活性に関する報告がいくつかなされている。例えば、選択的５−ＨＴ_６レセプターアンタゴニストであるＳＢ−２７１０４６は、モーリス水迷路における成績を向上させた（Rogers, D. et al. Br. J. Pharamcol. 1999, 127 (suppL): 22P）。これらの結果は、５−ＨＴ_６レセプターの配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの慢性脳室内投与によって、モーリス水迷路における成績がある程度向上したという知見と整合していた（Bentley, J. et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 7, 1537-42）。また、ＳＢ−２７１０４６処理は、老化ラットにおける空間弁別オペラント行動試験（spatial alternation operant behavior test）結果の向上ももたらした。

現在、いくつかの５−ＨＴ_６レセプターアンタゴニストが、認知障害疾患を治療する可能性があるものとして臨床開発されている。５−ＨＴ_６レセプターアンタゴニストであるＳＢ−７４２４５７がアルツハイマー病患者に臨床上有効であるとの最初の報告は、この方法の治療可能性をさらに証拠付けている。

Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンは、現在臨床開発中の強力で選択的な５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストである。その化学構造を、式Ｉの化合物として下記に示す。

Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンの合成、それを認知障害疾患などの疾患の治療に使用すること、およびこの物質を含む医薬組成物が、米国特許第７，１５７，４８８号（以下「４８８号特許」）に開示されている。また、４８８号特許には、対応する一塩酸塩の調製についての記載もある。

上記参照文献に開示されている合成法は、少量の材料を調製するには十分であるが、さまざまな安全性問題、低収率、または大量合成に合わせて修正することができない工程があるという問題を抱えている。このように、式Ｉの化合物を製造するための方法を確認しようという、まだ満たされない要求が存在する。

したがって、本発明は、前臨床用、臨床用および商業用に用いるための材料をキログラム単位で生産するのに有用な、式Ｉの化合物の効率的かつ経済的な調製法を記載するものである。特に、本発明者らは、ニトリル含有中間体を対応するアミンに還元するのに伴う二量体化を阻止するためのアンモニアの役割を思いがけず発見した。

米国特許第７，１５７，４８８号明細書

Monsma, F. et al. Mol. Pharmacol. 1993, 43, 3, 320-327 Kohen, R. et al. J Neurochem. 1996, 66, 1, 47-56 Ward, R., et al. J. Comp Neurol. 1996, 370, 3, 405-414 Ward, R. et al. Neuroscience 1995, 64, 4, 1105-1111 Roth, B. L., et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 3, 1403-1410 Dudkin, K.N., et al. Neurosci. Behav. Physiol. 1996, 26, 6, 545-551 Rogers, D. et al. Br. J. Pharamcol. 1999, 127 (suppL): 22P Bentley, J. et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 7, 1537-42

本発明は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンおよびその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、以下の工程を含む方法に関する：
（ａ）酸性水溶液存在下で、６−フルオロインドールを、ホルムアルデヒドとジメチルアミンから原位置（in-situ）で生成されたイミニウムイオン種と反応させて、以下のＩＩの化合物を製造する工程、

（ｂ）ＤＭＦ／水の存在下で、式ＩＩの化合物をＫＣＮと反応させて、以下の式ＩＩＩの化合物を製造する工程、
（ｃ）ＮＨ_３存在下、式ＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒を用いてＨ_２で水素添加して、以下の式ＩＶの化合物を製造する工程、および
（ｄ）溶媒存在下、式ＩＶの化合物を、３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒドと反応させた後、還元剤を加える工程。

別個の態様は、以下の工程を含む、式ＩＩの化合物を調製する方法に関する：

（ａ）ジエトキシメタン、水およびギ酸の溶液を混合する工程、
（ｂ）工程（ａ）の溶液を、６−フルオロインドール、メチルアミンおよび酢酸の混合物に加える工程、および
（ｃ）塩基性水溶液を加える工程。

