JPH03167172A - ５―アルコキシ―置換（±）―１，３―ジメチルオキシンドリルエチルアミンの化学的分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） 本発明は、立体異性体の化学的分離方法に関する。より
詳細には本発明は（＋）−フィゾスチグミンおよび（−
）−フィゾスチグミンの合成に有用な第一級アミンの対
掌体混合物の分割にキラール（ｃｈｉｒａｌ）酸を用い
ることに関する。

コリン在勤性ニューロン系は中枢神経系（ＣＮＳ）、自
律神経系および骨格運動系に認めることができる。アセ
チルコリン（ＡＣｈ）はすべての神経節、神経筋接合部
、およびコリン作動性神経系の神経節後シナプスにおけ
る神経伝達物質である。アセチルコリンは通常ニコチン
およびムスカリン受容体に結合する興奮性神経伝達物質
である。

アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は受容体に結
合した後ＡＣｈを加水分解しまたそれによって失活させ
る酵素である。この酵素はすべての末梢および中枢接合
部位、および体の一部の細胞に存在する。

状況によってはアセチルコリン受容体を刺激することが
望ましいことがある。一つの方法はＡＣｈＥによるＡＣ
ｈの加水分解を阻害する間接的アゴニスト例えば抗コリ
ンエステラーゼ薬の使用を伴う。抗コリンエステラーゼ
薬がＡＣｈＥをブロックしそして遊離＾ｃｈの分解を阻
害すると神経伝達物質レベルが高まりまた生物学的応答
が増大する。カラパル豆の種子から単離され得るアルカ
ロイドのフィゾスチグミンは抗コリンエステラーゼ薬と
して特に有効であることが分かつている。フィゾスチグ
ミンは高いＡＣｈＥ親和性を有し、まｌ；長時にわたり
ＡＣｈＥを阻害することができる。

ＣＮＳにおけるコリン在勤性経路の変性およびその結果
上じるニューロン配列の明らかな不規則さがアルツハイ
マー型老人性癲呆症の主因ではないかとされている。こ
の病気は記憶および学習機能の進行性退行を招く。人口
の平均年令が増加途上にあることから、アルツハイマー
病の頻度が増加しておりその対処が緊要のこととなって
いる。

コリン作動性アゴニスト例えば抗コリンエステラーゼ薬
がアルツハイマー病の治療に有用であると示唆されてい
る。にもかかわらず、抗コリンエステラーゼ薬による薬
物治療は十分満足し得るものとはなっていない。すなわ
ちこの技術分野においてはこの病気の治療のための新し
い形の薬が必要とされている。

フィゾスチグミンの対掌体はアルツハイマー病の治療を
目的として試験されている。最高の薬効を有するフィゾ
スチグミン対掌体の必要性を満たすためにそれら対掌体
の製造方法がこの技術分野において必要とされている。

詳細には、対字体（−）フィゾスチグミンに対し現在関
心が高まっており、フィゾスチグミンの製造方法はいろ
いろ提案されてはいるが（Ｓ）−または（−）−型を製
造するための立体選択的方法がこの技術分野で必要とさ
れている。

化合物１．３−ジメチル−５−メチキシオキシンドリル
エチルアミンは最近見出された（−）−フィゾスチグミ
ン合成方法における重要な中間体であることが見出され
ている。このアミンは常法を用いて製造できるが、ラセ
ミ体混合物が通常形成される。ラセミ体アミン混合物を
そのＲおよびＳ成分に分割すれば（＋）−フィゾスチグ
ミンおよび（−）−フィゾスチグミン合成が可能となろ
う。

しかしながら対掌体混合物の分割は極めて試行錯誤を要
する課題である。経験ある研究者でさえ、一部の化合物
は分割剤および反応条件の多くの組合せのいずれによる
化学的分割に抵抗すること認める。一般に、立体異性体
分離技術分野の研究者は過去において類似化合物の分割
に成功したことがわかっている試剤および条件を用いる
ことにより検討を開始する。

化合物１．３−ジメチル−５−ニドキシンドリルエチル
メチルアミンのラセミ体混合物がこの技術分野において
知られている。そのラセミ体混合物はｄ−カン７オー（
ｃａ■ｐｈｏｒ）−スルホン酸およびｄ−Ｗ石酸を順次
作用させることにより分割されている（Ｊｕｌｉａｎ　
ａｔ　ａｌ、、　　Ｊ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、、　（１９３５）、　７５５”７５７）−この
化合物が（±）−フィゾスチグミン合成に用いられる中
間体である１、３−ジメチル−５−メトキシインドリル
エチルアミンに構造類似しているにもかかわらず、それ
と同じやり方をフィゾスチグミンのラセミ体混合物に適
用してもうまくいかず、従って化学的分割法の予見不可
能性が確認されている。

このように、フィゾスチグミン対掌体の立体選択的製造
方法が必要とされるほかに、その立体選択的方法に用い
るための中間体の製造方法もこの技術分野において必要
とされている。その方法は高い光学的純度の状態で中間
体を得ることを可能にすべきである。更にその方法は実
施しやすいものとすべきであり、また入手しやすい試剤
を用いるべきである。

