KR0165670B1 - 5-알콕시-치환된(±)-1,3-디메틸옥신돌릴에틸아민의 화학적 분할방법 - Google Patents

Abstract

본 발명 1급 아민의 에난티오머들, 예를 들면, 1,3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸아민의 에난티오머들의 혼합물을 화학적으로 분할하는 방법에 관한 것이며 본 발명의 방법은 에난티오머들중 하나를 타르타르산염 형태로 제공한다. 본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 에난티오머 혼합물을 에난티오머들 중 하나와 키랄산의 염을 선택적으로 침전시키기에 충분한 양의 키랄산과 접촉시킨다. 이후에, 생성된 침전물을 회수할 수 있다. 키랄산은 디벤조일-D-타르타르산, 디벤조일-L-타르타르산, 디톨루오일-D-타르타르산, 및 디톨루오일-L-타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 침전물은 피소스티그민의 입체특이형의 합성에 사용될 수 있다.

Description

5-알콕시-치환된(±)-1,3-디메틸옥신돌릴에틸 아민의 화학적 분할방법

본 발명은 입체이성체의 화학적 분할방법에 관한 것이다. 보다특히, 본 발명은(+)-피소스티그민 및 (-)-피소스티그민의 합성에 유용한 1급 아민의 에난티오머들의 혼합물의 분할을 위해 키랄산을 사용하는 방법에 관한 것이다.

콜린작동성 신경계는 중추신경계(CNS), 자율신경계, 및 골격 운동계에서 발견된다. 아세틸콜린(ACh)은 콜린작동성 신경계의 모든 신경절, 신경근 연접 및 절후 시냅스에서의 신경 전달물질이다. 아세틸콜린은 니코틴 수용기 및 무스카린 수용기에 결합되는 흥분 신경 전달 물질이다.

아세틸콜린에스테라제(AChE)는 수용기에 결합된 후 ACh을 가수분해시켜 불활성시키는 효소이다.이 효소는 모든 말초 및 중추 연접부 및 몇몇 체세포에 존재한다.

몇몇 경우에 있어서, 아세틸콜린 수용기를 자극하는 것이 바람직하다. 한가지 방법은 AChE에 의한 ACh의 가수분해를 억제시키는 간접 작용물질, 예를 들면, 항콜린에스테라제 약물의 사용을 포함한다. 아세틸콜린 에스테라제 약물이 AChE를 차단하고, 방출된 ACh의 파괴를 억제하면, 높은 신경전달물질 농도 및 증가된 생물학적 반응을 일으킨다. 칼라바르 콩 종자로부터 분리될 수 있는 알칼로이드인 피소스티그민은 항콜린에스테라제 약물로서 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 피소스티그민은 AChE에 대해 고도의 친화력을 가지며 장기간 AChE를 억제시킬 수 있다.

CNS에서의 콜린작동성 경로의 편이 및 이로 인한 뉴런 배열의 뚜렷한 불규칙성은 알쯔하이머형 노인성 치매의 주요 원인일 수 있다. 이 질환은 진행성 기억 및 학습기능 퇴행을 초래한다. 사람들의 평균 수명이 증가하고 있으므로, 알쯔하이머 질환의 빈도가 증가하고 있으며 시급한 주의가 요구된다.

콜린작동성 작용물질, 예를 들면, 항콜린에스테라제 약물이 알쯔하이머 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 왔다. 그럼에도 불구하고, 항콜린에스테라제 약물을 사용한 약물치료가 완전히 만족스러운 것으로 입증되지는 못했다. 따라서, 당해 기술분야에서는 이러한 질환을 치료하기 위한 신규한 형태의 약물이 요구된다.

알쯔하이머 질환의 치료를 위해 피소스티그민의 에난티오머가 연구되고 있다. 가장 높은 약제학적 활성을 갖는 피소스티그민 에난티오머에 대한 요구를 충족시키기 위해, 당해 기술분야에서는 에난티오머를 제조하는 방법이 요구되고 있다. 특히, 에난티오머 (-)피소스티그민이 현재 관심을 끌고 있고, 피소스티그민의 제조방법이 제안되고 있으며, 당해 기술분야에서는 s-또는 (-)-형을 선택적으로 제조하는 방법이 요구된다.

화합물 1,3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸아민이 (-)- 피소스티그민 합성의 최근에 발견된 방법에서 중요한 중간체임이 밝혀졌다. 상기의 아민은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있으나, 일반적으로 라세미 혼합물이 생성된다. 라세미 아민 혼합물을 R 및 S 성분으로 분할하면 (+)-피소스티그민 및 (-)-피소스티그민 합성을 가능하게 할 수 있을 것이다.

그러나, 에난티오머들의 혼합물의 분할은 많은 시행착오의 문제가 있다. 비록 숙련된 연구자일지라도 몇몇 화합물을 여러가지 분할제 및 반응 조건들을 혼용하더라도 어느 하나에 의해 화학적으로 분할되지 않음을 발견하게 된다. 일반적으로, 입체이성체 분할 기술분야의 연구자들은 과거에 유사한 화합물들을 분할하는데 성공적이었던 것으로 밝혀진 시약 및 조건을 사용하여 연구를 시작한다.