一つの実施形態において、工程（ａ）の溶液を約７５℃から約８５℃の温度で混合する。

別の実施形態において、工程（ａ）の溶液を約２時間未満撹拌する。

さらに別の実施形態において、工程（ａ）の溶液を、約２℃から８℃の温度で、６−フルオロインドールと酢酸の混合液に加える。

別の実施形態において、塩基性水溶液はＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨａｑ）である。

一つの実施形態において、収率は９０％よりも高い。一つの実施形態において、収率は９５％よりも高い。別個の実施形態において、収率は９８％よりも高い。

別の態様は、以下の工程を含む、式ＩＶの化合物を調製する方法に関する：
（ａ）アルコール溶媒中で（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル、水中２５％ＮＨ_３および遷移金属触媒を混合する工程、および
（ｂ）この混合液をＨ_２で水素添加する工程。

一つの実施形態において、遷移金属触媒はＲａＮｉである。

別の実施形態において、アルコール溶媒はメタノールである。

さらに別の実施形態において、水素添加は、約２．５バールの圧力で約１６時間行われる。

一つの実施形態において、水素添加は、約５５℃から約６５℃の温度で行われる。さらに別の態様は、以下の工程を含む、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンを精製する方法に関する：
（ａ）２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンをアルコール溶媒に溶解させる工程、
（ｂ）Ｌ（＋）−酒石酸を添加する工程、および
（ｃ）酒石酸塩を沈殿として捕集する工程。

一つの実施形態において、アルコール溶媒はメタノールである。

一つの実施形態において、酢酸エチルをアルコール溶媒とともに用いる。

既述したように、本発明は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンおよびその薬学的に許容される塩を効率的かつ経済的に得ることができる実現可能な方法を発見したことに基づく。本発明を以下により詳しく説明するが、この説明は、本発明を実施することができるすべての別法を詳細に羅列しようとするものでも、本発明に追加することができるすべての特徴を網羅しようとするものでもない。

したがって、本発明は、スキームＩに記載した新規の方法を開発したことによって完成したのである。

市販されている６−フルオロインドールから開始する本方法は以下のように特徴づけることができる：
・第一の工程において、市販の６−フルオロインドールを（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミンに変換する。この変換は、原位置でイミニウムイオン種を生成するマンニッヒ反応を含む。一つの実施形態において、イミニウムイオン種は、ジエトキシメタンおよびジメチルアミンから原位置で生成される。別の実施形態において、この反応は水性溶媒中で行われる。
・第二の工程において、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミンが、ＤＭＦ／水存在下、高温でのシアン化カリウムとの反応によって、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルに変換される。別の実施形態において、高温とは、反応混合液の還流温度とほぼ同じである。
・第三の工程において、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルが、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンに変換される。この変換は、アンモニア存在下、水素および遷移金属触媒を用いて、ニトリルを一級アミンに還元することを含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はラネーニッケルである。
・第四の工程において、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンが、溶媒存在下、アミンを３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒドと共役させた後、還元剤によってイミン結合を還元することによって、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンに変換される。この変換は、還元的アミノ化反応である。一つの実施形態において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。

本発明に係る方法の著しい利点は、第三の工程においてアンモニアを使用することで、反応のスムーズかつ高収率での進行を可能にしつつ、望ましくない（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルの二量体化が避けられるという事実に存在する。ラネーニッケルによる塩基性ニトリルの水素化はかねてから知られているが（Huber, W. JACS 1944, 66, 876-879）、式Ｉの化合物の調製にラネーニッケルだけを使用することは実用的ではないだろう。