（発明の概要） 従って本発明は、第一級アミン、例えば１．３−ジメチ
ル−５−メトキシオキシンドリルエチルアミン、例えば
１．３−ジメチル−５−メトキシオキシンドリルエチル
アミンをキラール酸で処理して対掌体の一方をその混合
物から沈殿させる方法を提供することによりこの技術分
野における必要性の充足を助けるものである。

本発明方法は、次式 （式中Ｒ’ｌま１〜３個の炭素原子を有する直鎖状また
は分校鎖状アルキル基、またはベンジルである） で示される対字体の混合物より本質的に成る溶液を提供
することより成る。その対掌体の混合物をジベンゾイル
−〇−酒石酸、ジベンゾイル−し−酒石酸、ジトルオイ
ルーＤ−酒石酸およびジトルオイルーＬ−酒石酸より成
る群より選択されるキラール酸と前記対掌体の一方との
塩を優先的に沈殿させるのに十分な量の該キラール酸と
接触させる。

本発明の方法において形成される沈殿は立体特異型のフ
ィゾスチグミンおよびフィゾスチグミン様化合物の合成
に用いることができる。特にＳ−型の１．３−ジメチル
−５−メトキシオキシンドリルエチルアミン（以下アミ
ン１ａと記す）は（−）−フィゾスチグミンの製造に有
用な沈殿として得られる。この化合物のＲ−型はアミン
ｌｂと記す。

（好ましい態様の詳細な説明） 本発明の方法は１．３−ジメチル−５−アルフキジオキ
シンドリルエチルアミン −ジメチル−５−メトキシオキシンドリルエチルアミ、
ンなとの対掌体混合物の分割に有用である．以下第一級
アミンである１．３−ジメチル−５−メトキシオキシン
ドリルエチルアミンについての言及がしばしばなされる
が、以下の詳細な説明が本発明の方法において用いられ
る他の第一級アミン対掌体にも等しくあてはまることは
理解されるであろう。

対掌体混合物中の対掌体は両方の対字体を一対のジアス
テレオマー塩に変えることによって分割される。溶解度
特性の相違により一方の塩を優先的に単離することが可
能となる。より詳細には、両方の対掌体を溶解含有する
反応混合物を酒石酸の光学活性誘導体と相互作用させる
。

その反応混合物中で塩が沈殿を容易に形成する。

光学的に精製された状態の対掌体は鉱塩基で処理するこ
とによりその沈殿から回収できる。

本発明を詳述するにあたり、次の命名法および約束を用
いる．本明細書において“分割する”および“分割“と
いう用語は５−アルコキシ−置換１．３−ジメチル−イ
ンドリルエチルアミンの二つの対掌体の完全または部分
的な分離を包含するものである。すなわち、それら用語
は対掌体のうちの一方だけが純粋な状態で得られる分離
を包含するものである。更に、それらの用語は対字体は
ある程度分離するがいずれの対掌体も他方を完全に不含
の状態では得られない場合も包含する。本発明方法によ
る対掌体の分離は定量的である場合もあれば、ない場合
もある。

本発明方法は対掌体の有機溶媒中の溶液から対掌体を分
離するのに有用である。その溶液は各対字体を同数また
はほぼ同数の分子を含むことができ、その場合その溶液
はラセミ体混合物またはラセミ型（ｒａｃａｍｉｃ　ｍ
ｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）である。

本発明は溶存している各対掌体の分子数が等しくないた
め一方の対掌体が優先する溶液に対し用いることもでき
る。

本明細書に用いる“対掌体混合物”および“対掌体の混
合物“という表現は対掌体ラセミ型を言及するために交
換可能に用いられる。それら表現は両方の対掌体を含む
溶液をも包含し、その場合、それら溶液は偏光計を用い
て観察し測定すると（＋）または（−）いずれかの施光
度を示す。

本明細書に記載の式中、くさび形の太線−はそのくさび
が出ている環系の平均面より上方に置換分があることを
示している。くさび形の太い破線層−一はその置換分が
環系の平均面よりも下方にあることを示している。第一
級アミンの式において、３位のメチル基はインドール環
の平均面より上方にあり、他方アミノエチル基はその環
の平均面の下方にある。すなわち、メチル基とアミノエ
チル基とは環の平均面に関し相互にトランスである。

前述の如く、フィゾスチグミンの好ましい対掌体は（Ｓ
）または（−）−型である。何故ならばこの化合物は抗
コリンエステラーゼ薬として高い活性を示すからである
。化合物（−）−フイゾスチグミンは１．３−ジメチル
−５−メトキシオキシンドリルエチルアミンのＳ一対掌
体から製造することができる。より詳細には、アミンを
メチルクロロホルメートで処理すると相当するカルバメ
ートが得られるが、これは水素化アルミニウムリチウム
を用いてエセルメトール（ｅｓｅｒｍｅＬｈｏｌｅ）に
還元的に環化することができる（０．　ＹｕおよびＡ、
　Ｂｒｏｓｓｉ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２７
：１７０９〜１７１２　（１９８８））。＝臭化ホウ素
を用いて脱メチル化するとエセロリンが得られ、これを
メチルイソシアネートと反応させると（−）−フィゾス
チグミンが得られる（Ｔａｋａｎｏ、　　ｅｔ　ａｌ、
。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２６４１
〜２６４３　（１９８２））。

