FI95030B - Menetelmä 5-alkoksi-substituoitujen (+)-1,3-dimetyylioksi-indolyylietyyliamiinien jakamiseksi optisiksi isomeereikseen - Google Patents

Description

, 95030

Menetelmä 5-alkoksi-substituoitujen (± )-1,3-dimetyylioksi-indolyylietyyliamiinien jakamiseksi optisiksi isomeereik-seen 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä stereo!somee- rien kemiallisesti erottamiseksi. Erityisemmin tämän keksinnön kohteena on menetelmä, jossa käytetään kiraalista happoa seosten resoloimiseksi, joissa seoksissa on primaaristen amiinien enantiomeerejä, jotka ovat hyödyllisiä 10 (+)-fysostigmiinin ja (-)-fysostigmiinin synteesissä.

Koliinivaikutuksen aiheuttava neuronjärjestelmä on löydettävissä keskushermostossa (CNS), autonoomisessa hermostossa ja selkäytimen motoorisessa hermosysteemissä. Asetyylikoliini (ACh) on hermosoluvälittäjä kaikissa her-15 mosolmuissa hermolihasliitoksissa ja koliinia muodostavan hermoston ja hermosolun .takaisissa synapseissa. Asetyylikoliini on tavallisesti kiihottava hermosoluvälittäjä, joka sitoutuu nikotiini- ja muskariinireseptoreihin.

Asetyylikoliiniesteraasi (AChE) on entsyymi, joka 20 hydrolysoi ja täten deaktivoi ACh, sen jälkeen kun se on sitoutunut reseptoriin. Tämä entsyymi on läsnä kaikissa kehon ääreis- ja keskusliitoksissa ja tietyissä soluissa.

Joissakin tapauksissa on toivottavaa, että asetyy-likoliinireseptoreita kiihotetaan. Eräs menetelmä käsittää 25 epäsuorien vaikuttajien käytön, kuten koliiniesteraasia vastustavien lääkkeiden käytön, jotka estävät ACh:n hydro-lysoinnin AChE:11a. Kun koliiniesteraasia vastustava lääke estää AChE:n ja ACh:n vapautumisen, saavutetaan korkeampi - * neurotransmitointiaste ja korkeampi biologinen herkkyys.

30 Alkaloidin, fysostigmiinin, joka voidaan eristää Calabar-pavun siemenistä, on havaittu olevan erityisen tehokas koliiniesteraasia vastustava lääke. Fysostigmiinillä on korkea affiniteetti AChE:lie ja se pystyy estämään AChE:n toiminnan pitemmiksik ajoiksi.

m m 35 Uskotaan, että koliiniergisten teiden rappeutuminen CNS:ssä ja tästä aiheutuneiden selvien epäsäännöllisyyk- 2 95030 sien kehittyminen neuron-järjestelmässä voi olla pääsyy Alzheimer-tyyppiselle vanhuuuden tylsistymiselle. Tämä tauti johtaa jo opittujen toimintojen jatkuvaan heikentymiseen. Koska väestön keski-ikä on nousussa, Alzheimer-5 tautien määrä on kasvamassa ja tarvitsee pikaista huomiota.

On ehdotettu, että koliinivaikutuksen aiheuttavat aineet, kuten koliiniesteraasia vastustavat lääkkeet ovat hyödyllisiä Alzheimerin taudin hoidossa. Kuitenkin lääke-10 hoito koliiniesteraasia vastustavilla lääkkeillä ei ole osoittautunut kokonaan tyydyttäväksi. Täten alalla on tarve muodostaa uusia lääkkeitä tämän taudin hoitamiseksi.

Fysostigmiinin enantiomeerit ovat tutkimuksenalai-sia Alzheimerin taudin hoitoa varten. Jotta pystyttäisiin 15 täyttämään fysostigrniinienantiomeerien tarve, joilla on korkein farmaseuttinen aktiivisuus, alalla on olemassa tarve menetelmälle enantiomeerien valmistamiseksi. Erityisesti, enantiomeeri (-)fysostigmiini on nykyään mielenkiinnon kohteena, ja vaikka menetelmiä fysostigmiinin val-20 mistamiseksi on esitetty, alalla on olemassa tarve stereo-selektiiviselle menetelmälle S- tai (-)-muodon valmistamiseksi .

On havaittu, että yhdiste 1,3-dimetyyli-5-metoksi-oksindolyylietyyliamiini on tärkeä välituote vasta havai-25 tulle menetelmälle (-)-fysostigmiinin valmistamiseksi. Kun tämä amiini valmistetaan käyttäen tavallisia menetelmiä, muodostuu yleensä raseeminen seos. Raseemisen amiiniseok-sen resolointi sen R- ja S-komponenteiksi tekisi (+)-fy-' sostigmiinin ja (-)-fysostigmiinin valmistamisen mahdolli- 30 seksi.

Enantiomeerien seosten resoloinnissa on kuitenkin pitkälti kyse kokeiluista ja epäonnistumisista. Jopa kokeneet tutkijat ovat havainneet, että tietyt yhdisteet vastustavat kemiallista resolointia millä tahansa resoloin-35 tiaineiden ja reaktio-olosuhteiden yhdistelmillä. Yleisenä

II

3 95030 sääntönä alan tutkijat stereoisomeerien erottamisessa ovat pitäneet tutkimusta käyttäen aineita ja olosuhteita, jotka on havaittu hyviksi aikaisemmin samanlaisten yhdisteiden resoloinnissa, hyödyllisenä.

5 Yhdisteen 1,3-dimetyyli-5-etoksindolyylietyylime- tyyliamiinin raseeminen seos on tunnettu alalla. Raseemi-nen seos on resoloitu peräkkäisesti d-kamferi-sulfoniha-polla ja d-viinihapolla (Julian et ai., J. Chem. Soc., (1935), 755 - 757). Vaikka tällä yhdisteellä on rakenteel-10 lisiä yhtäläisyyksiä yhdisteeseen 1,3-dimetyyli-5-metoksi-indolyylietyyliamiiniin, joka on (±)-fysostigmiinin valmistuksessa käytetty välituote, menetelmän soveltaminen, jota käytettiin edellisen yhdisteen raseemisessa seoksessa, ei ole onnistunut, osoittaen täten kemiallisten reso-15 lointimenetelmien arvaamattomuutta.

