CN103694161B - 药物活性剂的制造方法 - Google Patents

药物活性剂的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103694161B
CN103694161B CN201410004542.6A CN201410004542A CN103694161B CN 103694161 B CN103694161 B CN 103694161B CN 201410004542 A CN201410004542 A CN 201410004542A CN 103694161 B CN103694161 B CN 103694161B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reactor
solution
formula
fluoro
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410004542.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103694161A (zh
Inventor
F.特克尔森
M.H.罗克
S.特雷彭达尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Publication of CN103694161A publication Critical patent/CN103694161A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103694161B publication Critical patent/CN103694161B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Abstract

本发明涉及药物活性剂的制造方法。本发明公开药物活性剂和其药学上可接受的盐的制备方法。

Description

药物活性剂的制造方法
本申请是申请号为201080058864.9、申请日为2010年12月20日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基胺和其药学上可接受的盐的制备。
背景技术
5-HT6受体是5-羟色胺受体的G蛋白偶联受体超级家族的一个成员，并且与5-HT4和5-HT7受体一样，其积极地偶联于腺苷酸环化酶(Monsma, F. et al. Mol. Pharmacol. 1993, 43, 3, 320-327)。大鼠5-HT6受体首先在1993年被克隆并且人同源物(其与大鼠5-HT6受体共享89%序列一致度)的克隆已经在1996年被报道 (Kohen, R. et al. J Neurochem. 1996, 66, 1, 47-56)。5-HT6受体在大鼠脑中的定位已经通过使用Northern分析法以及RT-PCR的mRNA定量分析法、免疫组织化学法和放射自显影法来进行研究。(Ward, R., et al. J. Comp Neurol. 1996, 370, 3, 405-414; 和 Ward, R. et al. Neuroscience 1995, 64, 4, 1105-1111)。这些方法一致地在嗅结节，海马，纹状体，伏核和皮质区域中发现高水平的该受体。5-HT6受体不存在于或以极低的水平存在于周缘组织中。
对5-HT6受体的许多早期兴趣归因于以下观察：几种影响神经药剂在人5-HT6受体处是高亲合性拮抗剂。这些化合物包括阿米替林(Ki= 65 nM)和非典型性的抗精神病药氯扎平 (Ki= 9.5 nM)，奥氮平 (Ki= 10 nM)和喹硫平 (33 nM)。参见 Roth, B. L., et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 3, 1403-1410。
选择性5-HT6受体拮抗剂治疗认知性功能紊乱的用途是广泛被接受的并且是以几条推理线为基础的。例如，选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能的和谷氨酸能的(glutamatergic)神经元功能。胆碱能的和谷氨酸能的神经元系统在认知功能上起着重要作用。胆碱能的神经元路径已知对于记忆形成和固化是重要的。中枢作用的抗胆碱能药物损害在动物和临床研究中的认知功能，并且胆碱能性的神经原的损失是阿尔茨海默氏病的一个标志。相反地，认为胆碱能功能的刺激改进认知特性，并且目前被批准用于治疗阿尔茨海默氏病中的认知缺陷的两种药物，加兰他敏和多奈哌齐，两者都是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在前额皮质中的谷氨酸能的体系也已知涉及到认知功能 (Dudkin, K.N., et al. Neurosci. Behav. Physiol. 1996, 26, 6, 545-551)。
选择性5-HT6受体拮抗剂的活性在认知功能的动物模型中得到验证。自从第一种选择性5-HT6受体拮抗剂的公开之后，对于这些选择性化合物在认知功能的模型中的活性已经有几篇报道。例如，选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271046改进在Morris水迷宫中的性能(Rogers, D. et al. Br. J. Pharamcol. 1999, 127 (suppl.): 22P)。这些结果与以下发现一致：引导至5-HT6受体序列的反义低聚核苷酸的慢性i.c.v.给药会导致在morris水迷宫中的特性的一些测量中的改进 (Bentley, J. et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 7, 1537-42)。SB-271046治疗也会导致在成年大鼠的空间变换操作性行为试验中的改进。