화합물 1,3-디메틸-5-에톡신돌릴에틸메틸아민의 라세미 혼합물은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 상기 라세미 혼합물은 d-캠포-설폰산 및 d-타르타르산의 연속 작용에 의해 분할된다[참조: Julian et al., J. Chem. Soc., (1935), 755-757]. 상기 화합물의 (±)-피소스티그민의 합성에 사용되는 중간체인 1,3-디메틸-5메톡신돌릴에틸아민과 구조적으로 유사하지만, 이 화합물의 라세미 혼합물에 동일한 방법을 적용하는 것은 성공적이지 못하며, 따라서, 화학적 분할법의 비예측성을 확인시켜 준다.

따라서, 피소스티그민의 에난티오머를 선택적으로 제조하는 방법 이외에도, 당해 기술분야에서는 입체 선택적 방법에 사용하기 위한 중간체를 제조하는 방법이 요구된다. 이러한 방법은 광학적 순도가 높은 중간체를 수득할 수 있게 한다. 또한, 이러한 방법은 수행하기 쉬워야 하며 쉽게 구입할 수 있는 시약을 사용해야 한다.

따라서, 본 발명은 1급 아민, 예를 들면, 1-3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸아민의 에난티오머 혼합물을 키랄산으로 처리하여 에난티오머들중 하나를 혼합물로부터 침전시키는 방법을 제공함으로써 당해 기술분야의 상술한 요구들을 충족시키고자 한다. 본 발명의 방법은 하기 일반식들의 에난티오머들의 혼합물로 필수적으로 이루어지는 용액을 제공함을 포함한다.

상기식에서,

R¹은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 또는 벤질이다.

에난티오머의 혼합물을 바람직하게는 에난티오머들중 하나와 키랄산의 염을 침전시키기에 충분한 양의 디벤조일-D-타르타르산, 디벤조일-L-타르타르산, 디톨루오일-D-타르타르산 및 디톨루오일-L-타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 키랄산과 접촉시킨다.

본 발명의 방법에서 제조된 침전물은 피소스티그민 및 피소스티그민 유사 화합물의 입체특이형의 합성에 사용될 수 있다. 특히, 본 명세서에서 아민(la)로 언급되는 1,3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸아민의 S형은 (-)-피소스티그민 제조에 유용한 침전물로서 수득된다. 상기 화합물의 R형은 아민 (1b)로 언급된다.

본 발명의 방법은 1,3-디메틸-5-알콕시-옥신돌릴에틸아민, 예를 들면, 1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민의 에난티오머 혼합물을 분할하는데 유용하다. 1급 아민, 1,3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸 아민은 이후에 자주 언급되지만, 후술하는 상세한 설명은 본 발명의 방법에 사용되는 기타의 1급 아민 에난티오머에 동등하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.

에난티오머 혼합물 중의 에난티오머들은 두 에난티오머들을 한쌍의 부분입체이성체 염으로 전환시킴으로써 분할된다. 상이한 용해도 특성은 염들 중의 하나를 우선적으로 분리할 수 있게 된다. 보다 특히, 용액 중에 두 에난티오머를 함유하는 반응 혼합물을 타르타르산의 광학 활성 유도체와 반응시켜 염을 생성시킬수 있다. 염은 반응 혼합물 중에서 쉽게 침전물을 형성한다. 무기 염기로 처리함으로써 광학적으로 정제된 상태의 에난티오머를 침전물로부터 회수할 수 있다.

하기의 명명 및 약정이 본 발명의 상세한 설명에 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 분할하다 및 분할은 5-알콕시-치환된 1,3-디메틸-인돌릴에틸아민의 두 에난티오머의 완전한 또는 부분적인 분리를 포함한다. 따라서, 이들 용어는 에난티오머들 중의 단 하나만이 순수한 상태로 수득되는 분리를 의도하고자 한다. 또한, 이들 용어는 에난티오머들 중의 어느 것도 다른 것으로부터 완전히 분리되어 수득되지 않으나, 어느 정도 분리되는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 따른 에난티오머의 분리는 정량적일 수도 있고 아닐 수도 있다.

본 발명의 방법은 유기 용매중의 에난티오머 용액으로부터 에난티오머들을 분리하는데 유용하다. 상기 용액은 각각의 에난티오머를 동일하거나 거의 동일한 분자수로 함유할 수 있으며, 이때 용액은 라세미 혼합물 또는 라세미 변형물일 수 있다. 본 발명은 또한, 용액 중의 각각의 에난티오머의 불균일한 분자수로 인해 에난티오머들중 하나가 우세한 용액을 사용하는데 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 에난티오머 혼합물(enantiomeric mixture) 및 에난티오머들의 혼합물(mixture of enantiomers)은 에난티오머들의 라세미 변형물을 언급하기 위해 호환적으로 사용된다. 상기의 용어는 또한 두 에난티오머를 함유하는 용액을 포함하며, 용액은 편광계를 사용하여 관찰 및 측정되는 (+) 또는 (-) 광회전을 나타낸다.

본 발명의 명세서에서 일반식에서의 쐐기형의 굵은선

은 치환체가 쐐기가 연결된 환 시스템의 평면 위쪽으로 위치함을 나타낸다. 쐐기형의 굵은 절선

은 치환체가 환시스템의 평면 아래쪽으로 위치함을 나타낸다. 1급 아민의 일반식에서, 3번 위치의 메틸 그룹은 인돌 환의 평면 위쪽으로 위치하는 반면, 아미노에틸 그룹은 환의 평면 아래 쪽으로 위치한다. 따라서, 메틸 그룹 및 아미노에틸 그룹은 환의 평면에 대해 서로 트랜스 상태이다.