Täten, fysostigmiinin enantiomeerien stereoselek-tiivisten valmistusmenetelmien tarpeen lisäksi, alalla on myös olemassa tarve menetelmille välituotteiden valmistamiseksi, joita käytetään stereoselektiivisissä menetel-20 missä. Menetelmän tulisi mahdollistaa välituotteiden saamisen korkean optisen puhtauden tilassa. Lisäksi menetelmän tulisi olla helppo toteuttaa ja siinä tulisi käyttää aineita, jotka ovat helposti saatavissa.

Tämän mukaisesti tämä keksintö auttaa näiden tar-25 peiden täyttämisessä alalla menetelmällä, jossa käsitel lään primaaristen amiinien, kuten 1,3-dimetyyli-5-metoksi-oksindolyylietyyliamiinin enantiomeeristä seosta kiraali-sella hapolla saostamaan seoksesta yhden enantiomeerin. Keksinnön menetelmässä käytetään liuosta, joka koostuu 30 pääosin enantiomeerien seoksesta, joilla on seuraavat kaavat: , «I <

35 I I

CH, CH, 4 95030 joissa R1 on suora tai haarautunut alkyyliketjuryhmä, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyli.

Enantiomeerien seos saatetaan kosketukseen kiraali-sen hapon kanssa, joka valitaan ryhmästä dibentsoyyli-D-5 viinihappo, dibentsoyyli-L-viinihappo, ditoluoyyli-D-vii-nihappo ja ditoluoyyli-L-viinihappo, määrinä, jotka ovat riittäviä seostamaan haluttu suola kiraalisesta haposta ja yhdestä enantiomeereistä, ollen n. 0,5 - 1 ekvivalenttia enantiomeerien ekvivalenttia kohti.

10 Sakkoja, jotka muodostuvat tämän keksinnön menetel mässä, voidaan käyttää fysostigmiinin ja fysostigmiinin tapaisten yhdisteiden stereospesifisten muotojen valmistuksessa. Erityisesti l,3-dimetyyli-5-metoksioksindolyy-lietyyliamiinin S-muoto, johon viitataan tämän jälkeen 15 amiinina la, saadaan sakkana, joka on hyödyllinen (-)-fy-sostigmiinin valmistamisessa. Tämän yhdisteen R-muotoon viitataan amiinina Ib.

Tämän keksinnön menetelmä on hyödyllinen 1,3-dime-tyyli-5-alkoksioksindolyylietyyliamiinien, kuten 1,3-di-20 meetyli-5-metoksi-oksindolyylietyyliamiinin, enantiomee- risten seosten resoloinnissa. Vaikka primaarinen amiini 1,3-dimetyyli-5-metoksindolyylietyyliamiini mainitaan toistuvasti tämän jälkeen, on ymmärrettävä, että seuraava yksityiskohtainen kuvaus koskee myös muita primaarisen 25 amiinin enantiomeerejä, joita käytetään tämän keksinnön menetelmässä.

Enantiomeerisen seoksen enantiomeerit resoloidaan muuttamalla molemmat enantiomeerit diastereomeeristen suolojen pariksi. Erilaiset liukoisuusominaisuudet mahdollis-30 tavat halutun suolan eristämisen. Yksityiskohtaisemmin, reaktioseoksen, joka sisältää molempia enantiomeerejä liuoksessa, annetaan reagoida optisesti aktiivisen viini-hapon johdannaisen kanssa muodostamaan suola. Sakka muodostuu helposti reaktioseoksessa. Enantiomeeri on optises-35 ti puhtaassa tilassa, ja se voidaan ottaa talteen sakasta käsittelemällä epäorgaanisella emäksellä. Seuraavia lyhen- li , 95030 nyksiä ja sopimuksia käytetään tämän keksinnön yksityiskohtaisessa kuvauksessa. Tämän jälkeen käytettynä termit "isoloida” ja "resolointi" viittaavat 5-alkoksisubstituoi-tujen 1,3-dimetyylindolyylietyyliamiinien molempien enan-5 tiomeerien täydelliseen tai osittaiseen erottamiseen. Täten termit on tarkoitettu kattamaan erotukset, joissa ainoastaan toinen enantiomeereistä saadaan puhtaana. Lisäksi termien on tarkoitettu käsittävän enantiomeerien jonkunas-teisen erotuksen, mutta jossa kumpaakaan enantiomeereistä 10 ei saada täydellisesti vapaana toisesta. Tämän keksinnön mukaisen enantiomeerien erotuksen ei tarvitse olla kvantitatiivinen.

Tämän keksinnön menetelmä on hyödyllinen enantiomeerien erottamisessa enantiomeerien liuoksista orgaani-15 sissa liuottimissa. Liuos voi sisältää yhtäläisiä tai lähes yhtäläisiä määriä kunkin enantiomeerin molekylejä, jolloin liuos on raseeminen seos tai raseeminen modifiointi. Tätä keksintöä voidaan myös käyttää liuoksissa, joissa toinen enantiomeereistä on määräävä, johtuen kunkin enan-20 tiomeerin epätasaisesta molekyylien lukumäärästä liuoksessa.

Tässä käytettynä ilmaisu "enantiomeerinen seos" ja "enantiomeerien seos" valinnaisesti viittaa enantiomeerien raseemisiin modifiointeihin. Ilmaisut käsittävät myös 25 liuokset, jotka sisältävät molempia enantiomeerejä, joissa liuokset osoittavat joko (+)- tai (-)-optista rotaatiota kuten on havaittu ja määritetty polarimetrillä.

Yhtenäinen kiilanmuotoinen nuoli kaavoissa viittaa tämän jälkeen substituentteihin, jotka ovat rengassys-30 teemin keskimääräisen tason yläpuolella, jossa yhteydessä kiilaa käytetään. Kiilanmuotoinen katkonainen nuoli tarkoittaa substituentteja, jotka ovat keskimääräisen rengassysteemin tason alapuolella. Primaarin amiinin kaavassa metyyliryhmä 3-asemassa on indolirenkaan keskimää-35 räisen tason yläpuolella, kun taas aminoetyyliryhmä on 6 95030 renkaan keskimääräisen tason alapuolella. Täten metyyli-ryhmä ja aminoetyyliryhmä ovat trans-asemassa toisiinsa nähden suhteessa renkaan keskimääräiseen tasoon.