第一級アミンｌａは（＝）−フィゾスチグミンの重要な
製造中間体である。第一級アミンは高収率で（−）−型
のフィゾスチグミンを得るためになるべく高純度の形の
光学異性体として入手されるべきである。

第一級アミンのラセミ体混合物は常法によ、り製造する
ことができる。例えば式 で示されるオキシンドールはｐ−アニシジンの−ＮＨ！
基をアルキル化して相当する一ＮＨ−ＣＨＩ基を形成す
ることにより製造できる。この化合物およびＪｕｌｉａ
ｎ　ｅＬ、　ａｌ、に開示された合成スキーム（Ｊ、　
Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓｏｃ、、　１９３５：　５６３〜５６
６および７５５〜７５７）を用いてオキシンドールを合
成することができる。オキシンドールの製造手順も米国
特許第４，７９１．１０７号に記載されている。

前記オキシンドールはアキラル（ａｃｈｉｒａｌ）相転
移触媒を用いて対掌体混合物に変えることができる。対
掌体の混合物へのオキシンドールの転化のための好まし
い触媒の一例はトリカプロイルメチルアンモニウムクロ
ライドであり、これはＡＬＩＱＵＡＴ”３３６の商標名
でＨｅｎｋｅ　ＩＣｏｒｐｏｒａｔ　ｉｏｎ社またはＡ
ｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ＋ａｉｃａｌ　ＣｏＩＩＩｐａ−
ｎｙ社から商業的に入手し得る。他のアキラル相転移触
媒、例えばトリブチルアンモニウムハイドロジエンサル
フェートなどを用いることもできる。

本発明の実施に用いられる対掌体の混合物の給源は一般
に本発明の実施の成功にとって重要ではない。すなわち
、前述の記載にかかわらず、対掌体の混合物は様々な既
知方法のいずれによっても形成できることは理解されよ
う。例えば、その混合物は対掌体を等量ずつ、または等
しくない量で用いて混合することにより、あるいは対称
性分子まｔ；はラセミ型から出発して、光学活性剤また
は触媒または対称的物理的影響を用いまたは用いずに非
対称性分子を合成することにより得ることができる。本
発明の対掌体分割法は以下より詳細に説明する。

第一級アミンの対掌体混合物はキラール酸を用いて分割
できることを見出した。この結果は驚くべきことであっ
た。何故ならば慣用試剤であるｄ−カンフ１−−スルホ
ン酸およびｄ−酒石酸を用いたのでは第一級アミン１ａ
および１ｂの対掌体を選択的に分割することができなか
ったからである。

より詳細には、本発明の対掌体の混合物の分割方法は、
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
、ジトルオイルＤ−酒石酸またはジトルオイルーＬ−酒
石酸より成る群より選択されるキラール酸を用いて行わ
れる。これらの酸は商業的に入手でき、あるいはそれら
は常法を用いて製造することが、できる。

本発明方法に用いるのに好ましいキラール酸はジベンゾ
イル−〇−酒石酸である。何故ならば、ｌ、３−ジメチ
ル−５−メトキシオキシンドリルエチルアミンのＳ一対
掌体はこの酸との対掌体混合物から比較的高い光学的純
度で選択的に沈殿させることができる。この試剤は容易
に製造でき、あるいは比較的低コストで商業的に入手し
得る。更に、この酸は分割完了後、容易にそしてほぼ定
量的に回収することができる。

原則として、分割されるべき対掌体は、ジアステレオマ
ーの単なる結晶化または沈殿によっては、分割剤の光学
的純度より高い光学的純度の状態で得ることはできない
。従って、本発明方法において分割剤として用いられる
キラール酸を実質的に光学的に純粋な状態のものとする
ことが好ましい。とはいえ、完全な分割を達成する必要
のない場合は光学的に純粋な酸を用いる必要はない。部
分的分割の場合、その対掌体を更に下記の如く再結晶に
より精製することができる。

形成される対掌体の性質は、使用されるキラール酸の配
置、核酸の量、および溶媒中の対掌体の濃度に依存する
ことになろう。以下、本発明方法に関するこれらおよび
他の要因をより詳細Ｊこ説明する。

対字体１ａを優先的に沈殿させるにはＤ−型のキラール
酸を用いることができ、対掌体１ｂを優先的に沈殿させ
るにはＬ−型のキラール酸を用いることができることを
見出した。従って本発明によれば、分割剤として用いら
れるキラール酸を適切に選択することにより、対掌体混
合物を二つの対字体がいずれか一方ｊこついて濃縮しそ
して該混合物から一方の対掌体を分離することができる
。

本発明の濃縮方法に用いられるキラール酸の量は、一般
に、第一級アミン１当量あたり約０．５〜約１１好まし
くは約０．６〜約０．７当量の酸である６分割剤として
用いられるキラール酸の量が優先的に沈殿する第一級ア
ミンの対掌体が何であるかに影響するこ七があることを
見出しＩ；。例えば、ラセミ体アミンｌａおよびｌｂを
適当な溶媒、例えばアセトニトリル、中で１当量以上の
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸で処理すると、Ｒ一対字体１
ｂに相当するジアステレオマー塩が優先的に沈殿する。