ラネーニッケルなどの助触媒とともに作用させるために、アンモニアを反応添加物として使用することは開示されていた（Robinson and Snyder, Organic Syntheses Collective Volume 3, 720-722）。しかし、先行技術において、アンモニアを使用すると全体的な活性が低下すると考えられると指摘されている（Thomas-Pryor, et al. Chem.Ind. 1998, 17, 195, Viullemin, et al. Chem. Eng. Sci. 1994, 49, 4839-4849、およびFouilloux, New Frontiers in Catalysis - Proceedings of the 10^thInternational Congress on Catalysis, 1992, Elsevier Science, Amsterdam, 255-2558）。さらなる例については、欧州特許第０９１３３８８号、国際公開公報第００／２７５２６号、国際公開公報第９９／２２５６１号、米国特許第５，７７７，１６６号および第５，８０１，２８６号を参照のこと。このように、先行技術は、全体的な活性低下が見られるせいで、ラネーニッケルによるニトリルの還元にアンモニアを使用することを教示もしくは示唆していないと考えられる。

このため、本発明者らは、この方法においてアンモニアを使用すると、全体活性を低下させることなく、一方で望ましくない二量体形成を防止しながら反応を進行させることが可能になることを思いがけず発見したのである。

以下は、本明細書で使用されているさまざまな略語の定義である。
「ＤＥＭ」はジエトキシメタンである。
「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
「ＭｅＯＨ」はメタノールである。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランである。
「６ＦＩ」は６−フルオロインドールである。
「ＲａＮｉ」は、ＦｅおよびＣｒが任意で添加されてさまざまな粒子サイズになる活性化ニッケル触媒である。一つの実施形態において、使用されるＲａＮｉは、フルカ（Ｆｌｕｋａ）社から市販されているスポンジタイプの金属触媒である。別の実施形態において、使用されるＲａＮｉは、ジョンソン・マッセイ（ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ）社のＡ５００９（５％、３３ミクロン）触媒である。さらに別の実施形態において、使用されるＲａＮｉは、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）社のＢ１１１Ｗ触媒である。
「シアン化物源」はＫＣＮ、ＮａＣＮ、およびＣＮ⁻アニオンを遊離する他の物質である。
「Ａｑ」は水性である。
「ＤＩ」は蒸留または超純粋である。
「ＲＴ」は室温である。
「ｅｑ」は当量である。
「ｇ」はグラムである。
「ｍｌ」はミリリットルである。
「Ｌ」はリットルである。
「ｋｇ」はキログラムである。
「Ｍ」はモルである。
「ｗ／ｗ」は重量比である。
「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーである。

式Ｉの化合物は、多種多様の有機酸および無機酸と薬学的に許容される酸添加塩を形成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許容される塩を含む。このような塩も、本発明の一部である。このような塩は、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)に列挙された、当業者に公知の薬学的に許容される塩を含む。このような塩を生成するために用いられる代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩、例えば、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸を使用することも可能である。すなわち、このような薬学的に許容される塩には、クロライド、ブロマイド、イオダイド、ナイトレート、アセテート、フェニルアセテート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、イソブチレート、フェニルブチレート、ａ−ヒドロキシイソブチレート、ブチン−１，４−ジカルボキシレート、ヘキシン−１，４−ジカルボキシレート、カプレート、カプリレート、シンナメート、シトレート、ホルメート、フマレート、グリコレート、ヘプタリオエート（heptarioate）、ヒプレート、ラクテート、マレート、マレエート、ヒドロキシマレエート、マロネート、マンデレート、メシレート、ニコチネート、イソニコチネート、オキサレート、フタレート、テトラフタレート、プロピオレート、プロピオネート、フェニルプロピオネート、サリシレート、セバケート、サクシネート、スベレート、ベンゼンスルホネート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、２−ヒドロキシエチルスルホネート、メチルスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１，５−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレンスルホネート、タルタレートなどが含まれる。

ＨＰＬＣの説明：
ＨＰＬＣ分析を以下のクロマトグラフィー条件で行った；カラム：エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）ＲＰ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、移動相：１０ｍＭアンモニウムカルボネート（Ｈ８．５）／アセトニトリル、８６／１４から１４／８６（ｖ／ｖ、％）、流速：２ｍｌ／分、カラム温度：約４５℃、検出：２８０ｎｍのＵＶ。