상술한 바와 같이, 피소스티그민의 바람직한 에난티오머는 S-또는 (-)-형이며, 그 이유는 이 화합물이 항콜린 에스테라제 약물로서 향상된 활성을 나타내기 때문이다. 화합물 (-)-피소스티그민은 1,3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸아민의 S-에난티오머로부터 제조될 수 있다. 보다 특히, 아민을 메틸클로로포르메이트로 처리하면 상응하는 카바메이트가 수득되며, 이것을 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원 폐환시켜 에세르메톨을 수득할 수 있다[참조: Q. Yu and A. Brossi, Heterocycles, 27:1709-1712 (1988)]. 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화하면 에세롤린이 수득되며, 이것을 메틸 이소시아네이트와 반응시키면(-)-피소스티그민이 수득된다[참조: Takano, et al., Tetrahedron Letters, 2641-2643 (1982)].

1급 아민(1a)은 (-)-피소스티그민 제조에 있어서 중요한 중간체이다. 1급 아민은 (-)-피소스티그민을 고수율로 수득할 수 있을 정도로 순수한 광학 이성체 형태로 구입할 수 있다.

1급 아민의 라세미 혼합물은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 구조식의 옥신돌은 p-아니시딘의 -NH₂그룹을 알킬화시켜 상응하는 -NH-CH₃그룹을 생성시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 화합물 및 문헌[참조: Julian et al., J. Chem. Soc., 1935:563-566 및 755-757]에 기술된 합성도식을 사용하여 옥신들을 합성할 수 있다. 옥신돌의 제조방법은 또한 미합중국 특허 제4,791,107호에 기술되어 있다.

옥신돌은 비키랄 상전이 촉매를 사용하여 에난티오머 혼합물로 전환시킬 수 있다. 옥신돌을 에난티오머들의 혼합물로 전환시키기에 바람직한 촉매는 트리카프로일리메틸 암모늄 클로라이드이며, 이것은 헨켈 코포레이션 또는 알드리히 케미칼 캄파니의 제품명 앨리쿼트(ALIQUAT

)로 시판한다. 기타의 비키랄 상전이 촉매, 예를 들면, 트리부틸 황산수소 암모늄을 사용할 수도 있다.

본 발명을 실시하는데 사용되는 에난티오머들의 혼합물의 공급원은 일반적으로 본 발명의 성공적인 수행에 중요하지 않다. 따라서, 상술한 바에 불구하고, 공지된 각종 기술에 의해 에난티오머들의 혼합물이 제조될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들면, 혼합물은 에난티오머들을 동량 또는 다른양으로 혼합하거나, 광학 활성제 또는 촉매 또는 대칭인 물리적 영향자를 사용하거나 사용하지 않으면서 대칭 분자 또는 라세미 변형으로부터 출발하여 비대칭 분자를 합성함으로써 수득할 수 있다. 에난티오머를 분할하는 본 발명의 방법을 이제 더 상세히 설명한다.

1급 아민의 에난티오머 혼합물의 키랄산을 사용하여 분할 할 수 있음이 밝혀졌다. 이 결과는 놀랄만한 것이며, 이는 통상적인 시약인 d-캠포-설폰산 및 d-타르타르산을 사용하여 1급 아민의 에난티오머(1a) 및 (1b)를 선택적으로 분할하는 것은 불가능했기 때문이다.

보다 특히, 에난티오머들의 혼합물을 분할하는 본 발명의 방법은 디벤조일-D-타르타르산, 디벤조일-L-타르타르산, 디톨루오일 D-타르타르산, 또는 디톨루오일-L-타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 키랄산을 사용하여 수행된다. 이들 산은 시판되거나 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 키랄산은 디벤조일-D-타르타르산이며, 그 이유는 상기의 산을 사용함으로써 1,3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸아민의 S-에난티오머를 에난티오머 혼합물로부터 비교적 높은 광학적 순도로 선택적으로 침전시킬 수 있기 때문이다. 상기의 시약은 쉽게 제조할 수 있거나 비교적 저렴한 가격으로 구입할 수 있다. 또한, 상기 보조제는 분할완결 후 쉽게 거의 정량적으로 회수될수 있다.

원리상, 분할시킬 에난티오머는, 부분입체 이성체의 단순한 결정화 또는 침전에 의해 분할제의 광학적 순도보다 더 높은 광학적 순도 상태로 수득할 수는 없다. 따라서, 본 발명의 방법에서 분할제로서 사용되는 키랄산은 바람직하게는 광학적으로 상당히 순수한 상태이어야 한다. 그럼에도 불구하고, 완전한 분할이 필요하지 않을 경우, 광학적으로 순수한 산을 사용할 필요는 없다. 부분적인 분할의 경우, 에난티오머는 하기에 기술하는 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

생성된 에난티오머의 성질은 사용되는 키랄산의 배열, 산의 양 및 용매 중의 에난티오머의 농도에 의존한다. 본 발명의 방법과 관련되는 이들 및 기타의 인자들을 이제 더 상세히 기술한다.

D-형 키랄산을 사용하면 에난티오머 (1a)를 선택적으로 침전시킬 수 있는 반면, L형 키랄산을 사용하면 에난티오머(1b)를 선택적으로 침전시킬수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 에난티오머 혼합물에 두 에난티오머 중의 어느 하나가 더 풍부해지게 하며, 분할제로서 사용되는 키랄산을 적절히 선택함으로써 혼합물로부터 에난티오머들중 하나를 분리할 수 있게 한다.