一方、−当量よりも少量のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を
用いるとＳ一対掌体１ａに相当するジアステレオマー塩
が優先的に沈殿する。本発明の濃縮方法を実施するのに
好ましい方法においては、対掌体１ａを、ｌａとｌｂの
ラセミ体混合物からジベンゾイル−〇−酒石酸を第一級
アミン１当量あたり酸約０．６〜約０．７当量という量
で用いて優先的に沈殿させる。

本発明方法は、対字体とキラール酸を含む溶液中で行わ
れる。その溶液は、対字体とキラール酸が可溶であるが
対掌体の酒石酸塩の一方が不溶であるため対掌体の塩の
一方が優先的に沈殿するような有機溶媒を用いて調製さ
れる。

溶媒は典型的には液状有機化合物、例えば環式または非
環式の置換炭化水素である。エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、およびテトラしドロフランなど
を用いることができる。適切なハロゲン化溶媒の例はメ
チレンクロライドおよびクロロホルムである。前記有機
化合物は芳香族化合物、例えばトルエンまたはキシレン
などであってよい。脂肪族ニトリル、例えばアセトニト
リルおよびプロピオニトリルなどを用いることができる
。

本発明に用いるのに好ましい溶媒は個々の十分に結晶化
した塩が形成され得る媒質を提供する溶媒である。対掌
体の塩の溶解度が十分区別される溶媒も好ましい。更に
、分子複合体例えば対掌体の複塩などが実質的ｊこ形成
されない溶媒が好ましい。本発明方法に用いるのに好ま
しい溶媒はアセトニトリルである。何故ならこの溶媒は
これらの基準を満たすからである。

分割される混合物中の溶媒容量二対掌体量比は比較的広
い範囲にわたり変えることができる。

溶媒量二対本体量比は典型的には約５：ｌ〜約１５：１
とすることができる（ここで前記比は溶媒容量：溶媒中
の対掌体の重量として表わされている）。好ましくはこ
の比は約８：ｌ〜約１２：１である。本発明の好ましい
実施方法において、溶媒容ｆｋ二対掌体重量比は約ｌＯ
：１である。

対字体を含有する溶液は対掌体混合物を溶媒に溶解する
ことにより調製することができる。

溶解は典型的には約り℃〜約６０℃の温度で行うことが
できるが、一般には約り８℃〜約２２℃の室温で行われ
ることとなろう。同様に、キラール酸を、一般に対字体
混合物に用いられｔ；溶媒と同一溶媒である溶媒に溶解
することができる。

対掌体を溶解しそしてキラール酸を溶解するのに用いる
べき有機溶媒量を決めるに際しては、対字体量に対する
溶媒の合計量が前述の溶媒：対掌体比の範囲内となるよ
うに留意すべきである。本発明の一態様において、溶媒
がアセトニトリルである場合には溶媒容量の半分を対字
体の溶解に使用でき、そして溶媒容量の他の半分を分割
剤の溶解に使用できることを見出した。

試剤の溶解に用いられる溶媒の相対量は臨界的ではない
ことを見出しており、そして各試剤を有機溶媒に実質的
に完全に溶解してから試剤の溶液を混ぜ合わすのであれ
ば様々な相対的割合を用いることができる。

溶媒の混合順序は臨界的ではないことを見出した。キラ
ール酸溶液を対掌体の溶液に徐々に添加することができ
、あるいは添加順序を逆にすることができる。実験室規
模では、分割剤の溶液を対掌体の溶液に流加するのが好
ましい。

分割剤を対掌体の溶液に添加後、得られた溶液を、選択
的に沈殿するキラール酸と対掌体の塩より成る沈殿を形
成する条件下に熟成させる。

熟成は典型的には約り℃〜約３０℃の温度で行われる。

塩は一般に低温はど溶媒への溶解性が低下するので、こ
の範囲の下限内の温度を用いると一般に沈殿形成が促進
され収率が増加することとなろう。一方、この範囲の上
限内の温度を用いると一般に選択性が高まるであろう、
すなわち対掌体の塩の一方の形成の方が他方の塩よりも
優先するであろう。

本発明方法は反応媒質の撹拌を伴ってまたは伴わずに行
うことができる。撹拌の程度は臨界的でないことを見出
したが、試剤が混合されつつある間および熟成段階で反
応媒質を穏やかに撹拌すると好ましい結果が得られるこ
とを見出し　Ｉこ　。

本発明方法が一方の対掌体の塩を沈殿として、過剰の他
方の対字体を溶解状態に含有する母液中に生成すること
は理解されよう。本発明の好ましい！Ｉ３９においては
、優先的に沈殿する対字体の塩を再結晶により更に精製
する。例えば、これはその沈殿を過剰量の有機溶媒に溶
解することにより行うことができる。再結晶溶媒にはア
セトニトリルとメチルエチルケトンの混合物または水性
アセトニトリルが包含される。塩は再結晶溶媒の沸点で
またはその近くで溶解する。

溶解完了後、溶液を室温に放冷し次いで０°Ｃで更に熟
成させて酒石酸塩を再結晶させる。この手順に従うと、
単一の再結晶段階で、アミンｌａの塩とアミン１ｂの塩
を８３＝１７の重量比で含む初期収穫物をそれらアミン
塩を９８＝２の重量比で含む再結晶混合物まで濃縮する
ことができる。