目前，几种5-HT6受体拮抗剂在临床研发中作为认知功能紊乱病症的有潜力的治疗剂。5-HT6受体拮抗剂，SB-742457，在阿尔茨海默氏患者中具有临床益处的第一份报道进一步提供了这一途径的治疗潜力的证据。
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基胺是目前处于临床研发中的有效力和选择性5-HT6受体拮抗剂。它的化学结构描述为以下式I的化合物。  
式I。
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基胺的合成，它用于疾病如认知功能紊乱病症的治疗中的用途，以及包含这种物质的药物组合物已公开在美国专利No. 7,157,488 (“‘488专利”)中。该‘488专利进一步描述了相应单盐酸盐的制备。
虽然在以上确定的参考文献中公开的合成方法足以制备少量的原料，但是它遭遇到各种的安全问题、低产率或不适合大规模合成的方法。因此，未满足的需要在于确定式I化合物的制造方法。
因此，本发明描述了式I化合物的高效和经济性的制备方法，该化合物可用于临床前、临床和商业应用的千克级数量的原料的生产。尤其，本发明人已经出乎意料地发现了氨防止二聚的作用与含腈的中间体还原成相应胺有关联。
发明内容
本发明涉及N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基胺和其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
(a) 使6-氟吲哚与从甲醛和二甲基胺原位产生的亚胺离子物质(iminium ion species)在酸性水溶液存在下进行反应，生产式II化合物：
式II；
(b)  使式II化合物与KCN在DMF/水存在下进行反应，以生产式III化合物：
式III；
(c)  在NH3存在下通过使用过渡金属催化剂，将式III化合物用H2氢化以生产式IV化合物：
式IV；和
(d)       使式IV化合物与3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛在溶剂存在下进行反应，随后添加还原剂。
单独的方面涉及式II化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
式II
(a)将二乙氧基甲烷、水和甲酸的溶液进行混合；
(b)将步骤(a)的溶液添加到6-氟吲哚、二甲基胺和乙酸的混合物中；和
(c)添加碱性水溶液。
在一个实施方案中，步骤(a)的溶液在约75℃-约85℃的温度下进行混合。
在另一个实施方案中，步骤(a)的溶液被搅拌低于约2小时。
在又一个实施方案中，将步骤(a)的溶液在约2-8℃的温度下添加到6-氟吲哚和乙酸的混合物中。
在另一个实施方案中，碱性水溶液是NaOH水溶液。
在一个实施方案中，收率大于90%。在一个实施方案中，收率大于95%。在一个单独实施方案中，收率大于98%。
另一个方面涉及式IV化合物的制备方法，它包括以下步骤：
式IV
(a)   将(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈，25 % NH3水溶液和过渡金属催化剂在醇溶剂中混合；和
(b)  用H2氢化该混合物。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂是RaNi。
在另一个实施方案中，醇溶剂是甲醇。
在又一个实施方案中，氢化在约2.5巴的压力下进行约16小时。
在一个实施方案中，氢化是在约55℃到约65℃的温度下进行的。
本发明的又一个方面涉及2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基胺的纯化方法，该方法包括以下步骤：
(a)   将2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基胺溶解在醇溶剂中；
(b)  添加L(+)-酒石酸的溶液；和
(c)  将酒石酸盐以沉淀形式收集。
在一个实施方案中，该醇溶剂是甲醇。
在一个实施方案中，乙酸乙酯与醇溶剂一起使用。
具体实施方式
如前面所述，本发明以一种可行性方法的发现为基础，该方法能够以有效和经济的方式获得N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基胺，和其药学上可接受的盐。在下面更详细地解释本发明，但是本说明书不被认为是实施本发明的全部不同方式或可增加到本发明中的全部特征的详细目录。
因此，本发明是通过在反应路线I中所述的新型方法的研发来实现的。
反应路线 I
从商购的6-氟吲哚起始的方法的特征如下：
在第一步骤中，将商购的6-氟吲哚转化成(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺。这一转化包括原位产生亚胺离子物质的mannich反应。在一个实施方案中，该亚胺离子物质从二乙氧基甲烷和二甲基胺原位产生。在另一个实施方案中，该亚胺离子物质从甲醛和二甲基胺原位产生。在另一个实施方案中，反应在含水溶剂中进行。