본 발명의 농축 공정에 사용되는 키랄산의 양은 일반적으로 1급 아민 1당량당 산 약 0.5 내지 약 1당량, 바람직하게는 약 0.6 내지 약 0.7당량이다. 분할제로서 사용되는 키랄산의 양이 선택적으로 침전되는 1급 아민의 에난티오머를 결정하는데 영향을 미칠수 있음이 밝혀졌다. 예를 들면, 라세믹 아민(1a) 및 (1b)를, 적합한 용매(예를 들면, 아세토니트릴)중의 1당량 이상의 디벤조일-D타르타르산으로 처리하는 경우, R-에난티오머(1b)에 상응하는 부분입체이성체염이 선택적으로 침전된다. 한편, 1당량 미만의 디벤조일-D-타르타르산이 사용되는 경우, S-에난티오머(1a)에 상응하는 부분입체이성체 염이 선택적으로 침점된다. 본 발명의 농축 공정을 수행하는 바람직한 방법에 있어서, 1급 아민 1당량당 디벤조일-D-타르타르산 약 0.6 내지 약 0.7당량과 함께, 라세믹 혼합물(1a) 및 (1b)로부터 에난티오머(1a)가 선택적으로 침전된다.

본 발명의 방법은 에난티오머 및 키랄산을 포함하는 용액중에서 수행된다. 용액은 에난티오머 및 키랄산은 용해되지만, 에난티오머들의 타르타르산염중 하나는 불용성 이어서 에난티오머염들 중 하나가 선택적으로 침전될 수 있는 유기용매를 사용하여 제조한다.

용매는 통상적으로 액체 유기 화합물, 예를 들면 사이클릭 또는 비사이클릭 치환된 탄화수소이다. 에테르, 예를 들면, 디에틸에르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이 사용될 수 있다. 적합한 할로겐화 용매는, 예를 들면, 염화메틸렌 또는 클로로포름이다. 유기 화합물은 방향족 화합물, 예를 들면, 톨루엔 또는 크실렌일 수 있다. 지방족 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴도 사용될 수 있다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 용매는, 각각의 잘 결정화된 염을 생성시킬수 있는 매질을 제공하는 용매이다. 바람직한 용매는 에난티오머의 염의 용해도를 뚜렷이 분별케 하는 용매이다. 또한, 바람직한 용매는 분자 착물, 예를 들면, 에난티오머의 복염을 거의 생성시키지 않는 용매이다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 용매는 아세토니트릴이며, 그 이유는 이 용매가 이러한 기준을 충족시키기 때문이다.

분할될 혼합물중의 에난티오머의 양에 대한 용매 용적의 비율은 비교적 넓은 범위에 걸쳐서 다양할 수 있다. 에난티오머의 양에 대한 용매의 양의 비율은, 용매 중의 에난티오머의 중량에 대한 용매의 용적으로서 표시되는 비율이며, 일반적으로 약 5:1 내지 약 15:1일 수 있다. 바람직하게는 이 비율이 약 8:1 내지 약 12:1이다. 본 발명을 수행하는 바람직한 공정에 있어서, 에난티오머의 중량에 대한 용매의 용적의 비율은 약 10:1이다.

에난티오머를 함유하는 용액은 용매에 에난티오머 혼합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 용매는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행하지만, 일반적으로 약 18℃ 내지 약 22℃의 실온에서 수행한다. 유사하게, 키랄산을 일반적으로 에난티오머 혼합물에 사용되는 용매와 동일한 용매에 용해시킬수 있다.

에난티오머 및 키랄산을 용해시키기 위해 사용되는 유기 용매의 양을 결정함에 있어서, 에난티오머의 양에 대한 용매의 혼합량이 상술한 에난티오머에 대한 용매 비율의 범위이내이어야 함을 명심해야 한다. 본 발명의 하나의 태양에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 경우 에난티오머를 용해시키기 위해 용매 용적의 반을 사용하고, 분할제를 용해시키기 위해 용매 용적의 나머지 반을 사용할 수 있음이 밝혀졌다. 시약을 용해시키기 위해 사용되는 용매의 상대적인 양은 중요하지 않으며, 각각의 시약이 시약들이 혼합되기 전에 유기 용매중에 실질적으로 완전히 용해된다면, 상대적인 비율을 달리하여 사용할 수 있음이 밝혀졌다.

용액이 혼합되는 순서는 중요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 키랄산 용액은 에난티오머 용액에 점차적으로 가하거나 첨가 순서를 반대로 할 수 있다. 실험실 규모로는 분할제 용액을 에난티오머 용액이 적가하는 것이 바람직하다.

분할제를 에난티오머 용액에 가한 후, 생성된 용액을 선택적으로 침전시킬 에난티오머와 키랄산의 염을 포함하는 침전물을 생성시키는 조건하에서 숙성시킨다. 숙성은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 상기 범위보다 더 낮은 범위의 온도를 사용하면 일반적으로 침전의 생성이 용이하고 수율이 증가하는데, 그 이유는 염이 일반적으로 저온의 용매 중에 덜 용해되기 때문이다. 한편, 상기 범위보다 더 높은 범위의 온도를 사용하면 일반적으로 선택성이 더 높아지는데, 즉 에난티오머의 염들중 하나의 생성이 다른 염보다 촉진된다.