式ＩＩの化合物の合成
市販されている６−フルオロインドールから式ＩＩの化合物を合成したことの詳細を以下に説明する。スキームＩＩでは、ジエトキシメタンとジメチルアミンを用いて、「イミニウムイオン種」を生成させる。ジエトキシメタンの代わりにホルムアルデヒドを用いる代替法も下記に記載されている。

合成手順：
リアクターＡの中でホルムアルデヒドの調製を行った。式ＩＩの化合物の合成をリアクターＢの中で行った。最終産物の沈殿をリアクターＣの中で行った。

手順：
ジエトキシメタン（６５ｍｌ／５４ｇ）、水（５０ｍｌ）およびギ酸（３９ｍｌ／４７ｇ）をリアクターＡに入れた。この混合液を約２時間、約８０℃／還流に加熱した後、約２０℃まで冷却した。６−フルオロインドール（５０ｇ）および８０％酢酸（６６ｍｌ／７０ｇ、６−フルオロインドールに対し２．５ｅｑ．）をリアクターＢに入れた。この懸濁液を２〜５℃に冷却した。約１５℃よりも低い温度に保ちつつ、４０％ジメチルアミン（ａｑ）（１０３ｍｌ／９２ｇ、６−フルオロインドールに対し２．２ｅｑ．）を一滴ずつリアクターＢに加えた。この反応混合液を約２０分間撹拌すると同時に、温度を２〜４℃に調整した。

温度を約２〜８℃に保ちつつ、リアクターＡからの混合液（約２０℃でＤＥＭ、水、ギ酸、ホルムアルデヒドおよびエタノール）を一滴ずつリアクターＢに加えた。この反応混合液を、２〜８℃でさらに１０分間撹拌した。この反応混合液を、１時間かけて約４０℃までゆっくりと暖めた。この反応混合液をさらに１時間、約４０℃にて撹拌した。反応混合液を約２０℃に冷却した。

３ＭＮａＯＨ（８００ｍｌ、酢酸＋ギ酸に対し１．２４ｅｑ．）をリアクターＣに入れ、この溶液を約１０℃に冷却した。リアクターＢから取り出した反応混合液を、温度を１０〜１５℃に保ちつつ、リアクターＣ中のＮａＯＨ溶液に一滴ずつ加えた（ｐＨ＞１４）。この懸濁液を５〜２０℃にて４０分間撹拌した（ｐＨ＞１４）。生成物をろ過によって集め、ろ過ケーキを水で２回洗浄した（２×２５０ｍｌ）。この生成物を、約６０℃にて、真空下で１６時間乾燥させた。収率：９５％。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ）による純度：９８面積％。

ジエトキシメタンの代わりにホルムアルデヒドを用いる手法：
２５０Ｌのリアクターに、Ｎ_２雰囲気下、約１７℃にて約４０％水性ジメチルアミン（３５．６８ｋｇ、１．０ｅｑｖ．）を加えた。この混合液を約４．５℃に冷却し、温度を約１５℃よりも低く保ちつつ、１４０分間かけて氷酢酸（４３．４ｋｇ、２．５ｅｑ．）を一滴ずつ加えた。約３℃にて２０分間撹拌した後、温度を約０℃から約１０℃に保ちつつ、約２０分間かけて３７％水性ホルムアルデヒド（２５．９ｋｇ、１．１ｅｑ．）を加えた。６−フルオロインドール（３９．２ｋｇ）を加えた。この反応は発熱性で、最終温度は約４０℃に達し、その後、約２０℃に冷却された。この反応溶液を、３ＭＮａＯＨを入れた６５０Ｌのリアクターに、約４０分間かけてゆっくりと加えた。温度を約５℃から２０℃に保ちつつ、この懸濁液を約４０分間撹拌した。生成物をろ過し、ＤＩ水で濯ぎ、約５０℃で乾燥させて、式ＩＩの化合物を提供した。収率：８５％。

式ＩＩＩの化合物の合成
式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物を合成する方法の詳細が、下記のスキームＩＩＩに記載されている。