在第二个步骤中，(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺通过在DMF/水存在下在升高的温度下与氰化钾反应而转化成(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈。在另一个实施方案中，该升高的温度大约是反应混合物的回流温度。
在第三步骤中，(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈转化成2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基胺。这一转化包括在氨存在下通过使用氢气和过渡金属催化剂，将腈还原成伯胺。在另一个实施方案中，过渡金属催化剂是拉尼Ni。
在第四步骤中，2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基胺通过使该胺与3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛在溶剂存在下偶合，随后用还原剂还原亚胺键，被转化成N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基胺。这一转化是还原胺化反应。在一个实施方案中，还原剂是硼氢化钠。
根据本发明的方法的重要优势在于以下事实：在第三步骤中使用氦出乎意料地防止(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈的不希望的二聚，同时使反应以高收率并且顺利地进行。虽然碱性腈类用拉内镍的氢化已经有一段时间为大家已知(Huber，W. JACS 1944，66，876-879)，但在式I化合物的制备中仅仅使用拉内镍不是实用的。
氨作为反应添加剂与催化剂促进剂如拉内镍一起使用(Robinson 和 Snyder，Organic Syntheses Collective Volume 3，720-722)已经公开。然而，现有技术指出以下事实：氨的使用似乎减少整体活性 (Thomas-Pryor, et al. Chem. Ind. 1998, 17, 195, Viullemin, et al. Chem. Eng. Sci. 1994, 49, 4839-4849; 和 Fouilloux, New Frontiers in Catalysis – Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis, 1992, Elsevier Science, Amsterdam, 255-2558)。附加的例子，参见EP 0913388，WO 00/27526，WO 99/22561，US 5,777,166，和US 5,801,286。因此，由于所观察到的整体活性降低，现有技术似乎既没有教导也没有暗示在用拉内镍还原腈的反应中使用氨。
因此，发明人出乎意料地发现，氨在该方法中的使用使得反应在没有降低整体活性的情况下得以进行，同时防止不希望的二聚的形成。
下面是在这里使用的各种缩写的定义：
“DEM”是二乙氧基甲烷。
“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺。
“MeOH”是甲醇。
“THF”是四氢呋喃。
“6FI”是6-氟吲哚。
“RaNi”是活化镍催化剂，它任选用Fe和Cr掺杂并且得到不同的粒度。在一个实施方案中，所使用的RaNi是从Fluka商购的海绵型金属催化剂。在另一个实施方案中，所使用的RaNi是Johnson Matthey A5009(5%，33微米)催化剂。在又一个实施方案中，所使用的RaNi是Degussa B111 W催化剂。
“氰化物源”是KCN，NaCN，和释放CN-阴离子的其它试剂。
“Aq”是水性
“DI”是蒸馏或超纯
“RT”是室温
“eq”是当量
“g”是克
“ml”是毫升
“L”是升
“kg”是千克
“M”是摩尔浓度
“w/w”是重量/重量
“HPLC”是高效液相色谱法。
式I化合物与各种各样的有机和无机酸形成药学上可接受的酸加成盐并且包括常常用于药物化学中的生理上可接受的盐。此类盐也是本发明的一部分。此类盐包括在本领域技术人员已知的Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19 (1977)中列出的药学上可接受的盐。用于形成此类盐的典型无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸，偏磷酸，焦磷酸，等等。从有机酸，如脂肪族单和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳族酸，脂肪族和芳族磺酸，所衍生的盐也可使用。此类药学上可接受的盐包括氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，乙酸盐，苯基乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，异丁酸盐，苯基丁酸盐，α-羟基丁酸盐，丁炔-1,4-二羧酸盐，己炔-1,4-二羧酸盐，癸酸盐，辛酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐(heptarioate)，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，苯磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙基磺酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，甲基磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，萘-1,5-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐，等等。