본 발명의 방법은 반응매질의 교반하에 또는 교반없이 수행할 수 있다. 교반 정도는 중요하지 않으며, 반응물의 혼합 및 숙성 단계동안 반응매질의 온화한 교반은 바람직한 결과를 초래하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 방법은 용액 중에 과량의 다른 에난티오머를 함유하는 모액 중에서 에난티오머 중의 하나의 염을 침전물로서 생성시킴을 이해해야 한다. 본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 우선적으로 침전되는 에난티오머의 염을 재결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다. 예를 들면, 이것은 과량의 유기 용매에 침전물을 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 재결정화 용매는 아세토니트릴 및 메틸 에틸 케톤 또는 수성 아세토니트릴의 혼합물을 포함한다. 염은 재결정화 용매의 비점에서 또는 비점 근처에서 용해된다. 완전히 용해된 후, 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 타르타르산염을 추가로 재결정화시키기 위해 0℃로 냉각시킨다. 상기 공정 이후에, 단독 재결정화 단계에서 아민의 염(1a) 및 아민의 염(1b)를 중량비 83:17로 함유하는 초기 수득물을 농축시켜 98:2 중량비로 아민 염들을 함유하는 재결정화 혼합물을 수득하는 것이 가능해 졌다.

모액은, (1) 선택적으로 침전되는 에난티오머를 추가로 회수하기 위해서, 또는 (2) 침전에 의해 앞서 제거되지 않은 에난티오머를 우선적으로 회수하기 위해 추가로 처리할 수 있다. 예를 들면, (1a) 및 (1b)의 동일 혼합물을 1당량 미만의 디벤조일-D-타르타르산에 노출시켜 S-에난티오머(1a)를 먼저 침전시키는 경우, 모액 중에 R-에난티오머(1b)가 농축된다. 모액이 추가의 디벤조일-D-타르타르산으로 처리되면, R-에난티오머가 우선적으로 침전된다. 추가량의 S-에난티오머(1a)를 수득하기 위한 한가지 방법은 과량의 R-에난티오머를 제거하고 과정을 반복하는 것이다.

또한, 초기에 선택적으로 침전되지 않은 에난티오머는 모액으로부터 제거될 수 있다. 예를 들면, 초기에 사용된 키랄산은 반응 매질의 염기화에 의해 산의 수용성염을 생성시켜 중화시킬 수 있다. 반응 매질을 물을 사용하여 추출시켜 필수적으로 유기 용매중의 1급 아민의 에난티오머로 이루어지는 모액을 제공할 수 있다. 이후에 모액을 다른 키랄산 또는 같은 양의 초기의 키랄산으로 처리하여 모액 중에 과량으로 존재하는 에난티오머를 침전시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, S-에난티오머(1a)는 화학양론적 부족량의 디벤조일-D-타르타르산을 사용하여 반응매질로부터 제거될 수 있다. 이후에 모액을 디벤조일-L-타르타르산으로 처리하여 R-에난티오머(1b)를 우선적으로 침전시킬수 있다. 다른 예로서, R-에난티오머(1b)를 우선적으로 침전시킨 후, 모액을 S-에난티오머(1a)를 선택적으로 침전시키는 조건하에서 처리할 수 있다. 따라서, 본 발명은 에난티오머 혼합물을 분할함에 있어서 폭넓은 관용성을 갖는 농축 공정을 제공한다.

본 발명에 따른 에난티오며 혼합물의 분할은 에난티오머 중 하나의 침전물을 타르타르산의 염 형태로 제공한다. 타르타르산염은 통상적인 기술에 의해 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 타르타르산염은 물에 용해시킬수 있으며, 생성된 용액은 실질적으로 중성인 혼합물을 제공하기에 충분한 양의 비독성 무기 염기를 포함하는 수용액으로 처리할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨을 포함한다. 아민은 유기 용매를 사용하여 수용액으로부터 추출된다. 이러한 목적을 위해 유기용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 톨루엔이 사용될 수 있다. 유기상은 수성상으로부터 분리될 수 있다. 유기상으로부터 용매가 증발되면 유리 염기 형태의 아민이 수득되며, 이것은 일반적으로 추가의 정제없이 사용될 수 있다. 타르타르산 염은 주위 온도에서 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.

에난티오머들의 혼합물은 본 발명의 방법에 따라 분할되어 비교적 광학적 순도가 높은 각각의 에난티오머를 제공할 수 있다. 광학적 순도는, 최초 용액중의 반응 생성물 중에서 전체 에난티오머의 %로 과량의 에난티오머로 나타낼 수 있다. 우선적으로 침전되는 에난티오머의 양은 % 에난티오머 과량으로서 표현되며 % ee로 약술한다. % 에난티오머 과량은 다음과 같이 계산된다:

상기식에서,

[A]는 에난티오머들중 하나의 농도이고,

[B]는 다른 에난티오머의 농도이다.

%ee는 침전된 생성물에 대해 측정한다. 완전히 분할된 물질에 있어서, 에난티오머 과량은 전체 물질에 대한 중량과 동일하며, 따라서 %ee, 광학적 순도는 100%이다. 각각의 에난티오머의 농도는 물론 동일한 기준으로 표현되며, 에난티오머들의 분자량이 동일하기 때문에 중량 또는 몰을 기준으로 하여 표현될 수 있다.