（１）選択的に沈殿させた対掌体の更なる（付加的な）
量を回収するために、あるいは（２）沈殿によりそれま
でに除去されていない対掌体を優先的に回収するために
母液を更に処理することができる。例えば、ｌａおよび
ｌｂの等景況合物を１等量より少量のジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸にさらすことによりＳ一対掌体１ａをまず沈殿
させる場合には、母液にはＲ一対掌体ｌｂが濃縮するよ
うになる。ここで母液を付加的なジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸で処理するとＲ一対掌体が優先的に沈殿する。付加
的な量のＳ一対掌体１ａを得るための一つの方法は過剰
Ｒ一対掌体を除きそしてその手順を繰り返すことである
。

あるいはまＩ；、最初に選択的に沈殿させなかった対字
体を母液から除去することができる。

例えば最初に用いられたキラール酸を反応媒質を塩基性
化することにより核酸の水溶性の塩を形成することがで
きる。その反応媒質を水で抽出して、有機溶媒中の第一
級アミンの対掌体より体質的に成る母液とすることがで
きる。次にその母液を異なるキラール酸で、あるいは母
液中に過剰に存在する対掌体を沈殿させる量の最初のキ
ラール酸で処理することができる。すなわち例えば化学
量論的に欠乏しているジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用い
て反応媒質からＳ一対掌体１ａを除去できる。次にその
母液をジベンゾイル−し−酒石酸で処理してＲ一対掌体
１ｂを優先的に沈殿させることができる。別の一例とし
て、Ｒ一対掌体１ｂを優先的に沈殿させることができ、
次いでその母液をＳ一対掌体１ａを選択的に沈殿させる
条件下に処理することができる。

このように本発明は対掌体混合物を分割する上で広範な
柔軟性を有する濃縮方法を提供する。

本発明による対掌体の分割により一方の対掌体の沈殿を
酒石酸の塩の形で与える。その酒石酸塩は常法により相
当する遊離塩基に変えることができる。例えば酒石酸塩
を水に溶解することができ、そして得られる溶液を実質
的に中性の混合物を与えるのに十分な量の非毒性無機塩
基を含む水性溶液で処理することができる。適当な塩基
の例には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウムおよび炭酸カリウムが包含される。アミンは有機
溶媒でその水性溶液から抽出される。有機溶媒、例えば
メチレンクロライド、酢酸エチル、ジエチルエーテルま
たはトルエンなど、をこの目的に用いることができる。

その有機相は、水性相から分離することができる。有機
相から溶媒を蒸発させると遊離塩基の形のアミンが得ら
れるが、これは一般にそれ以上精製することなく用いる
ことができる。

酒石酸塩の相当する遊離塩基への転化は周囲温度で行う
ことができる。

対字体の混合物は本発明方法により分割して比較的光学
的純度の高い状態の個々の対掌体とすることができる。

光学的純度は反応生成物中の当該対掌体の過剰分を当初
溶液中の全対掌体に対する百分率として表わすことがで
きる。優先的に沈殿した対掌体の量は便宜的に“％ｅａ
”と略記される対掌体過剰率（％）として表わされる。

対字体過剰率は次のようにして算出できる：（ｒＡ）−
ｒＢ］） （式中（Ａ）は一方の対掌体の濃度であり、そしてＣＢ
）は他方の濃度である）。パーセントｅｅ（％ｅｅ）は
沈殿した生成物について測定する。完全に分割されｔ；
物質においては、対掌体過剰分は全物質と同じ重量であ
り、従って％ａｓ、すなわち光学的純度、は１００％で
ある。もちろん、各対掌体の濃度は同じ基準で表わされ
、また重量またはモル基準で表現することができる。何
故ならば対掌体は同じ分子量を有しているからである。

本発明方法により得られる％ｅｅとして表わされる光学
的密度は典を的には少なくとも約５０％となろう。それ
以上再結晶精製することなく約５０％ｅｅ〜約８０％ｅ
ｅの光学的純度を得ることができる。この光学的密度の
レベルは単一の再結晶段階により約９６％にまで、また
二回の再結晶段階により９９％ｅｅまでにさえも高める
ことができる。最小限の実験で最適濃縮レベルを達成す
ることができる。

前述のとおり、本発明方法において優先的に沈殿する対
掌体の量は対掌体混合物含有溶液中の分割剤量および溶
媒容量に依存することを見出した。より詳細には、様々
な量のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を分割剤として、また
アセトニトリルを溶媒として用いてラセミ型１ａおよび
ｌｂを処理することにより形成されＩ；Ｓ一対掌体１ａ
の％ｅｅを測定した。結果を法要にまとめる。

４７．４ ６３．１ ８８．７ ６６．４ ８８．２ １ｂ（Ｒ−型） ｌａ（Ｓ−型） ｌａ（Ｓ−型） ｌａ（Ｓ−型） ｌａ（Ｓ−型０ 第１表の結果は、混合物中の対字体に対し化学量論的量
よりも少量のキラール酸を用いるとＳ一対掌体１ａの形
成が優先することを示している。化学量論酌量のキラー
ル酸を用いるが、まＩ；はキラール酸を化学量論的に過
剰に用いるとＲ一対掌体１ｂの形成が優先する。