段階的手順：
（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン（６５ｇ）、ＫＣＮ（３１ｇ）、ＤＭＦ（１９５ｍｌ）および水（１０４ｍｌ）をリアクターに入れた。この反応混合液を、約５〜８時間、約１００〜１０５℃に加熱した（強還流）。この反応混合液を２０〜２５℃まで冷却した。水（７８０ｍｌ）およびトルエン（４３５ｍｌ）をリアクターの中に入れ、混合液を２時間よりも長く激しく撹拌した。有機層と水層を分離させた。有機層を、５％ＮａＨＣＯ_３（６×２６０ｍｌ、２ＭＨＣｌ（２６０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ_３（２６０ｍｌ）および５％ＮａＣｌ（２６０ｍｌ）のぞれぞれで洗浄した。この有機層をろ過し、乾燥するまで濃縮した。ＭｅＯＨ（２６０ｍｌ）を加えて、溶液を乾燥するまで濃縮した。式ＩＩＩの化合物が茶色の油として単離された。収率：９０％。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ）による純度：９５％。ＭＳｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

式ＩＶの化合物の合成
式ＩＩＩの化合物の詳細な合成法が下記のスキームＩＶに記載されている。

合成手順：
式ＩＩＩの化合物の水素による式ＩＶの化合物への還元を、オートクレーブ内で行った。リアクターＡおよびリアクターＢを用いて、ＲａＮｉ懸濁液と、オートクレーブに移入する試薬溶液とを調製した。リアクターＣおよびＤを合成過程で用い、リアクターＥおよびＦを、酒石酸塩である式ＩＶの化合物の単離に用いた。

手順：
リアクターＡにＲａＮｉ（６６ｇ、加湿）とＭｅＯＨ（６００ｍｌ）を入れた。Ｈ_２Ｏ（３７５ｍｌ）中２５％ＮＨ_３を（真空ラインによって）オートクレーブに入れた。リアクターＡから取り出したＭｅＯＨ中のＲａＮｉ懸濁液を（真空ラインによって）オートクレーブに移した。Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ）中２５％ＮＨ_３をリアクターＡに入れた後、（真空ラインによって）オートクレーブに移した。式ＩＩＩの化合物（２１１ｇ）とＭｅＯＨ（５００ｍｌ）をリアクターＢに入れた後、（真空ラインによって）オートクレーブに移した。ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）をリアクターＢに入れた後、（真空ラインによって）オートクレーブに移した。Ｈ_２Ｏ（１７５ｍｌ）中２５％ＮＨ_３をリアクターＢに入れた後、（真空ラインによって）オートクレーブに移した。この反応混合液を窒素で換気した（約Ｐ２〜３バールで３×Ｎ_２）。この反応混合液を水素で換気した（Ｐ２バールで４×Ｈ_２）。水素圧をＰ２バールに調整した。この反応混合液を６０℃に加熱した。水素圧を約Ｐ２．５バールに調整した。約６０℃およびＰ（Ｈ_２）２．５バールにて約１６時間後、反応混合液を室温まで冷却した。この反応混合液を窒素で換気した（約Ｐ２．０〜３．０バールで３×Ｎ_２）。

反応混合液を、オートクレーブからリアクターＣに移した。このオートクレーブをＭｅＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄した。このメタノールをリアクターＣに移した。この混合液を撹拌せずに２〜１６時間静置した。その上清をリアクターＤに集めた。ＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）をリアクターＤに入れた。この混合液を５分間ゆっくりと撹拌した後、撹拌せずに２〜１６時間静置した。その上清をリアクターＤに集めた。破壊した後廃棄するためにＲａＮｉ残渣を集めた。窒素雰囲気下で、リアクターＤ中の上清をセライトでろ過した。追加したＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）をセライトでろ過して、複合ろ液（combined filtrate）を得た。