Kuten edellä on kuvattu, fysostigmiinin edullinen 5 enantiomeeri on S- tai (-)-muodossa, koska tämä yhdiste osoittaa parannettua aktiivisuutta koliiniesteraasia vastustavana lääkkeenä. Yhdiste (-)-fysostigmiini voidaan valmistaa 1,3-dimetyyli-5-metoksiokksindolyylietyyliamii-nin S-enantiomeeristä. Yksityiskohtaisemmin, amiinin kä-10 sittely metyylikloroformaatilla antaa vastaavan karbamaa-tin, joka voidaan syklisoida pelkistäen esermetoliksi käyttäen litiumalumiinihydridiä (Q. Yu ja A. Brossi, Hete-rocycles, 27:1709 - 1712 (1988)). Dimetylointi, käyttäen booritiribromidia, antaa eseroliinin, joka reagoidessaan 15 metyylisosyanaatin kanssa antaa (-)-fysostigmiinin (Takano, et ai., Tetrahedron Letters, 2641 - 2643 (1982)).

Primaarinen amiini la on tärkeä välituote (-)fyso-stigmiinin valmistamisessa. Primaarisen amiinin tulisi olla saatavissa optisen isomemerin mahdollisen puhtaana 20 muotona, jotta saataisiin korkeina saantoina fysostigmiinin (-)-muoto.

Primaarien amiinien raseemisia seoksia voidaan valmistaa käyttäen tavallisia menetelmiä. Esimerkiksi, oksin-doli, jolla on kaava 25 CH,0 CHj ΌΧ

‘ I

CH, 30 voidaan valmistaa alkyloimalla -NH2-ryhmä p-anisidiinilla muodostamaan vastaava -NH-CH3-ryhmä. Käyttäen tätä yhdistettä ja valmistuskaavaa, joka on esitetty Julian et ai:in julkaisussa (J. Chem. Soc., 1935:563 - 566 ja 755 - 757), voidaan valmistaa oksindoli. Oksindolin valmistusmenetelmä 35 on kuvattu myös US-patentissa 4 791 107.

1/ 7 95030

Oksindoli voidaan muuttaa enantiomeeriseksi seokseksi käyttäen akiraalista faasinsiirtokatalyyttiä. Edullinen katalyytti oksindolin muuttamiseksi enantiomeerien seokseksi on trikaproyylimetyyliammoniumkloridi, joka on 5 kaupallisesti saatavissa kauppanimellä ALIQUAT* 336 Henkel Corporation'ista tai Aldrich Chemical Companys'tä. Muita akiraalisia faasinsiirtokatalyyttejä, kuten tributyyliam-moniumvetysulfaattia, voidaan myös käyttää.

Käytettyjen seoksen enantiomeerien lähde tämän kek-10 sinnön käytössä ei yleensä ole kriittinen keksinnön onnistuneelle käytölle. Täten, edeltävästä kuvauksesta huolimatta, on ymmärrettävä, että enantiomeerien seos voidaan muodostaa millä tahansa tunnettujen menetelmien muunnoksella. Esimerkiksi, seos voidaan saada sekoittamalla enan-15 tiomeerit yhtä suurina tai eri suurina määrinä tai valmistamalla epäsymmetrisiä molekyylejä lähtien joko symmetrisistä molekyyleistä tai raseemisista modifioinneista, ilman tai yhdessä optisesti aktiivisten aineiden tai katalyyttien kanssa tai symmetristen fysikaalisten vaikutusten 20 johdosta. Tämän keksinnön menetelmä enantiomeerien reso-loimiseksi kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin.

On havaittu, että primaarien amiinien enantiomeerien seos voidaan resoloida käyttäen kiraalista happoa. Tämä on yllättävää, koska ei ollut mahdollista selektiivi-25 sesti resoloida primaarin amiinin la ja Ib enantiomeerejä käyttäen tavallisia reagoivia aineita, kuten d-kamferi-sulfonihappoa ja d-viinihappoa.

Yksityiskohtaisemmin keksinnön menetelmä enantio- * meerien seoksen resoloimiseksi toteutetaan kiraalisella 30 hapolla, joka valitaan ryhmästä dibentsoyyli-D-viinihappo, dibentsoyyli-L-viinihappo, ditoluoyyli-D-viinihappo tai ditoluoyyli-L-viinihappo. Näitä happoja on kaupallisesti saatavissa tai vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa käyttäen tavallisia menetelmiä.

— " — 1 95030 8

Edullinen kiraalinen happo, jota käytetään tämän keksinnön menetelmässä, on dibentsoyyli-D-viinihappo, koska 1,3-dimetyyli-5-metoksioksi-indolyylietyyliamiinin S-enantiomeeri voidaan selektiivisesti saostaa enantiomee-5 risestä seoksesta tällä hapolla suhteellisen korkealla optisella puhtaudella. Tämä reagoiva aine voidaan helposti valmistaa tai sitä voidaan saada kaupallisesti suhteellisen alhaisilla kustannuksilla. Lisäksi tätä happoa saadaan helposti ja lähes kvantitatiivisesti talteen resoloinnin 10 suorittamisen jälkeen.

Periaatteessa resoloidut enantiomeerit eivät voi olla optisesti puhtaampia kuin resolointiaineen optinen puhtaus diastereomeerejä pelkästään kiteyttämällä tai seostamalla. Täten on edullista, että käytetty kiraalinen 15 happo resolointiaineena keksinnön menetelmässä, on pääosin optisesti puhtaassa tilassa. Tästä huolimatta optisesti puhtaan hapon käyttöä ei tarvita, kun ei ole tarpeen saavuttaa täydellistä resolointia. Osittaisen resoloinnin tapauksessa enantiomeeri voidaan edelleen puhdistaa uudel-20 leenkiteyttämällä, kuten seuraavassa on kuvattu.

Muodostuneen enantiomeerin luonne riippuu käytetyn kiraalisen hapon konfiguraatiosta, hapon määrästä ja enan-tiomeerien pitoisuudesta liuottimessa. Näitä ja muita tekijöitä suhteessa keksinnön menetelmään kuvataan nyt yksi-25 tyiskohtaisemmin.

On havaittu, että kiraalisen hapon D-muotoa voidaan käyttää ensisijaisesti seostamaan enantiomeeri la, kun taas kiraalisen hapon L-muotoa voidaan käyttää ensisijat- 4 sesti saostamaan enantiomeeri Ib. Täten tämä keksintö mah-30 dollistaa rikastumisen jomman kumman enantiomeerin suun taan ja enantiomeerien erottamisen seoksesta valitsemalla sopiva kiraalinen happo, jota käytetään resolointiaineena.