第１表は、溶媒容量は幾分増加するかもしれないが分割
剤量を低下させることにより％ｅｅを増加できることを
示している。（％ｅｅ＝　８８．７の酸および溶媒量を
％ｅｅ−６３−１のものと対比されたい）。

第１表の結果は更に対掌体過剰率が溶媒容量により影響
され得ることを示している。例えば、酸の量を０．６当
量で一定としておいて溶媒容量を９５ｍｆｆから６５ｍ
Ｑに減らすと、％ｅｅは８８．７％から６６．４％に低
下した。

第１表の最終行は溶媒容量および分割剤量が比較的少量
であっても高い対字体過剰率（％ｅｅ）を達成できるこ
とを示している。

本発明の濃縮方法における酒石酸塩の収率は最小限の実
験で最適化することができる。酒石酸塩の収率は一般に
少くとも約３９％、好ましくは少なくとも約７２％とな
ろう。少くとも約７７％の収率は溶媒容量および分割剤
量を最適化することにより容易に得られることができる
。

（１）Ｉ！−級アミンを（−）−メチルクロロホルメー
トで処理し次いで相当するジアステレオマーカルバメー
トをＨＰＬＣ分析することにより、あるいは（２）前記
アミンを（＋）−カンフオースルホニルクロライドで処
理し次いで相当するスルホンアミドをＨＰＬＣ分析する
ことにより混合物中の対字体濃度を測定することができ
る。対字体の混合物の相当組成はＨＰＬＣクロマトグラ
ムにおけるジアステレオマーに相当するピークの下側面
積により与えられる。

対字体の絶対立体配置はアミンを絶対立体配置が確立さ
れている既知化合物に変えることにより付与される。例
えば、第一級アミンの１０位炭素の絶対立体配置は希Ｎ
ａＯＨで中和することによりアミンｌａまたはｌｂの酒
石酸塩を相当する光学的に純粋な第一級アミンｌａまた
はｌｂに変えることによって測定することができる。得
られた光学的に純粋な第一級アミンは、そのアミンをｎ
−ブタノール中で過剰のナトリウム金属の存在下に還流
することにより、高収率で還元的に環化することができ
る。次いで生成物を（Ｓ）−（−）−、−メチルベンジ
ルイソシアネートで誘導体に導くことができる。得られ
た生成物の光学的純度はＳｃｈｏｎｅｎｂｅｒｇｅｒお
よびＢｒｏｓｓｉ　（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　、　６９　：　１４８６（１
９８６））の方法に従って）ＩＰＬｃにより確認するこ
とができる。

本発明は以下の実施例を参酌することにより十分に理解
されよう。以下の実施例において部、割合、比および％
は特に示されていなければ重量による。

Ａ、対掌体混合物の製造 実施例　１ （±）−シアノメチル−５−メトキシ−１，３−ジメチ
ルオキシンドールの製造 ５０ｇの５−メトキシ−１，３−ジメチルオキシンドー
ル、ｌＯ，５７ｇのＡ１１ｑｕａｔ　３６６　（）シェ
フ３フ５ｍ１２中）および１００ｔＱの５０％ＮａＯＨ
を含む混合物に、２１．７３ｇのクロロアセトニトリル
を１２５ｒｎＱのトルエン中に含有する溶液を３０分か
けて窒素下に流加した。やや発熱的反応が続いた（５０
℃）。その反応混合物を更に１０分間撹拌した後ｌＯ℃
に冷却した。この冷却反応混合物に４００ｒｘ（ｔの氷
冷水を添加した。反応混合物を分液漏斗に移した。

層を分離し、そして有機層を３　Ｎ　ＨＣＱ（２Ｘ　２
５０ｍ１２）および水（Ｉ　Ｘ　２５０ｍ＋２）で抽出
した。トルエン抽出液を減圧濃縮しそして得られＩ；暗
色油様物を３％メタノール−メチレンクロライド混合物
で溶出しつつシリカゲル（５００９）を通して濾過した
。溶出液（２Ｑ）を濃縮すると目的化合物が油様物（５
４，６１ｇ；　９１％収率）として得られたが、これは
結晶種を入れると徐々に結晶化した。この物質は十分純
粋であり、それ以上精製することなく（±）−１，３−
ジメチル−５−メトキシ−オキシンドリルエチルアミン
に還元した。少量試料の（±）−シアノメチル−５−メ
トキシ−１，３−ジメチルオキシンドールをイソプロピ
ルエーテルから再結晶した。ｍ、ｐ、　＝　７５．５〜
７６℃（文献値ニア５〜７６°Ｃ） 実施例　２ （±）−１，３−ジメチル−５−メトキシオキシンドリ
ルエチルアミンの製造 １８．５９の実施例１で得た（±）−シアノメチル−５
−メトキシ−１，３−ジメチルオキシンドール、２７ｍ
Ｑｆ）濃ＨＣｎおよび１．８５ｇノＰｔ０ｚを１８５ｍ
４ノメタノール中に含む混合物を４５ｐｓ　ｉの水素下
にＰａｒｒｍ盪装置を用いて水素添加した、反応の進行
はＨＰＬＣにより監視することができる。１．５時間後
、反応は完了した。反応混合物を濾過し、そして炉液を
減圧濃縮した。残留物を氷冷水（２００１２）に溶解し
、５０％Ｎａ０Ｈ（１５凋Ｑ）で処理し、次いでメチレ
ンクロライド（２ｘ　１００ｍ４　；　ｌ　ｘ　５Ｑ＋
ＩＱ）で抽出した。合一抽出液を乾燥しくＮａｚＳＯ＜
）、そして減圧濃縮して（±）−１，３−ジメチル−５
−メトキシ−オキシンドリルエチルアミンを濃密油、様
物（ｔｈｉｃｋ　ｏｉｌＸ１７．８１ｇ；　９５％）と
して得ｌこ　。