본 발명의 방법으로 수득한, %ee로서 나타낸 광학적 순도는 일반적으로 약 50% 이상이다. 재결정화에 의한 추가의 정제없이 약 50%ee 내지 약 80%ee의 광학적 순도가 수득될 수 있다. 광학적 순도의 수준은 1회의 단독 재결정화 단계에 의해 약 96%ee, 2회의 재결정화 단계에 의해 99%ee 까지 향상될 수 있다. 최적 농축 수준은 최소의 실험에 의해 성취될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에서 우선적으로 침전되는 에난티오머의 양은 에난티오머 혼합물을 함유하는 용액중의 분할제의 양 및 용매의 용적에 의존한다. 보다 특히, 라세미 변형물(1a) 및 (1b)를 분할제로서 디벤조일-D-타르타르산 및 용매로서 아세토니트릴의 다양한 양으로 처리하여 생성된 S-에난티오머(1a)의 %ee를 측정하였고 이의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

표 1의 결과는 혼합물 중에서 에난티오머에 비해 화학양론적 양 미만의 키랄산을 사용함으로써 S-에난티오머(1a)의 생성이 우세함을 나타낸다. 키랄산을 화학양론적 양으로 사용하거나 화학양론적 과량으로 사용하는 경우, R-에난티오머(1b)의 생성이 우세하다.

표 1은 용매 용적이 약간 증가하더라도 분할제의 양을 감소시킴으로써 %ee가 증가될 수 있음을 나타낸다(%ee = 88.7에 대한 산 및 용매의 양을 %ee = 63.1에 대한 것과 비교하라).

또한, 표 1의 결과는 %ee가 용매 용적의 영향을 받을 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 산의 양을 0.6당량으로 일정하게 유지시키고 용매용적을 95ml로부터 65ml로 감소시키는 경우, %ee가 88.7%ee로부터 66.4%로 감소한다.

표 1의 마지막 항은 용매 용적 및 분할제의 양이 비교적 낮더라도 높은 %ee가 성취될 수 있음을 나타낸다.

본 발명의 농축 공정에서의 타르타르산염의 수율은 최소한의 실험으로 최적화될 수 있다. 타르타르산염의 수율은 일반적으로 약 39% 이상, 바람직하게는 약 72% 이상이다. 용매 용적 및 분할제의 양을 최적화시킴으로써 약 77% 이상의 수율을 용이하게 수득할 수 있다.

혼합물 중의 에난티오머들의 농도는 1급 아민을 (-)-멘틸클로로포르메이트로 처리한 후, 상응하는 부분입체이성체인 카바메이트를 HPLC 분석하거나 아민을 (+)-캄포설포닐 클로라이드로 처리한 후, 상응하는 설폰아미드를 HPLC 분석함으로써 측정할 수 있다. 에난티오머들의 혼합물의 상대적인 조성은 HPLC 크로마토그램에서의 부분입체 이성체에 상응하는 피크의 면적에 의해 얻어진다.

에난티오머의 절대 배위는 아민을 절대 배위가 확립된 공지된 화합물로 전환시킴으로써 정해진다. 예를 들면, 1급 아민의 10번 위치의 탄소원자의 절대 배위는 아민(1a) 또는 (1b)의 타르타르산염을 묽은 NaOH로 중화시킴으로써 상응하는 광학적으로 순수한 1급 아민(1a) 또는 (1b)로 전환시킴으로써 결정될 수 있다. 생성된 광학적으로 순수한 1급 아민은 과량의 나트륨 금속의 존재하에 아민을 n-부탄을 속에서 환류시킴으로써 고수율로 환원적으로 폐환시킬 수 있다. 이후에 (α)-(-)-α-메틸벤질 이소시아네이트를 사용하여 생성물을 유도체화 할 수 있다. 생성된 생성물의 광학적 순도는 문헌의 방법[참조: Schonenberger and Brossi; Helv. Chim. Acta., 69: 1486 (1986)]에 따라 HPLC 분석하여 확인할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예를 참조로 보다 충분히 설명되며 여기에서의, 모든 부, 비율, 비 및 %는 다른 언급이 없는한 중량 단위이다.

A. 에난티오머 혼합물의 제조

[실시예 1]

(±)-시아노메틸-5-메톡시-1,3-디메틸옥신돌의 제조

톨루엔 375ml 및 50% NaOH 100ml 중의 5-메톡시-1,3-디메틸- 옥신돌 50g, 앨리쿼드 366 10.57g을 함유하는 혼합물에 질소하에 톨루엔 125ml 중의 클로로아세토니트릴 21.73g을 함유하는 용액을 30분에 걸쳐서 적가한다. 약한 발열 반응이 일어난다(50℃). 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 10℃로 냉각시킨다. 이 냉각된 반응 혼합물에 빙냉수 400ml를 가한다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 이동시킨다. 층을 분리하고, 유기층을 3N HCl(2 x 250ml) 및 물(1 x 250ml)로 추출한다. 톨루엔 추출물을 감압하에 농축시키고 생성된 짙은 오일을 3%메탄올-염화메틸렌 혼합물을 사용하여 용출시켜 실리카 겔(500g)을 텅해 여과시킨다. 용출물(2ℓ)을 농축시켜 표제 화합물을 오일(54.61g; 91%수율)로서 수득하고 시딩(seeding)시키면 서서히 절정화 된다. 이 물질은 정체없이 충분이 순수하며 (±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민으로 환원된다. (±)-시아노메틸-5-메톡시-1,3-디메틸옥신돌의 소량 샘플을 이소프로필 에테르로부터 재결정화 한다.