Kiraalisen hapon määrä, jota käytetään tämän keksinnön rikastusmenetelmässä, on yleensä n. 0,5 - n. 1 ek-35 vivalenttia happoa primaarista amiiniekvivalenttia kohti 9 95030 ja edullisesti n. 0,6 - n. 0,7 ekvivalenttia. On havaittu, että kiraalisen hapon määrä, jota käytetään resoloin-tiaineena, voi vaikuttaa primaarisen amiinin enantiomeerin muotoon, joka etusijassa saostuu. Esimerkiksi, kun raase-5 mistä amiinia la ja Ib käsitellään yhdellä tai usammalla ekvivalentilla dibentsoyyli-D-viinihappoa tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, diastereo-meerinen suola, joka vastaa R-enantiomeeriä Ib, saostuu ensisijaisesti. Toisaalta, kun käytetään vähemmän kuin 10 yhtä ekvivalenttia dibentsoyyli-D-viinihappoa, diastereo-meerien suola, joka vastaa S-enantiomeeriä la, saostuu ensisijaisesti. Edullisessa menetelmässä keksinnön rikas-tusmenetelmässä enantiomeeri la saostetaan ensisijaisesti la:n ja lb:n raseemisesta seoksesta dibentsoyyli-D-viini-15 hapolla määrinä n. 0,6 - n. 0,7 ekvivalenttia happoa ekvivalenttia kohti primaarista amiinia.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan liuoksessa, jossa on enantiomeerejä ja kiraalista happoa. Liuos valmistetaan orgaanisella liuottimena, johon enantiomee-20 rit ja kiraalinen happo ovat liukoisia, mutta johon yksi enantiomeerien viinihapposuoloista on liukenematon niin, että enantiomeerien suolat ensisijaisesti saostuvat.

: Liuotin on tavallisesti nestemäinen orgaaninen yh- ϊ% diste, kuten syklinen tai asyklinen substituoitu hiilive- 25 ty. Eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dioksaania ja tet-rahydrofuraania voidaan käyttää. Esimerkkejä sopivista halogenoiduista liuottimista ovat metyleenikloridi ja kloroformi. Orgaaninen yhdiste voi olla aromaattinen yhdiste, kuten tolueeni tai ksyleeni. Alifaattisia nitriilejä, ku-30 ten asetontriiliä ja propionitriiliä voidaan myös käyttää.

Edullisia liuottimia käytettäväksi tässä keksinnössä ovat liuottimet, jotka muodostavat väliaineen, jossa yksittäiset, hyvin kiteytyneet suolat voivat muodostua. Edullisia liuottimia ovat myös ne, joissa enantiomeerien 35 suolojen liukoisuudet ovat hyvin erilaisia. Lisäksi edul- 10 95030 lisiä liuottimia ovat ne, joissa pääosin ei esiinny mole-kyylikompleksien muodostumista, kuten kaksoissuolojen enantiomeerien muodostumista. Edullinen liuotin käytettäväksi tämän keksinnön menetelmässä on asetonitriili, koska 5 tämä liuotin täyttää nämä kriteerit.

Liuottimen tilavuuden suhde enantiomeerien määrään seoksessa, jota resoloidaan, voi vaihdella suhteellisen laajalla alueella. Liuottimen määrän suhde enantiomeerien määrään voi tavallisesti olla n. 5:1 - n. 15:1, jolloin 10 suhde ilmoitetaan liuottimen tilavuautena suhteessa enantiomeerien painoon liuottimessa. Edullisesti suhde on n. 8:1 - n. 12:1. Tämän keksinnön edullisessa suoritusmuodossa liuottimen tilavuuden suhde enantiomeerien painoon on n. 10:1.

15 Liuos, joka sisältää enantiomeerejä, voidaan val mistaa liuottamalla enantiomeerinen seos liuottimeen. Liuottaminen voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa, joka on n. 0 - n. 60 eC, mutta yleensä se suoritetaan huoneen lämpötilassa, joka on n. 18 - 22 °C. Yhtäläisesti 20 kiraalinen happo voidaan liuottaa liuottimeen, joka on yleensä sama liuotin kuin liuotin, jota käytetään enantiomeerien seoksessa. Määritettäessä orgaanisen liuottimen .' määrä, jota käytetään enantiomeerien liuottamiseen ja ki- raalisen hapon liuottamiseen, tulisi pitää mielessä, että 25 liuottimien yhdistettyjen määrien suhteessa enantiomeerien määrään, tulisi pysyä edellä kuvattujen liuotin/enantio-meeri-suhteiden rajojen sisäpuolella. Eräässä tämän keksinnön suoritusmuodossa on havaittu, että puolet liuotti-*- men tilavuudesta voidaan käyttää enantiomeerien liuottami- 30 seen ja toinen puoli liuottimen tilavuudesta voidaan käyttää resolointiaineen liuottamiseen, kun liuotoin on asetonitriili. Suhteelliset määrät liuotinta, jota käytetään reagoivien aineiden liuottamiseen, ei ole havaittu kriittiseksi ja erilaisia suhteellisia osuuksia voidaan käyt-35 tää, edellyttäen, että kukin reagoiva aine on pääosin täy-

N

η 95030 dellisesti liuennut orgaaniseen liuottimeen ennen kuin reagoivien aineiden liuokset on yhdistetty.

Liuosten sekoittamisjärjestyksen ei ole havaittu olevan kriittinen. Kiraalihappoliuosta voidaan lisätä as-5 teittäin enantiomeerien liuokseen tai lisääminen voidaan suorittaa toisin päin. Laboratoriomittakaavassa on edullista lisätä resolointiaineen liuos tipoittain enantiomeerien liuokseen.

Sen jälkeen kun resolointiaine on lisätty enantio-10 meerien liuokseen, saatu liuos vanhennetaan antamaan sakka, joka sisältää kiraalisen hapon ja enantiomeerin suolaa, joka selektiivisesti saostuu. Vanhentaminen suoritetaan tavallisesti lämpötilassa n. 0 - n. 30 °C. Lämpötilojen käyttö tämän alueen alapäässä helpottaa yleensä saos-15 tumien muodostumista ja nostaa saantoa, koska suolat ovat yleensä vähemmän liukoisia liuottimissa alemmissa lämpötiloissa. Toisaalta, lämpötilojen käyttö tämän alueen yläpäässä johtaa yleensä suurempaan selektiivisyyteen; toisin sanoen, yksi enantiomeerien suoloista on etusijalla muihin 20 suoloihin nähden.

Keksinnön menetelmä voidaan toteuttaa reaktioväli-aineen sekoittamisen kanssa tai ilman sitä. Koska pidempi sekoittaminen ei ole havaittu kriittiseksi, rauhallisen väliaineen sekoittamisen, kun reagoivia aineita sekoite-25 taan vanhentamisvaiheen aikana, on havaittu antavan toivottavia tuloksia.