Ｂ、濃縮方法 （±）−１，３−ジメチル−５−メトキシ−オキシンド
リルエチルアミンの化学的分割 実施例　３ ８．７４ｙの実施例２で得た（±）−１，３−ジメチル
−５−メトキシ−オキシンドリルエチルアミンを４５凋
Ｑのアセトニトリル中に含む撹拌溶液に、室温で窒素下
に、８．４２ｇ（０．６当量）の酸、ジベンゾイルＤ−
酒石酸を４０ｒａＱのアセトニトリル中に含む溶液を添
加した。その反応混合物を一夜撹拌後、生じた沈殿を濾
過して５．５０ｇの白色固体を得た。これは５．１９９
のジアステレオマー塩：（２ａ） および０．３１９のジアステレオマー塩：（２ｂ） の混合物であることを示すことができる。前記混合物の
組成は次のようにして測定した：固体混合物０．６１ｇ
試料を５０＋ｉｆｆの１％ＮａＯＨ混合物に溶解し、そ
して１０Ｉ＋ＩＱのメチレンクロライドで抽出した。有
機抽出液を乾燥しくＮａ５Ｏａ）そして０．１５ｒｎＱ
のトリエチルアミンおよび０−２０−２ｌの（−）−メ
ンチルクロロホルメートを用いて０℃で１５分間、次い
で室温で１時間処理した。その反応混合物を、Ｗｈａｔ
ｍａｎｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ　ＰＸＳ　１０／　２５カ
ラムでのＨＰＬＣにかけ１０％アセトニトリル／メチレ
ンクロライドで溶出して分析した（２ｍｆｆ／分；　２
５４ｎｍ検出）。

実施例　４ ８、ｌＯｇの（±）−１，３−ジメチル−５−メトキシ
−オキシンドリルエチルアミンを６５ｍｇのアセトニト
リル中に含む撹拌溶液に窒素下に７．８１ｇ（０，６当
量）の酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を１回で添加した
。その混合物を１．５時間撹拌し、そして生じた沈殿を
濾過すると９．７（ｈの白色固体（ｍ、ｐ、＝　１３０
〜１３６℃）が得られた。これは８．０７９のジアステ
レオマー塩２ａおよび１．６３９のジアステレオマー塩
２ｂを含む混合物であることを示すことができる。前記
固体混合物の組成は、（−）−メンチルクロロホルメー
トで誘導体に誘導されたアミンｌａおよびＩｂをＣｙｃ
ｌｏｂｏｎｄ　ＩカラムでのＨＰＬＣにかけ５０１５０
　水／メタノール混合物で溶出して分析した（０．６ｍ
（２／分；　２５４ｎｍ検出）ほかは実施例３と同様に
して測定した。

実施例　５ ７．２０９の（±）−１，３−ジメチル−５−メトキシ
−オキシンドリルエチルアミンを９０ｍＱのアセトニリ
ル中に含む撹拌溶液に窒素下に８．ｌＯｇ（０，７当量
）の酸、ジベンゾイル−〇−酒石酸を１回で添加した。

生じた沈殿を濾過すると９．４２９の白色固体が得られ
た。これは実施例３に記載の方法により７．６８ｇのジ
アステレオマー塩２８および１．７４ｇのジアステレオ
マー塩２ｂを含む混合物であることを示すことができる
。

実施例　６ ３．７２ｇの（±）−１，３−ジメチル−５−メトキシ
−オキシンドリルエチルアミンを３０ｍＱのアセトニト
リル中に含む撹拌溶液に窒素下に２．９９ｇ（０，５当
Ｊｉ　）の酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を１回で添加
した。２．０５９の白色固体を得ることができるがこれ
は実施例３に記載の方法により１．９３ｇのジアステレ
オマー塩２ａおよび０．１２９のジアステレオマー塩２
ｂを含む混合物であることを示すことができる。

実施例　７ ３．９２ｇの（±）−１，３−ジメチル−５−メトキシ
−オキシンドリルエチルアミンを２ＱｔＱのアセトニト
リル中に含む撹拌溶液に室温で窒素下に６．３ｈ（１，
０当量）の酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を３（ｈｒＱ
のアセトニトリル中に含む溶液を添加した。生じた沈殿
を濾過すると４．１９９の白色固体が得られたが、これ
は実施例３に記載の方法により１．１１９のジアステレ
オマー塩２ｂおよび３．０８ｇのジアステレオマー塩２
ａを含む混合物であることを示すことができる。数時間
後、その炉液から沈殿が析出しｔ；。これを濾過して得
られた４　、　３３９の白色固体は実施例３に記載の方
法により３．１４ｇのジアステレオマー塩２ａおよび１
．１９ｐのジアステレオマー塩２ｂを含む混合物である
ことを示された。