このろ液をリアクターＥに移し、減圧下で約２倍容（ほぼ４００〜４５０ｍｌ）に濃縮した。メタノール（６００ｍｌ）を入れた。混合液を減圧下で約２倍容（ほぼ４００〜４５０ｍｌ）に濃縮した。メタノール（６００ｍｌ）を入れた。混合液を減圧下で約２倍容（ほぼ４００〜４５０ｍｌ）に濃縮した。メタノール（６００ｍｌ）を入れた。混合液を減圧下で約２倍容（ほぼ４００〜４５０ｍｌ）に濃縮した。ＭｅＯＨ（１４２０ｍｌ）、エチルアセテート（１１３５ｍｌ）および水（１９０ｍｌ）を入れた。リアクターＥ内にあるこの溶液を加熱して還流した。

リアクターＦにＬ（＋）酒石酸（１６３．６ｇ）とＭｅＯＨ（１１３５ｍｌ）を入れた。リアクターＦから取り出した溶液を５〜１０分かけてリアクターＥ内の溶液に移したところ、酒石酸塩である所望の生成物が沈殿となって生じた。この混合液を還流しながら１５分間撹拌した後、約１時間かけて５〜１０℃に冷却した。この混合液を、５〜１０℃で約１時間撹拌した。生成物をろ過して集めた。ろ過ケーキを冷エチルアセテート：ＭｅＯＨ（１：２、３８０：７６０ｍｌ）で洗浄した。白色の生成物を、真空下、約４０〜４５℃で１６時間乾燥させた。収率：８２％。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ）による純度：９９〜１００面積％。ＭＳｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＢＨ _３ −ＴＨＦを用いた手順：
または、水素添加の代わりにＢＨ_３−ＴＨＦ複合体も、式ＩＩＩの化合物のニトリルを、対応するアミンに還元する方法を調べた。１６００Ｌのリアクターに、Ｎ_２雰囲気下、室温にて、式ＩＩＩの化合物（１８．４６ｋｇ）を含むトルエン性溶液を入れた。この溶液に、温度を１５℃から２５℃に保ちつつ、約１３３分かけて、ボラン−ＴＨＦ複合体の１Ｍ溶液（２１１ｋｇ、２．２ｅｑｖ．）を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を、約６５℃に加熱し、この温度で約１時間撹拌した。２１℃に冷却した後、反応混合液を、Ｎ_２気流下、約８０分間かけて一滴ずつ、十分に撹拌した１５％ＮａＯＨ水溶液に加えた。この二相性混合液をゆっくりと約５０℃に加熱し、約５０〜６０℃にて撹拌し、約６５℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。

約２５℃に冷却した後、アルカリ性水層をデカントして廃棄した。そして、減圧下（約０．２バールＧ）でＴＨＦを蒸留するために反応混合液を約５０℃に加熱した。残った水層にジクロロメタン（９３Ｌ）を加え、ＨＣｌ水溶液（１８．８ｋｇ含水ＨＣ１が３７％および２２ｋｇのＤＩ水）を、約２２℃で約３０分間かけてゆっくりと加えた。そして、この反応混合液を、ＲＴにて約２時間撹拌したままにしておき、その後、ろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄し（２×１９Ｌ）、減圧下で一晩乾燥させると、一塩酸塩である式ＩＶの化合物が提供された。収率：７２％で１７．３ｋｇ。

式Ｉの化合物の合成
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンを一塩酸塩として合成することの詳細が下記のスキームＶに記載されている。

手順：
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンの酒石酸塩（４９．３ｇ）を、トルエン（２７０ｍｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、２ＭＮａＯＨ（２００ｍｌ）および１５％ＮａＣｌ（６５ｍｌ）の混合液の中で撹拌した。相を分離させた。有機層を５％ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をイソプロパノール（４００ｍｌ）に溶解させた。