实验部分
HPLC描述：
在下列色谱分析条件下进行HPLC分析；柱：Xterra RP18(100 mm × 4.6 mm，3.5μm)，移动相：10  mM碳酸铵(pH 8.5) /乙腈，86 / 14-14 / 86 (v/v，%)，流动速率：2 ml/min，柱温：约45℃，检测：在280 nm处的UV。
实施例1：式II化合物的合成
下面提供从商购的6-氟吲哚合成式II化合物的详细方法。反应路线II使用二乙氧基甲烷和二甲基胺产生“亚胺离子物质”。下面还提供使用甲醛代替二乙氧基甲烷的替代步骤。
反应路线 II
合成步骤：
在反应器A中进行甲醛的制备。在反应器B中进行式II化合物的合成。最终产品的沉淀是在反应器C中进行的。
步骤：
向反应器A中添加二乙氧基甲烷(65ml/54g)，水(50ml)和甲酸(39ml/47g)。混合物被加热至约80℃/回流保持约2小时，然后冷却到约20℃。向反应器B中添加6-氟吲哚(50g)和80%乙酸(66ml/70g，相对于6-氟吲哚为2.5当量)。悬浊液被冷却到2-5℃。保持温度低于约15℃，将40%二甲基胺(aq)(103ml/92g，相对于6-氟吲哚为2.2当量)滴加到反应器B中。反应混合物搅拌约20分钟并同时将温度调节到2-4℃。
将来自反应器A的混合物(DEM，水，甲酸，甲醛和乙醇在大约20℃下)滴加到反应器B中，同时保持温度在2-8℃。反应混合物在2-8℃下搅拌另外10分钟。将反应混合物用一个1小时的时间缓慢加热至约40℃。反应混合物在大约40℃下搅拌另外1小时。将反应混合物冷却到约20℃。
向反应器C中添加3M NaOH (800ml，相对于乙酸+甲酸为1.24当量)并将所得溶液冷却到约10℃。来自反应器B的反应混合物被滴加到反应器C中的NaOH溶液中，同时保持温度在10-15℃(pH > 14)。该悬浊液在5-20℃(pH >14)下搅拌40分钟。产物通过过滤被收集并将滤饼用水洗涤两次(2×250ml)。产物在真空下在约60℃下干燥16小时。收率：95%。由HPLC(280nm)测得的纯度：98面积%。
使用甲醛代替二乙氧基甲烷的步骤：
在N2气氛下向250L反应器中在大约17℃下添加约40%二甲基胺水溶液(35.68kg，1.0 eqv.)。混合物被冷却到约4.5℃，然后将冰醋酸(43.4 kg，2.5当量)用140分钟滴加进去，同时维持温度低于约15℃。在约3℃下搅拌20分钟后，将37%甲醛水溶液(25.9 kg，1.1当量)用约20分钟缓慢地添加进去，同时保持温度在约0℃-约10℃之间。添加6-氟吲哚(39.2kg)。反应是放热的并达到约40℃的最终温度，然后冷却到约20℃。将反应溶液用约40分钟的时间慢慢地加入到装有3M NaOH水溶液的650L反应器中。将悬浊液搅拌约40分钟，同时保持温度在约5-20℃之间。该产物被过滤，用去离子水(120 kg)洗涤并在约50℃下干燥，获得式II化合物(45.4 kg)。收率：85%。
实施例2：式III化合物的合成
下面在反应路线III中提供从式II化合物合成式III化合物的详细方法。
反应路线 III
逐步步骤：
将(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲基胺(65g)，KCN(31g)，DMF (195ml)和水(104ml)加入到反应器中。将反应混合物加热至约100-105℃ (强烈回流)保持约5-8小时。反应混合物被冷却到20-25℃。将水(780ml)和甲苯(435ml)加入到反应器中并将混合物剧烈搅拌>2小时。有机层和水层被分离。有机层分别用5% NaHCO3 (6×260ml)，2M HCl (260ml)，5% NaHCO3 (260ml)和5% NaCl (260ml)洗涤。有机层进行过滤并浓缩至干燥。添加MeOH (260ml)，并将溶液浓缩至干燥。分离式III化合物，为棕色油。收率：90%。由HPLC (280nm)测得的纯度：95%。MS m/z：193 (M+H)+。
实施例3： 式IV化合物的合成
在下面的反应路线IV中提供式IV化合物的详细合成方法。
反应路线 IV
合成步骤：
在高压釜中用氢气将式III化合物还原为式IV化合物。使用反应器A和反应器B来制备RaNi悬浊液和反应物溶液，它们被转移到高压釜中。在处理阶段中使用反应器C和D，并且反应器E和F用于式IV化合物以酒石酸盐形式的分离。
步骤：
向反应器A中加入RaNi(66g，用水湿润)和MeOH (600ml)。将25% NH3水溶液(375ml)(经由真空管)加入到高压釜中。将RaNi在MeOH中的悬浊液从反应器A中转移(经由真空管)到高压釜中。将25% NH3水溶液(200ml)加入到反应器A中，然后转移(经由真空管)到高压釜中。将式III化合物 (211g)和MeOH (500ml)加入到反应器B中，然后转移(经由真空管)到高压釜中。将MeOH (600ml)加入到反应器B中，然后转移(经由真空管)到高压釜中。将25% NH3水溶液(175ml)加入到反应器B中，然后转移(经由真空管)到高压釜。在反应混合物中通入氮气(3×N2，在约P 2-3巴下)通气。在反应混合物中通入氢气(4×H2，在P 2巴下)。氢气压力被调节到约P 2巴。反应混合物被加热至60℃。氢气压力被调节到约P 2.5巴。在约16小时后在大约60℃和P(H2) 2.5巴下，将反应混合物冷却到室温。在反应混合物中通入氮气(3×N2，在P 2.0-3.0巴下)。