On ymmärrettävä, että tämän keksinnön menetelmä muodostaa suolan yhdestä enantiomeeristä sakkana emäliuok-sessa, jossa on ylimäärin muita enantiomeerejä liuoksessa. 30 Tämän keksinnön edullisessa suoritusmuodossa enantiomeerin suola, joka ensisijaisesti saostuu, puhdistetaan edelleen uudelleenkiteyttämällä. Tämä voidaan suorittaa esimerkiksi liuottamalla sakka ylimäärään orgaanista liuotinta. Uudel-leenkiteyttämisliuottimet käsittävät seokset, joissa on 35 asetonitriiliä ja metyylietyyliketonia tai vesipitoista 12 95030 asetonitriiliä. Suola liuotetaan lähellä uudelleenkiteyt-tämisliuottimen kiehumapistettä. Täydellisen liuottamisen jälkeen liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä vanhennetaan edelleen 0 °C:ssa uudelleenki-5 teyttämään viinihapposuola. Seuraten tätä menetelmää on ollut mahdollista väkevöidä yhdessä uudelleenkiteyttämis-vaiheessa alkuperäinen saanto, jossa on amiinin la suolaa ja amiinin Ib suolaa painosuhteessa 83:17, minkä jälkeen uudelleenkiteytetty seos sisältää amiinisuoloja painosuh-10 teessä 98:2.

Emäliuosta voidaan edelleen käsitellä (1 enantio-meerin, joka selektiivisesti saostui, ylimääräisten määrien talteensaamiseksi tai 2) ensisijaisesti ottamalla talteen enantiomeeri, jota ei äskettäin poistettu saos-15 tantalla. Esimerkiksi, kun S-enantiomeeri la säestetään ensin käsittelemällä seosta, jossa on yhtä paljon la ja Ib, vähemmällä kuin yhdellä ekvivalentilla dibentsoyyli-D-viinihappoa, emäliuos rikastuu R-enantiomeeristä Ib. Mikäli emäliuosta käsitellään nyt ylimäärällä dibentsoyyli-D-20 viinihappoa, R-enantiomeeri saostuu ensisijaisesti. Eräs menetelmä ylimääräisen S-enantiomeerin la saamiseksi on poistaa ylimäärä R-enantiomeeriä ja toistaa menetelmä.

Vaihtoehtoisesti, enantiomeeri, joka alkuperäisesti ei saostunut selektiivisesti, voidaan poistaa emäliuokses-25 ta. Esimerkiksi, kiraalihappo, jota alunperin käytettiin, voidaan neutraloida tekemällä reaktioväliaine emäksiseksi muodostamaan hapon veteen liukeneva suola. Reaktioväliaine voidaan uuttaa vedellä antamaan emäliuos, joka sisältää pääosin primaarisen amiinin enantiomeerejä orgaanisessa 30 liuottimessa. Emäliuosta voidaan sitten käsitellä erilaisilla kiraalisilla hapoilla tai määrällä alkuperäistä ki-raalista happoa, joka saostaa enantiomeerin, jota on läsnä ylimäärinä emäliuoksessa. Täten esimerkiksi S-enantiomeeri la voidaan poistaa reaktioväliaineesta käyttäen dibentso-35 yyli-D-viinihappoa alle stökiometrisen määrän. Emäliuosta li 13 95030 voidaan sitten käsitellä dibentsoyyli-L-viinihapolla seostamaan ensisijaisesti R-enantiomeeri Ib. Toisena esimerkkinä R-enantiomeeri Ib voidaan ensisijaisesti saostaa ja emäliuosta voidaan sitten käsitellä olosuhteissa, joissa 5 S-enantiomeeri la selektiivisesti saostuu. Tämä keksintö mahdollistaa täten rikastusmenetelmän, jolla on suuri joustavuus enantiomeeristen seosten resoloinnissa.

Tämän keksinnön mukainen enantiomeerisen seoksen resolointi aikaansaa yhden enantiomeerin sakan enantiomee-10 reistä viinihapon suolan muodossa. Viinihapposuola voidaan muuttaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi tavallisin menetelmin. Esimerkiksi, viinihapposuola voidaan liuottaa veteen ja saatua liuosta voidaan käsitellä vesipitoisella liuoksella, jossa on ei-toksista epäorgaanista emästä riittävi-15 nä määrinä antamaan pääosin neutraali seos. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydrok-sidi, natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti. Amiini uutetaan orgaanisella liuottimena vesipitoisesta liuokssta. Orgaanisia liuottimia, kuten metyleenikloridia, etyyliase-20 taattia, dietyylieetteriä tai tolueenia voidaan käyttää tähän tarkoitukseen. Orgaaninen faasi voidaan erottaa vesipitoisesta faasista. Liuottimen haihduttaminen orgaani-.* sesta faasista antaa amiinin vapaan emäksen muodossa, jota yleensä voidaan käyttää ilman jatkopuhdistusta. Viinihap-25 posuolan konversio vastaavaksi vapaaksi emäkseksi voidaan suorittaa ympäröivässä lämpötilassa.

Enantiomeerien seos voidaan resoloida tämän keksinnön menetelmän mukaisesti antamaan yksittäisiä enantiomee-: reja, joilla on suhteellisen korkea optinen puhtaus. Opti- 30 nen puhtaus voidaan ilmoittaa ylimääränä enantiomeeriä reaktiotuotteessa prosenttiosuutena enantiomeerien kokonaismäärästä alkuperäisessä liuoksessa. Ensisijaisesti saostuneen enantiomeerin määrä ilmoitetaan prosentuaalisena enantiomeerisenä ylimääränä, joka lyhennetään "% ee".

14 95030 14 % ee = ([A]-[B]) x 100 ([A]+[B]) jossa [A] on yhden enantiomeerin väkevyys ja [B] on muiden enantiomeerien väkevyys.