융점 = 75.5 내지 76℃(이론치: 75 내지 76℃).

[실시예 2]

(±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민의 제조

메탄올 185ml 중의 실시예 1로부터의 (±)-시아노메틸-5-메톡시-1,3-디메틸옥신돌 18.5g, 농 HCl 26ml, 및 PtO1.85g을 함유하는 혼합물을 수소 45psi하에서 파르(Parr) 진탕기를 사용하여 수소화시킨다. 반응 공정은 HPLC를 사용하여 모니터링할 수 있다. 1.5시간 후, 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 빙냉수(200ml)에 용해시키고, 50% NaOH(15ml)로 처리한 후, 염화 메틸렌(2 x 100ml; 1 x 50ml)으로 추출시킨다. 혼합된 추출물을 NASO로 건조시키고 감압하에 농축시켜 짙은 오일로서 (±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민(17.81g; 95%)을 수득한다.

B: 농축 공정

(±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민의 화학적 분할

[실시예 3]

아세토니트릴 45ml중의 실시예 2로부터의 (±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민 8.74g을 함유하는 교반용액에 아세토니트릴 40ml중의 산 디벤조일 D-타르타르산 8.42g(0.6당량)을 함유하는 용액을 질소하의 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 부분입체 이성체염 (2a) 5.19g 및 부분입체이성체염(2b) 0.31g의 혼합물인 백색 고체 5.50g을 수득한다:

상기 혼합물의 조성은 다음과 같이 결정한다: 고체 혼합물 샘플 0.61g을 1% NaOH 혼합물 50ml에 용해시키고, 염화 메틸렌 10ml로 추출한다. 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 0℃에서 15분동안 트리에틸아민 0.15ml 및 (-)-멘틸 클로로포르메이트 0.21ml로 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 10% 아세토니트릴/염화 메틸렌으로 용출시키는 와트맨 파티실(Whatmann Partisil) PXS 10/25 칼럼 상에서 HPLC(2ml/min; 254nm 검출) 분석한다.

[실시예 4]

질소하에 아세토리트릴 65ml중의 (±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민 8.10g을 함유하는 교반 용액에 산 디벤조일-D-타르타르산 1분량 7.8g(0.6 당량)을 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 부분입체이성체(2a) 8.07g 및 부분입체이성체 (2b) 1.63g을 함유하는 혼합물로 보이는 백색 고체(융점 = 130 내지 136℃) 9.70g을 수득한다. 상기 고체 혼합물의 조성은 실시예 3에 기술된 바와 같이 결정되지만, 단 (-)-멘틸 클로로포르메이트 유도된 아민 (1a) 및 (1b)는 50/50 물/메탈올 혼합물로 용출시키는 사이클로 본드(Cyclobond) Ⅰ 칼럼 상에서 HPLC(0.6ml/min; 254nm 검출)에 의해 분석된다.

[실시예 5]

질소하에 아세토니트릴 90ml중의 (±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민 7.20g을 함유하는 교반된 용액에 산디벤조일-D-타르타르산 1분량 8.10g(0.7 당량)을 가한다. 생성된 침전물을 여과하여 실시예 3에 기술된 방법에 의해 부분입체이성체(2a) 7.68g 및 부분입체이성체(2b) 1.74g을 함유하는 혼합물인 백색 고체 9.42g을 수득한다.

[실시예 6]

질소하에 아세토니트릴 30ml중의 (±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민 3.72g을 함유하는 교반 용액에 디벤조일-D-타르타르산 1분량 2.99g(0.5eq)을 질소하에 가한다.

생성된 침전물을 실시예 3에 기술된 방법에 의해 여과하여 부분 입체이성체(2a) 1.93g 및 부분입체이성체(2b) 0.12g을 함유하는 혼합물인 백색 고체 2.05g을 수득한다.

[실시예 7]

질소하에 아세토니트릴 20ml중의 (±)-1,3-디메틸-5-메톡시-옥신돌릴에틸아민 3.92g을 함유하는 교반 용액에 아세토니트릴 30ml 중의 디벤조일-D-타르타르산 6.30g(1.0 당량)의 용액을 실온에서 가한다. 생성된 침전물을 여과하여, 실시예3에 기술된 방법에 의해 부분입체이성체(2a) 3.08 및 부분입체이성체(2b) 1.11g을 함유하는 혼합물인 것으로 나타난 백색 고체 4.19g을 수득한다. 수시간 후, 침전물을 여액으로부터 침전시킨다. 이를 여과하여, 실시예 3에 기술된 방법에 의해 부분입체이성체(2a) 3.14g 및 부분입체이성체(2b) 1.19g을 함유하는 혼합물인 것으로 보이는 백색 고체 4.33g을 수득한다.

C. 재결정화 공정

[실시예 8]

54ml 10% 물/아세토니트릴로부터 실시예 4로부터의 9.0g의 고체 혼합물을 재결정화시켜, 실시예 4에 기술한 바와 같이 (-)-멘틸 클로로포르메이트에 이어 HPLC 분석에 의해 유도체화시켜 98% 이상의 부분입체이성체 염 2a를 함유하는 것으로 보이는 6.0g의 침상(융점: 136 -137.5℃)을 수득한다.