将反应混合物从高压釜转移到反应器C。高压釜用MeOH (500ml)洗涤。将甲醇转移到反应器C中。混合物在没有搅拌的情况下静置2-16小时。将上层清液收集在反应器D中。将MeOH (350ml)加入到反应器D中。混合物缓慢地搅拌5分钟，然后在没有搅拌下静置2-16小时。将上层清液收集在反应器D中。RaNi残留物在破坏后被收集用于废物处置。在氮气氛下在反应器D中的上层清液经由硅藻土过滤。另外的MeOH (350ml)经由该硅藻土过滤，得到合并的滤液。
滤液被转移到反应器E中，并在减压下浓缩至大约2体积(～400-450ml)。加入MeOH (600ml)。混合物在减压下浓缩至约2体积(～400-450ml)。加入MeOH (600ml)。混合物在减压下浓缩至约2体积(～400-450ml)。加入MeOH (600ml)。混合物在减压下浓缩至约2体积(～400-450ml)。将MeOH (1420ml)，乙酸乙酯(1135ml)和水(190ml)加入。在反应器E中的溶液被加热至回流。
在反应器F中添加L(+)酒石酸(163.6g)和MeOH (1135ml)。将来自反应器F的溶液用5-10分钟转移到反应器E中的溶液中，得到所需产物的沉淀，作为酒石酸盐形式。混合物在回流下搅拌约15分钟，然后在5-10℃下冷却1小时。混合物在5-10℃下搅拌约1小时。通过过滤收集产物。滤饼用冷乙酸乙酯:MeOH(1:2，380:760ml)洗涤。在真空下在约40-45℃下将白色产物干燥16小时。收率：82%。由HPLC (280nm)测得的纯度：99-100面积%。MS m/z：179 (M+H)+。
使用BH3-THF的步骤：
另外，还研究用BH3-THF络合物代替氢化将式III化合物的腈还原成相应的胺。在N2气氛下在室温下向1600L反应器中添加含有式III化合物(18.46 kg)的甲苯溶液。将硼烷-THF络合物(211 kg，2.2 eqv.)的1M溶液用约133分钟缓慢地添加到该溶液中，同时保持温度在15和25℃之间。将所得浅黄色溶液加热至约65℃并在这一温度下搅拌约1小时。在冷却到约21℃后，将反应混合物用约80分钟滴加到处于N2气流下的充分搅拌的15% NaOH水溶液中。将两相的混合物慢慢地加热到约50℃，在约50-60℃下搅拌，加热到约65℃并在这一温度下搅拌1小时。
在冷却到约25℃后，碱性水层被滗析，用于废物处理。然后将反应混合物加热到约50℃，以便在减压(约0.2 巴G)下蒸馏出THF。将二氯甲烷(93l)加入到剩下的水相中，并将HCl水溶液(18.8 kg 37%HCl水溶液和22 kg去离子水)用约30分钟在约22℃下缓慢加入。反应混合物在室温下搅拌约2小时，之后过滤，用二氯甲烷(2×19L)洗涤两次，在减压下干燥一夜，获得式IV化合物，为单盐酸盐形式。收率：72%，为17.3 kg。
实施例4：式I化合物的合成
在反应路线V中提供N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基胺的单盐酸盐形式的详细合成方法。
反应路线V
步骤：
2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基胺(49.3g)的酒石酸盐在甲苯(270ml)，THF (100ml)，2M NaOH (200ml)和15% NaCl (65ml)的混合物中搅拌。分离两相。有机相用5% NaCl (200ml)洗涤。将有机相在减压下浓缩至干燥，并将残留物溶于异丙醇(400ml)中。
将3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(39g)和异丙醇(200ml)加入到反应混合物中。反应混合物在60℃下加热2.5小时，然后冷却到约55℃。向热反应混合物中添加NaBH4(7.4g)在异丙醇(100+50ml)中的悬浊液。反应混合物在55℃下加热2.5小时，然后冷却到约15-20℃。将2M HCl (80ml)用约30分钟的时间滴加进去。将2M HCl (140ml)用15分钟的时间添加进去。混合物剧烈搅拌15分钟。将混合物浓缩至一半体积，然后添加6M NaOH (83ml)达到pH≥14。添加甲苯(400ml)。两相分离，有机相分别用2M NaOH(200ml)，3% NH4Cl (200ml)和水(200ml)洗涤。有机相被过滤并被浓缩至干燥。将残留物溶于甲苯(550ml)和乙腈(50ml)中。滴加6M HCl (33ml)。将所得悬浊液搅拌2-4小时，然后过滤。将滤饼分别用甲苯/乙腈(9:1，2×75ml)和0.1M HCl (2×75ml)洗涤。将式I化合物的粗HCl盐在真空下、在大约45℃下干燥约16小时。
首先通过将分离的HCl盐溶解在丙酮(300ml)中来进行式I HCl化合物的HCl盐的最后纯化。将溶液过滤并浓缩至约90-120ml的体积。将过滤的0.1M HCl (1900ml)用30分钟滴加进去。所得悬浊液在20-25℃下搅拌16小时，然后过滤。将滤饼分别用过滤的0.1M HCl (200ml)和过滤的水(150ml)洗涤。纯化的HCl盐在40℃下、真空下干燥约16小时，并且进行分离，为白色固体形式。收率：80%。由HPLC(280nm)测得的纯度：> 99.5 %。MS m/z：399 (M+H)+。