5 Prosentuaalinen ee (% ee) määritetään saostuneelle tuotteelle. Täydellisesti resoloituneelle aineelle enan-tiomeerinen ylimäärä on sama kuin kokona!saineen paino, niin että % ee ja täten myös optinen puhtaus, on 100 %. Kunkin enantiomeerin väkevyys ilmoitetaan tietenkin samal-10 la tavalla ja se voidaan ilmoittaa joko suhteessa painoon tai moolimäärään, koska enantiomeereillä on sama molekyy-lipaino. Optinen puhtaus, joka ilmoitetaan % ee, mikä on saatu tämän keksinnön menetelmällä, on tavallisesti vähintäin n. 50 %. Optinen puhtaus, joka on n. 50 - n. 80 15 % ee, voidaan saada ilman jatkopuhdistusta uudelleenki- teyttämällä. Optinen puhtaus voidaan nostaa 96 %:iin ee yhdellä uudelleenkiteyttämisvaiheella ja jopa 99 %:iin ee kahdella uudelleenkiteyttämisvaiheella. Optimirikastus voidaan saavuttaa minimimäärällä kokeita.

20 Kuten edellä on ilmoitettu, on havaittu, että tämän keksinnön menetelmässä ensisijaisesti saostuneen enantiomeerin määrä riippuu resolointiaineen määrästä ja liuotti-.· men tilavuudesta liuoksessa, joka sisältää enantiomeeristä seosta. Yksityiskohtaisemmin S-enantiomeerin la, joka oli 25 muodostettu käsittelemällä raseemista modifiointia la ja

Ib erilaisilla määrillä dibentsoyyli-D-viinihappoa reso-lointiaineena ja asetonitriiliä liuottimena, prosentuaalinen ee määritettiin ja tulokset on koottu seuraavaan tau-: lukkoon.

Il 15 95030

Taulukko 1

Prosentuaalinen enantiomeerinen ylimäärä (% ee) liuottimen tilavuuden ja resolointiaineen määrän funktiona 5

Liuotintila- Kiraalinen Enantiomeerin vuus (ml) happo (eg) % ee konfiguraatio 50 1,0 47,4 Ib (R-muoto) 90 0,7 63,1 la (S-muoto) 10 95 0,6 88,7 la (S-muoto) 65 0,6 66,4 la (S-muoto) 30 0,5 88,2 la (S-muoto)

Taulukon 1 tuloksista nähdään, että S-enantiomeerin la muodostumista suosii pienemmän stökiometrisen määrän 15 käyttö kiraalista happoa suhteessa enantiomeereihin seoksessa. Kun kiraalisen hapon stökiometristä määrää käytetään tai kun kiraalista happoa käytetään stökiometrisesti ylimäärin, suositaan R-enantiomeerin Ib muodostumista.

Taulukko 1 osoittaa, että % ee voidaan nostaa vä-20 hentämällä resolointiaineen määrää, vaikka liuotintilavuu-dessa voi tapahtua pientä kasvua. (Vertaa hapon ja liuottimen määrää % ee:ssa = 88,7 ja % ee:ssa = 63,1).

Taulukon 1 tulokset osoittavat lisäksi, että prosentuaalisen enantiomeerin ylimäärään voidaan vaikuttaa 25 liuottimen tilavuudella. Esimerkiksi, kun hapon määrä pidetään vakiona 0,6 ekvivalentissa ja liuotintilavuutta vähennetään 95 ml:sta 65 ml:aan, % ee putoaa 66,4 %:iin 88,7 %:sta.

« * Viimeinen rivi taulukossa 1 osoittaa, että korkea 30 prosentuaalinen enantiomeerinen ylimäärä (% ee) voidaan saavuttaa, vaikka liuotintilavuus ja resolointiaineen määrä ovat suhteellisen alhaisia.

Viinihapposuolan saanto keksinnön rikastusmenetel-mässä voidaan optimoida minimimäärällä kokeita. Viinihap-35 posuolan saanto on tavallisesti vähintäin n. 39 %, edulli- 16 95030 sesti vähintäin n. 72 %. Vähintäin n. 77 %:n saanto voidaan helposti saada optimoimalla liuotintilavuus ja reso-lointiaineen määrä.

Enantiomeerien väkevyydet seoksessa voidaan määrit-5 tää 1) käsittelemällä primaarista amiinia (-)-mentyyliklo-roformaatilla, mitä seuraa vastaavien diastereomeeristen karbamaattien HPLC-analyysi; tai 2) käsittelemällä amiinia (+)-kamferisulfonyylikloridilla, mitä seuraa vastaavan sulfoniamidin HPLC-analyysi. Enantiomeerien seoksen suh-10 teellinen koostumus saadaan pinta-alasta huippujen alapuolella, jotka vastaavat diastereomeerejä HPLC-kromatogram-meissa.

Enantiomeerin absoluuttinen konfiguraatio saadaan muuttamalla amiinit tunnetuiksi yhdisteiksi, joiden abso-15 luuttiset konfiguraatiot ovat määritettyjä. Esimerkiksi, hiiliatomin absoluuttinen konfiguraatio primaarisen amiinin 10-asemassa voidaan määrittää muuttamalla amiinien la tai Ib viinihapposuolat vastaavaksi optisesti puhtaaksi primaariksi amiiniksi la tai Ib neutraloimalla laimealla 20 NaOH:lla. Saatu optisesti, puhdas primaarinen amiini voidaan syklisoida pelkistävästi korkeina saantoina palautus-jäähdyttäen amiini n-butanolissa ylimäärän natriummetallia läsnäollessa. Tuote voidaan sitten poistaa (S)-(-)-a-me-tyylibentsyyli-isosyanaatilla. Saadun tuotteen optinen 25 puhtaus voidaan määrittää HPLC-analyysillä Schonenberger ja Brossin menetelmän mukaisesti (Helv. Chim. Acta., 69:1486 (1986)).

Tämä keksintö on helpommin ymmärrettävissä seuraa- « * vien esimerkkien avulla, joissa osat, osuudet, suhteet ja 30 prosenttiosuudet ovat suhteessa painoon, ellei muuta ilmoiteta.

li 17 95030 A. Enantiomeerisen seoksen valmistus

Esimerkki 1 (±)-syanometyyli-5-metoksi-l,3-dimetyylioksi-indo-lin valmistus 5 Seokseen, jossa oli 50 g 5-metoksi-l,3-dimetyyli- oksi-indolia, 10,57 g Aliquat 366 375 ml:ssa tolueenia ja 100 ml 50-%:sta NaOH, lisättiin tipoittain typen paineessa liuos, jossa oli 21,73 g kloroasetonitriiliä 125 ml:ssa tolueenia 30 minuutin aikana. Tämä aikaansaa heikosti ek-10 sotermisen reaktion (50 °C). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia ja jäähdytettiin sitten 10 °C:seen. Tähän jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin 400 ml jääkylmää vettä. Reaktioseos siirrettiin erotussuppiloon. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros uutettiin 3N 15 HCl:llä (2 x 250 ml) ja vedellä (1 x 250 ml). Tolueeniuute väkevöitiin alennetussa paineessa ja saatu tumma öljy suodatettiin silikageelin läpi (500 g), eluoiden 3-%:sella metanoli-metyleenikloridi-seoksella. Eluaatti (2 1) väkevöitiin antamaan haluttu yhdiste öljynä (54,61 g; 91 %:n 20 saanto), joka hitaasti kiteytyi vanhetessaan. Tämä aine oli riittävän puhdas ja pelkistettiin (±)-l,3-dimetyyli- 5-metoksi-oksindolyylietylyiamiiniksi ilman jatkopuhdis-tusta. Pieni näyte (±)-syanometyyli-5-metoksi-l,3-dimetyy-lioksi-indolia uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteris-25 tä, sp. = 75,5 - 76 eC (kirj: 75 - 76 eC).