Ｃ９再結晶方法 実施例　８ 実施例４で得た固体混合物９．０９を５４ｍＱのｌＯ％
水／アセトニトリルから再結晶して得られＩ；６、Ｏｇ
の白色針状晶（＋ｎ、ｐ、　−１３６〜１３７．５°Ｃ
）は、（−）−メンチルクロロホルメートを用いて誘導
体に導いた後実施例４と同様にしてＨＰＬＣ分析を行う
ことにより、９８％を超えるジアステレオマー塩２ａを
含むことを示すことができる。

実施例　９ 実施例７で得た２ａ＊縮混合物の試料４．０ｇを７５１
＋４の２−ブタノン／アセトニトリルの５０／　５０混
合物から更に再結晶して得られた２、３０ｇの白色固体
は９５％を超えるジアステレオマー塩２ａヲ含むことが
示された。

実施例　１０ （２ａ）濃縮（〉８０％ｅｅ）ジアステレオマー塩の試
料１０．３８９を６０ｍ１２のｌθ％水／アセトニトリ
ルから再結晶して７．８６ｇの白色針状晶Ｃｒａ、ｐ−
１３６〜１３７℃）を得Ｉこ。この固体は、（＋）−力
ンフォースルホニルクロライドで誘導体に導いた後その
スルホンアミドをＣｙｃｌｏｂｏｎｄ　　Ｉカラムにか
け５０１５０メタノール／水混金物で溶出してＨＰＬＣ
分析を行うＣ０，６ｒｓＱ／分；　２５４ｎｏ＋検出）
ことにより、本質的に純粋な（〉９９％）化合物である
ことが示された。

Ｄ、対掌体１ｂの単離 実施例　１１ 実施例３で得られた母液を減圧濃縮し、そして残留物を
ｌｏｏ＋＊ｆｆの２％ＮａＯＨ溶液にとった。その水性
混合物をメチレンクロライドで抽出した。

濃縮後、残留物（６，６３ｇ）をアセトニトリル中でジ
ベンゾイル−し−酒石酸（１０，６５９）で処理した。

白色固体（１１，８２９）を析出させた。この物質の試
料１０ｇを２２５ｍ１２のメチルエチルケトンおよび２
００１１１２のアセトニトリルから再結晶して得られる
６、０９の固体は、中和しそして（−）−メンチルクロ
ロホルメートで誘導体に誘導した後実施例３に記載の方
法によるＨＰＬＣ分析を行うことにより、少くとも９５
％の対掌体１ｂを含むことを示すことができる。

＊＊＊ 要約すると、本発明は比較的低廉な商業的に入手し得る
試剤を用いて第一級アミン、例えば１．３−ジメチル−
５−メトキシオキシンドリルエチルアミン、の対掌体を
高収率で化学的分割するための簡単な方法を提供するも
のである。

それら異性体は高い対掌体過剰率で得ることができ、ま
たそれら異性体は周知の再結晶方法を用いて更に一段と
精製することができる。更に、生成物収率を高めるため
に、あるいは他方の対掌体を母液から回収するために、
第一収穫物が対字体の溶液から回収された後に残留する
母液に対して前記方法を繰り返すことができる。得られ
る精製された化合物はフィゾスチグミンおよび薬学的に
活性なフィゾスチグミン様化合物の製造に有用である（
例えば米国特許第４．７９１，１０７号参照）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（Ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基、またはベンジルである） で示される対掌体の混合物より本質的に成る溶液を用意
   し； （Ｂ）その混合物をキラール酸と前記対掌体の一方との
   塩を優先的に沈殿させるのに十分な量の該キラール酸と
   接触させ； （Ｃ）得られた沈殿を回収し；そして （Ｄ）得られた酒石酸塩を所望により塩基性化して相当
   する遊離塩基を形成することより成り、 そして前記キラール酸はジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ
   ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジトルオイル−Ｄ−酒石酸、
   およびジトルオイル−Ｌ−酒石酸より成る群より選択さ
   れる、前記対掌体の混合物から一方の対掌体を沈殿させ
   るための前記混合物の処理方法。 ２）沈殿を対掌体を含む母液から回収し、その母液を前
   記キラール酸のうちの一つと接触させて該酸と一方の対
   掌体との塩より成る第二沈殿を優先的に形成させる、請
   求項１記載の方法。 ３）キラール酸が対掌体１当量あたり酸約０．５〜約１
   当量という量で用いられる、請求項１または２記載の方
   法。 ４）対掌体の混合物がラセミ体混合物である、請求項１
   、２または３記載の方法。 ５）キラール酸がジベンゾイル−Ｄ−酒石酸またはジト
   ルオイル−Ｄ−酒石酸である、請求項１、２、３または
   ４記載の方法。 ６）対掌体の混合物が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ １ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ １ｂ で示される、請求項１、２、３、４または５記載の方法
   。 ７）沈殿が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２ａ で示される塩より成る、請求項１、２、３、４、５また
   は６記載の方法。