Claims (4)

1.式II化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将二乙氧基甲烷、水和甲酸的溶液进行混合；
(b)将步骤(a)的溶液添加到6-氟吲哚、二甲基胺和乙酸的混合物中；和
(c)添加碱性水溶液，其中所述碱性水溶液是NaOH水溶液。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)的溶液在75℃到85℃的温度下混合。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)的溶液被搅拌低于2小时。
4.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)的溶液在2-8℃的温度下被添加到6-氟吲哚和乙酸的混合物中。
CN201410004542.6A 2009-12-23 2010-12-20 药物活性剂的制造方法 Expired - Fee Related CN103694161B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28953009P 2009-12-23 2009-12-23
US61/289,530 2009-12-23
US61/289530 2009-12-23
CN201080058864.9A CN102656146B (zh) 2009-12-23 2010-12-20 药物活性剂的制造方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080058864.9A Division CN102656146B (zh) 2009-12-23 2010-12-20 药物活性剂的制造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103694161A CN103694161A (zh) 2014-04-02
CN103694161B true CN103694161B (zh) 2015-09-09

Family

ID=43567689

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080058864.9A Expired - Fee Related CN102656146B (zh) 2009-12-23 2010-12-20 药物活性剂的制造方法
CN201410004542.6A Expired - Fee Related CN103694161B (zh) 2009-12-23 2010-12-20 药物活性剂的制造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080058864.9A Expired - Fee Related CN102656146B (zh) 2009-12-23 2010-12-20 药物活性剂的制造方法

Country Status (37)