Esimerkki 2 ( ±)-1,3-dimetyyli-5-metoksioksi-indolyylietyyli-amiinin valmistus 30 Seosta, jossa oli 18,5 g (±)-syanometyyli-5-metok si-l , 3-dimetyylioksi-indolia esimerkistä 1, 27 ml väkevää HC1 ja 1,85 g Pt02 185 ml:ssa metanolia, hydrattiin käyttäen Parr-sekoitinta vedyn paineessa 45 psi:ssä. Reaktion etenemistä seurattiin HPLC:llä. 1,5 tunnin kuluttua reak-: 35 tio oli täydellinen. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 18 95030 jääkylmään veteen (200 ml), käsiteltiin 50-%:sella NaOH:lla (15 ml) ja sitten uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml; 1 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan (±)-5 1,3-dimetyyli-5-metoksioksi-indolyylietyyliamiini paksuna öljynä (17,81 g; 95 %).

B. Rikastamismenetelmä ( ±)-1,3-dimetyyli-5-metoksioksi-indolyylietyyli-amiinin kemiallinen resolointi 10 Esimerkki 3

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 8,74 g (± )-l,3-dimetyyli-5-metoksioksi-indolyylietyyliamiinia esimerkistä 2 45 ml:ssa asetonitriiliä huoneen lämpöti lassa, lisättiin typen paineessa liuosta, jossa oli 8,42 g 15 (0,6 ekv.) dibentsoyyli-D-viinihappoa 40 ml:ssa asetonit riiliä. Reaktioseoksen sekoittamisen jälkeen yön yli muodostunut sakka suodatettiin antamaan 5,50 g valkoista kiinteää ainetta, joka osoittautui olevan seos, jossa oli 5,19 g diastereomeeristä suolaa: 20 CM,

CHiO I

3 -].....NH, HCjC OCOPii l* A X. · | (2a) ί. I HCjC ^ OCCPTi CH, 25 ja 0,31 g diastereomeeristä suolaa: CM, CHl°X^rt^NHl · <»>

Hi ° ho^: ^ ocop* 30 tH,

Edeltävän seoksen koostumus määritettiin seuraavasti: 0,61 g:n näyte kiinteää seosta liuotettiin 50 ml:aan l-%:sta NaOH-seosta ja uutettiin 10 ml:11a metyleeniklori-dia. Orgaaninen uute kuivattiin (Na2S04) ja käsiteltiin 35 0,15 ml:11a trietyyliamiinia ja 0,21 ml:11a (-)-mentyyli-

It 19 95030 kloroformaattia 0 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos analysoitiin HPLC:llä Whatmann Partisil PXS 10/25 pylväällä eluoiden 10-%:sella asetonitriili/metyleenikloridilla (2 ml/min; havainnot 254 5 nm:ssä).

Esimerkki 4

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 8,10 g (±)-l,3-dimetyyli-5-metoksi-oksi-indolyylietyyliamiinia65 mlrssa aestonitriiliä typen paineessa, lisättiin 7,81 g 10 (0,6 ekv.) dibentsoyyli-D-viinihappoa yhtenä annoksena.

Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja muodostunut sakka suodatettiin antamaan 9,70 g valkoista kiinteää ainetta (sp. * 130 - 136 eC), joka osoittautui olevan seos, jossa oli 8,07 g diastereomeeristä suolaa 2a ja 1,63 g diastereomee-15 ristä suolaa 2b. Edeltävän kiinteän seoksen koostumus mää ritettiin kuten esimerkissä 3 on kuvattu, paitsi että (-)-metyylikloroformaatista saadut amiinit la ja Ib analysoitiin HPLC:llä Cyclobond I pylväässä eluoiden 50/50 ve-si/metanoliseoksella (0,6 ml/min; havainnot 254 nm:ssä). 20 Esimerkki 5

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 7,20 g ( ±)-1,3-dimetyyli-5-metoksi-oksi-indolyylietyyliamiinia . 90 ml:ssa asetonitriiliä typen paineessa, lisättiin 8,10 g (0,7 ekv.) dibentsoyyli-D-viinihappoa yhtenä annoksena. 25 Muodostunut sakka suodatettiin antamaan 9,42 g valkoista kiinteää ainetta, jonka voidaan osoittaa olevan seos, jossa on 7,68 g diastereomeeristä suolaa 2a ja 1,74 g diastereomeeristä suolaa 2b menetelmien avulla, joita on kuvattu esimerkissä 3.

30 Esimerkki 6

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3,72 g ( ±)-l, 3-dimetyyli-5-metoksi-oksi-indolyylietyyliamiinia 30 ml:ssa asetonitriiliä typen paineessa, lisättiin 2,99 g (0,5 ekv.) dibentsoyyli-D-viinihappoa yhtenä annoksena. 35 Saatiin 2,05 g valkoista kiinteää ainetta, jonka voidaan 20 95030 osoittaa olevan seos, jossa on 1,93 g diastereomeeristä suolaa 2a ja 0,12 g diastereomeeristä suolaa 2b, menetelmien avulla, joita on kuvattu esimerkissä 3.

Esimerkki 7 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3,92 g (±)-l,3-dimetyyli-5-metoksi-oksi-indolyylietyyliamiinia 20 ml:ssa asetonitriiliä huoneen lämpötilassa, lisättiin typen paineessa liuos, jossa oli 6,30 g (1,0 ekv.) dibent-soyyli-D-viinihappoa 30 ml:ssa asetoni triiliä. Muodostunut 10 sakka suodatettiin pois antamaan 4,19 g valkoista kiinteää ainetta, jonka voidaan osoittaa olevan seos, jossa on 1,11 g diastereomeeristä suolaa 2b ja 3,08 g diastereomeeristä suolaa 2a, menetelmien avulla, joita on kuvattu esimerkissä 3. Useiden tuntien jälkeen saostui sakka suo-15 doksesta. Tämä suodatettiin antamaan 4,33 g valkoista kiinteää ainetta joka osoittautui olevan seos, jossa oli 3,14 g diastereomeeristä suolaa 2a ja 1,19 g diastereomeeristä suolaa 2b, menetelmien avulla, joita on kuvattu esimerkissä 3.