この反応混合液に、３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（３９ｇ）とイソプロパノール（２００ｍｌ）を入れた。反応混合液を６０℃で２．５時間加熱した後、約５５℃に冷却した。この温かい反応混合液に、イソプロパノール中のＮａＢＨ_４（７．４ｇ）の懸濁液を入れた（１００＋５０ｍｌ）。この反応混合液を５５℃で２．５時間加熱した後、約１５〜２０℃に冷却した。２ＭＨＣｌ（８０ｍｌ）を、約３０分間かけて一滴ずつ加えた。２ＭＨＣｌ（１４０ｍｌ）を１５分間かけて加えた。この混合液を１５分間激しく撹拌した。この混合液を半量に濃縮した後、６ＭＮａＯＨ（８３ｍｌ）を加えてｐＨを１４以上にした。トルエン（４００ｍｌ）を加えた。相を分離させて、有機層を、２ＭＮａＯＨ（２００ｍｌ）、３％ＮＨ_４Ｃ１（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）のそれぞれで洗浄した。有機層をろ過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をトルエン（５５０ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させた。６ＭＨＣｌ（３３ｍｌ）を一滴ずつ加えた。得られた懸濁液を２〜４時間撹拌した後ろ過した。ろ過ケーキを、トルエン／アセトニトリル（９：１、２×７５ｍｌ）および０．１ＭＨＣｌ（２×７５ｍｌ）のそれぞれで洗浄した。式Ｉの化合物の粗ＨＣｌ塩を、真空下、約４５℃にて約１６時間乾燥させた。

式ＩＨＣｌのＨＣｌ塩の最終精製を、まず、単離されたＨＣｌ塩をアセトン（３００ｍｌ）に溶解させて行った。この溶液をろ過し、約９０〜１２０ｍｌの容量まで濃縮した。ろ過した０．１ＭＨＣｌ（１９００ｍｌ）を、３０分間かけて一滴ずつ加えた。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１６時間撹拌した後、ろ過した。ろ過ケーキを、ろ過した０．１ＭＨＣｌ（２００ｍｌ）およびろ過した水（１５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄した。精製されたＨＣｌ塩を、真空下、４０℃で約１６時間乾燥させると、白色の固体として単離された。収率：８０％。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ）による純度：＞９９．５％。ＭＳｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
本願は以下の発明に関するものである。
（１）式ＩＩの化合物を調製する方法であって、

（ａ）ジエトキシメタン、水およびギ酸の溶液を混合する工程、
（ｂ）工程（ａ）の溶液を、６−フルオロインドール、ジメチルアミンおよび酢酸の混合物に加える工程、および
（ｃ）塩基性水溶液を加える工程
を含む方法。
（２）工程（ａ）の溶液を７５℃から８５℃の温度で混合する、上記（１）に記載の方法。
（３）工程（ａ）の溶液を２時間未満撹拌する、上記（１）又は（２）に記載の方法。
（４）工程（ａ）の溶液を、２〜８℃の温度にて、６−フルオロインドールおよび酢酸の混合液に加える、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）塩基性水溶液がＮａＯＨ水溶液である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。

Claims

Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、以下の工程：
式ＩＩの化合物を調製する工程であって、

（ａ）ジエトキシメタン、水およびギ酸の溶液を混合する工程、
（ｂ）工程（ａ）の溶液を、６−フルオロインドール、ジメチルアミンおよび酢酸の混合物に加える工程、および
（ｃ）塩基性水溶液を加える工程を含む式ＩＩの化合物を調製する工程、ならびに
（ｄ）式ＩＩの化合物

をＤＭＦ／水の存在下、還流温度で、ＫＣＮと反応させて、以下の式ＩＩＩの化合物を製造する工程、

（ｅ）ＮＨ_３存在下、遷移金属触媒を用いて、式ＩＩＩの化合物をＨ_２で水素添加し、式ＩＶの化合物を調製する工程

；ならびに
（ｆ）溶媒存在下、式ＩＶの化合物を、３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒドと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムを加える工程、
を含む、方法。
工程（ａ）の溶液を７５℃から８５℃の温度で混合する、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）の溶液を２時間未満撹拌する、請求項１又は２に記載の方法。
工程（ａ）の溶液を、２〜８℃の温度にて、６−フルオロインドール、ジメチルアミンおよび酢酸の混合液に加える、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
塩基性水溶液がＮａＯＨ水溶液である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
工程（ｅ）における前記遷移金属触媒がラネーニッケルである、請求項１〜５に記載の方法。