Country Link
US (3) US8461353B2 (zh)
EP (1) EP2516394B1 (zh)
JP (2) JP5864435B2 (zh)
KR (2) KR101873182B1 (zh)
CN (2) CN102656146B (zh)
AR (1) AR079580A1 (zh)
AU (1) AU2010335659B2 (zh)
BR (1) BR112012015749A2 (zh)
CA (1) CA2785440C (zh)
CL (1) CL2012001725A1 (zh)
CR (1) CR20120316A (zh)
CY (1) CY1118032T1 (zh)
DK (1) DK2516394T3 (zh)
DO (1) DOP2012000170A (zh)
EA (1) EA021440B1 (zh)
ES (1) ES2575666T3 (zh)
GE (1) GEP20146078B (zh)
HK (2) HK1174921A1 (zh)
HR (1) HRP20160518T1 (zh)
HU (1) HUE028806T2 (zh)
IL (2) IL220329A (zh)
MA (1) MA33945B1 (zh)
ME (1) ME02401B (zh)
MX (1) MX2012007078A (zh)
MY (1) MY159251A (zh)
NZ (2) NZ600639A (zh)
PL (1) PL2516394T3 (zh)
PT (1) PT2516394E (zh)
RS (1) RS54820B1 (zh)
SG (1) SG181910A1 (zh)
SI (1) SI2516394T1 (zh)
SM (1) SMT201600166B (zh)
TN (1) TN2012000279A1 (zh)
TW (1) TW201139370A (zh)
UA (1) UA111584C2 (zh)
WO (1) WO2011076212A2 (zh)
ZA (1) ZA201305936B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201139370A (en) 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
JO3639B1 (ar) * 2014-07-04 2020-08-27 H Lundbeck As صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد
CN104130174A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吲唑衍生物及其制备方法
CN105175307A (zh) * 2014-11-18 2015-12-23 苏州晶云药物科技有限公司 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
TW201630881A (zh) 2014-12-12 2016-09-01 Ｈ 朗德貝克公司 用於生產艾達魯吡啶之方法
CN104529865B (zh) * 2014-12-12 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
MA41148A (fr) * 2014-12-12 2017-10-17 H Lundbeck As Procédé de fabrication d'idalopirdine
CN108271369A (zh) * 2015-10-23 2018-07-10 法尔玛赞公司 用于制备色胺及其衍生物的新工艺
JP2019513742A (ja) 2016-04-08 2019-05-30 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット イミンの水素化によるイダロピルジンの製造方法
EP3333154A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-13 Sandoz Ag Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB846675A (en) * 1958-04-18 1960-08-31 Lab Francais Chimiotherapie Process for the production of a tryptamine derivative
CN101531624A (zh) * 2009-04-08 2009-09-16 大连凯飞精细化工有限公司 6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3042685A (en) 1962-07-03 Process of making g-fluoro tryptamine
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
DE69416697T2 (de) 1993-12-28 1999-09-09 Rhone Poulenc Fibres Verfahren zur katalytischer hydrogenierung von nitrilen zu aminen in anwesenheit eines dosierten raney nickel katalysators
EP0737101B1 (fr) 1993-12-28 1998-09-23 RHODIA FIBER & RESIN INTERMEDIATES Procede de preparation d'un catalyseur d'hydrogenation de nitriles en amines et application de ce catalyseur en hydrogenation
US5869653A (en) 1997-10-30 1999-02-09 Air Products And Chemicals, Inc. Hydrogenation of nitriles to produce amines
KR20000069831A (ko) 1997-10-31 2000-11-25 요트.게.아. 롤페즈 구성 신호에 대한 잡음 추가를 통한 엘피씨 원칙에 따라 인코딩된 음성의 오디오 표현을 위한 방법 및 장치
US6156694A (en) 1998-11-05 2000-12-05 E. I. Dupont De Nemours & Company Raney cobalt catalyst and a process for hydrogenating organic compounds using said catalyst
AU2002303094B2 (en) 2001-03-29 2006-11-23 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor
US7084154B2 (en) * 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
FR2866335B1 (fr) 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
JP2006169113A (ja) * 2004-12-10 2006-06-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インドール類の合成方法および合成中間体
WO2007070796A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP2002834A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
JO2704B1 (en) * 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2010036362A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Wyeth 1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate nuclear receptor inhibitors