20 C. Uudelleenkiteyttämismenetelmä

Esimerkki 8

Esimerkin 4 kiinteän seoksen (9,0 g) uudelleenki-: teyttäminen 54 ml:sta 10-%:sta vesi/asetonitriiliä antoi 6,0 g valkoisia neulasia (sp. = 136 - 137,5 eC), jonka 25 voidaan osoittaa sisältävän enemmän kuin 98 % diastereomeeristä suolaa 2a, käsittelemällä (-)-mentyyliklorofor-maatilla, mitä seurasi HPLC-analyysi, kuten esimerkissä 4 on kuvattu.

Esimerkki 9 30 Esimerkin 7 2a rikastetun seoksen näytettä (4,0 g) uudelleenkiteytettiin edelleen 75 miestä 50/50 2-butano-ni/asetonitriili-seosta antamaan 2,30 g valkoista kiinteää ainetta, joka osoittautui sisältävän enemmän kuin 95 % diastereomeeristä suolaa 2a.

li 95030

Esimerkki 10 2a) rikastetun (> 80 % ee) diastereomeerisen suolan näytettä (10,38 g) uudelleenkiteytettiin 60 ml:sta 10 %:sta vesi/asetonitriiliä antamaan 7,86 g valkoisia 5 neulasia (sp. = 136 - 137 eC). Tämä kiinteä aine osoittautui olevan pääosin puhdas (> 99 %) yhdiste 2a, käsittelemällä (+)-kamferisulfonyylikloridilla, mitä seurasi sulfo-niamidin HPLC-analyysi Cyclobond I -pylväällä, eluoiden 50/50 metanoli/vesi-seoksella (0,6 ml/min; havaittu 10 254 nm:ssä).

D. Enantiomeerin Ib eristäminen Esimerkki 11

Esimerkin 3 emäliuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös otettiin talteen 100 ml:aan 2-%:sta 15 NaOH-liuosta. Vesipitoinen seos uutettiin metyleeniklori- dilla. Väkevöinnin jälkeen jäännöstä (6,63 g) käsiteltiin dibentsoyyli-L-viinihapolla (10,65 g) asetonitriilissä. Valkoinen kiinteä aine (11,82 g) erotettiin. Näyte, jossa 011 10 g tätä ainetta, uudelleenkiteytettiin 225 ml:ssa 20 metyylietyyliketonia ja 200 ml:ssa asetonitriiliä antamaan 6,0 g kiinteää ainetta, jonka voidaan osoittaa sisältävän vähintäin 95 % enantiomeeriä Ib neutraloinnin ja käsittelyn jälkeen (-)-mentyyli-kloroformaatilla, mitä seurasi HPLC-analyysi menetelmien avulla, joita on kuvattu esimer-25 kissä 3.

Tiivistäen, tämän keksinnön kohteena on yksinkertainen menetelmä primaaristen amiinien, kuten 1,3-dimetyy-li-5-metoksioksindolyylietyyliamiinin enantiomeerien kemiallisesti resoloimiseksi korkeina saantoina käyttäen 30 suhteellisen halpoja, kaupallisesti saatavilla olevia ai neita. Isomeerit voidaan saada isoina enantiomeerisinä ylimäärinä ja isomeerit voidaan puhdistaa jopa edelleen käyttäen hyvin tunnettuja uudelleenkiteyttämismenetelmiä. Lisäksi, menetelmä voidaan toistaa jäljellejääneessä emä-' 35 liuoksessa sen jälkeen kun ensimmäinen saanto on otettu 22 95030 talteen enantiomeerien liuoksesta, jotta nostettaisiin tuotteen saantoa tai otettaisiin talteen toinen enantio-meeri emäliuoksesta. Saadut puhdistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä fysostigmiinin ja farmaseuttisesti aktiivisten 5 fysostigmiinin tapaisten yhdisteiden valmistamiseksi (katso esim. US-patentti 4 791 107).

♦ * 4

It

Claims (11)

1. 95030
2. 1. Enantiomeerien seoksen käsittelymenetelmä yhden enantiomeerin saostamiseksi seoksesta, tunnettu 5 siitä, että A) hankitaan liuos, jossa on pääosin seuraavien kaavojen mukaisten enantiomeerien seos CH, CHa
3. 1 L CHj CH, 15 jossa R1 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyli; B) saatetaan seos kosketukseen kiraalisen hapon kanssa, jonka määrä on noin 0,5-1 ekvivalenttia enantiomeerien ekvivalenttia kohti, joka määrä on riittävä saos- 20 tamaan ensisijaisesti kiraalihapon ja yhden enantiomeerin suolan, liuottimessa, joka on orgaaninen neste, kuten eet-teriyhdiste, hiilivety, halogenoitu hiilivety tai alifaat-tinen nitriili; C) otetaan talteen saatu sakka; ja
4. 25 D) tehdään saatu viinihapposuola valinnaisesti emäksiseksi vastaavan vapaan emäksen muodostamiseksi, jolloin kiraalihappo valitaan ryhmästä dibentsoyyli-D-viini-happo, dibentsoyyli-L-viinihappo, ditoluoyyli-D-viinihappo ja ditoluoyyli-L-viinihappo.
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakka otetaan talteen emä-liuoksesta, joka sisältää enantiomeerejä, ja emäliuos saatetaan kosketukseen yhden mainitun kiraalihapon kanssa ensisijaisesti toisen sakan muodostamiseksi, joka käsittää 35 hapon ja yhden enantiomeerin suolan. 24 95030
6. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enantiomeerien seos on rasee-minen seos.
7. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että kiraalinen happo on dibentsoyyli-D-viinihappo.
8. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seoksen muodostavilla enantiomeereilla on seuraavat kaavat: 10 I I
9. 15 CHj CH, la lb
10. 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakka sisältää suo- 20 laa, jolla on kaava «> CH>°^ 1.....^NH, HOjC^^OCOPt»
11. 25 HOjC ^OCOPh 2a it 25 95030