[실시예 9]

실시예 7로부터의 (2a) 농축 혼합물 샘플 4.0g을 50/50 2-부탄온/아세토니트릴 혼합물 75ml로부터 추가로 재결정화하여 부분입체이성체 (2a)를 95% 이상 함유하는 것으로 보이는 백색 고체 2.30g을 수득한다.

[실시예 10]

10%물/아세토니트릴 60ml로부터 (2a) 농축(80%ee) 부분입체이성체염 샘플 10.38g 재결정화하여 백색 침상(융점 = 136 내지 137℃) 7.86g을 수득한다. 상기의 고체는 50/50 메탄올/물 혼합물로 용출시키는 사이클로본드 Ⅰ 칼럼 상에서 설폰아미드의 HPLC(0.6ml/min; 254 nm 검출) 분석에 의해 (+)-캠포설포닐 클로라이드 유도된 거의 순수한 (99%) 화합물 (2a)인 것으로 나타난다.

D. 에난티오머(1b)의 분리

[실시예 11]

실시예 3으로부터의 모액을 감압하에 농축시키고 잔사를 2% NaOH 용액 100ml에 용해시킨다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 농축시킨 후, 잔사(6.63g)를 아세토니트릴 중의 디벤조일-L-타르타르산(10.65g)으로 처리한다. 백색 고체(11.82g)가 침적된다. 이 물질의 샘플 10g을 메틸 에틸 케톤 225ml 및 아세토니트릴 200ml로부터 재결정화하여 고체 6.0g을 수득하며, 중화 및 (-)-멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 유도체화 한 후, 실시예 3에 기술된 방법과 같이 HPLC 분석하면 에난티오머(1b)를 95% 이상 함유하는 것으로 나타난다.

요약하면, 본 발명은 시판되는 비교적 저렴한 시약을 사용하여 1급 아민, 예를 들면, 1,3-디메틸-5-메톡시옥신돌릴에틸아민의 에난티오머를 고수율로 화학적으로 분할하는 간단한 방법을 제공한다. 이성체들은 매우 과량의 에난티오머로 수득될수 있으며, 이성체들은 또한 널리 공지된 재결정화 기술을 사용하여 더 정제할 수 있다. 또한, 생성물의 수율을 향상시키거나 모액으로부터 첫번째 생성물을 에난티오머 용액으로부터 회수한 후, 남은 모액에 대해 다른 에난티오머를 회수하기 위한 공정을 반복할 수 있다. 생성된 정제된 화합물은 피소스티그민 및 약제학적으로 활성인 피소스티그민 유사 화합뮬을 제조하는데 유용하다[참조: 미합중국 특허 제4,791,107호].

Claims (17)

1. (A)하기 일반식의 에난티오머들의 혼합물로 필수적으로 이루어지는 용액을 제공하는 단계, (B)이 혼합물을, 디벤조일-D-타르타르산, 디벤조일-L-타르타르산, 디톨루오일-D-타르타르산 및 디톨루오일-L-타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 키랄산의 염과 에난티오머들중 하나를 우선적으로 침전시키기에 충분한 양의 상기 키랄산과 접촉시키는 단계; (C) 생성된 침전물을 회수하는 단계 및 (D) 생성된 타르타르산염을 임의로 염기화시켜 상응하는 유리 염기를 제조하는 단계를 포함하여, 에난티오머들의 혼합물로부터 에난티오머들 중의 하나를 침전시키도록 상기 혼합물을 처리하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 또는 벤질이다.
2. 제1항에 있어서, 에난티오머들을 함유하는 모액으로부터 침전물을 회수하고, 모액을 키랄산중 하나와 접촉시켜 이러한 산의 염과 에난티오머들중 하나를 포함하는 제2의 침전물을 우선적으로 생성시키는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 키랄산이 에난티오머 1당량당 약 0.5 내지 약 1당량의 양으로 사용되는 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에난티오머들의 혼합물이 라세미 혼합물인 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 키랄산이 디벤조일-D-타르타르산 또는 디톨루오일-D-타르타르산인 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에난티오머들의 혼합물이 하기 구조식(1a) 또는 (1b)를 갖는 방법.

   
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 침전물이 하기 구조식(2a)의 염을 포함하는 방법.

   
8. 제3항에 있어서, 에난티오머들의 혼합물이 라세미 혼합물인 방법.
9. 제3항에 있어서, 키랄산이 디벤조일-D-타르타르산 또는 디톨루오일-D-타르타르산인 방법.
10. 제4항에 있어서, 키랄산이 디벤조일-D-타르타르산 또는 디톨루오일-D-타르타르산인 방법.
11. 제3항에 있어서, 에난티오머들의 혼합물이 하기구조식(1a) 또는 (1b)를 갖는 방법.

    
12. 제4항에 있어서, 에난티오머들의 혼합물이 하기구조식(1a) 또는 (1b)를 갖는 방법.

    
13. 제5항에 있어서, 에난티오머들의 혼합물이 하기구조식(1a) 또는 (1b)를 갖는 방법.

    
14. 제3항에 있어서, 침전물이 하기 구조식(2a)의 염을 포함하는 방법.

    
15. 제4항에 있어서, 침전물이 하기 구조식(2a)의 염을 포함하는 방법.

    
16. 제5항에 있어서, 침전물이 하기 구조식(2a)의 염을 포함하는 방법.

    
17. 제6항에 있어서, 침전물이 하기 구조식(2a)의 염을 포함하는 방법.