TW201139370A (en) 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB846675A (en) * 1958-04-18 1960-08-31 Lab Francais Chimiotherapie Process for the production of a tryptamine derivative
CN101531624A (zh) * 2009-04-08 2009-09-16 大连凯飞精细化工有限公司 6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
二乙氧基甲烷的制备和应用;张士英;《合成化学》;19970430;第5卷(第4期);344-349 *
新型植物源农药芦竹碱的应用与合成研究;许前会;《农药》;20040229;第43卷(第2期);76-77 *
甲醛酯的综合利用—联产甲酸乙酯和多聚甲醛;乌铸康;《华东化工学院学报》;19821231;46 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY159251A (en) 2016-12-30
DK2516394T3 (en) 2016-06-13
US20150080584A1 (en) 2015-03-19
KR101796330B1 (ko) 2017-11-09
EP2516394B1 (en) 2016-03-16
ME02401B (me) 2016-09-20
TW201139370A (en) 2011-11-16
US20110152539A1 (en) 2011-06-23
NZ600639A (en) 2014-07-25
SI2516394T1 (sl) 2016-07-29
IL220329A (en) 2016-03-31
KR20170125417A (ko) 2017-11-14
PL2516394T3 (pl) 2016-09-30
CN103694161A (zh) 2014-04-02
GEP20146078B (en) 2014-04-10
HUE028806T2 (en) 2017-01-30
CA2785440C (en) 2018-05-01
JP6195605B2 (ja) 2017-09-13
CY1118032T1 (el) 2017-05-17
DOP2012000170A (es) 2012-08-31
RS54820B1 (sr) 2016-10-31
US20130245281A1 (en) 2013-09-19
AU2010335659B2 (en) 2015-05-21
PT2516394E (pt) 2016-06-07
CA2785440A1 (en) 2011-06-30
CL2012001725A1 (es) 2012-11-30
EA201290552A1 (ru) 2012-12-28
WO2011076212A3 (en) 2011-08-11
US8461353B2 (en) 2013-06-11
HK1174921A1 (zh) 2013-06-21
EA021440B1 (ru) 2015-06-30
SG181910A1 (en) 2012-08-30
JP5864435B2 (ja) 2016-02-17
CN102656146B (zh) 2014-12-17
AU2010335659A1 (en) 2012-07-05
KR101873182B1 (ko) 2018-06-29
KR20120112480A (ko) 2012-10-11
HRP20160518T1 (hr) 2016-06-03
IL231141A (en) 2016-03-31
ES2575666T3 (es) 2016-06-30
MA33945B1 (fr) 2013-01-02
IL231141A0 (en) 2014-03-31
WO2011076212A2 (en) 2011-06-30
CN102656146A (zh) 2012-09-05
TN2012000279A1 (en) 2013-12-12
US9382205B2 (en) 2016-07-05
JP2016117734A (ja) 2016-06-30
ZA201305936B (en) 2015-09-30
UA111584C2 (uk) 2016-05-25
BR112012015749A2 (pt) 2015-09-15
IL220329A0 (en) 2012-08-30
CR20120316A (es) 2012-08-16
SMT201600166B (it) 2016-07-01
US8901318B2 (en) 2014-12-02
NZ625798A (en) 2014-10-31
JP2013515683A (ja) 2013-05-09
EP2516394A2 (en) 2012-10-31
MX2012007078A (es) 2012-07-20
HK1196352A1 (zh) 2014-12-12
AR079580A1 (es) 2012-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103694161B (zh) 药物活性剂的制造方法
TW502034B (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
US7098230B2 (en) (-)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake inhibitor
EP0438796B1 (en) Process for the enantioselection synthesis of alkylated oxindoles used as intermediates in the preparation of physostigmine
JP2843759B2 (ja) フィゾスチグミンの製造に使用される中間体のエナンチオ選択的合成法
FI95030B (fi) Menetelmä 5-alkoksi-substituoitujen (+)-1,3-dimetyylioksi-indolyylietyyliamiinien jakamiseksi optisiksi isomeereikseen
PL184261B1 (pl) Sposób rozdzielania racemicznej (+)-(2R,3R;2S,3S)-2-(difenylometylo)-N-{[2-metoksy-5-(1-metyloetylo)fenylo]metylo}-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy oraz sposób wytwarzania enancjomeru (2S,3S) 2-(difenylometylo)-N-{[2-metoksy-5-(1-metyloetylo)fenylo]metylo}-1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3-aminy
WO2023033680A1 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[ f][1,4]oxazepines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
JP2019513742A (ja) イミンの水素化によるイダロピルジンの製造方法
CA2327513A1 (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
CN107257795A (zh) 选择性bace1抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1196352

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1196352

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150909

Termination date: 20201220

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee