JP5864435B2 - 薬学的活性剤の製造方法 - Google Patents
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Description
(a)酸性水溶液存在下で、6−フルオロインドールを、ホルムアルデヒドとジメチルアミンから原位置(in-situ)で生成されたイミニウムイオン種と反応させて、以下のIIの化合物を製造する工程、
(b)DMF/水の存在下で、式IIの化合物をKCNと反応させて、以下の式IIIの化合物を製造する工程、
(c)NH3存在下、式IIIの化合物を、遷移金属触媒を用いてH2で水素添加して、以下の式IVの化合物を製造する工程、および
(d)溶媒存在下、式IVの化合物を、3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒドと反応させた後、還元剤を加える工程。
(a)ジエトキシメタン、水およびギ酸の溶液を混合する工程、
(b)工程(a)の溶液を、6−フルオロインドール、メチルアミンおよび酢酸の混合物に加える工程、および
(c)塩基性水溶液を加える工程。
(a)アルコール溶媒中で(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリル、水中25%NH3および遷移金属触媒を混合する工程、および
(b)この混合液をH2で水素添加する工程。
(a)2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンをアルコール溶媒に溶解させる工程、
(b)L(+)−酒石酸を添加する工程、および
(c)酒石酸塩を沈殿として捕集する工程。
・第一の工程において、市販の6−フルオロインドールを(6−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ジメチルアミンに変換する。この変換は、原位置でイミニウムイオン種を生成するマンニッヒ反応を含む。一つの実施形態において、イミニウムイオン種は、ジエトキシメタンおよびジメチルアミンから原位置で生成される。別の実施形態において、この反応は水性溶媒中で行われる。
・第二の工程において、(6−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ジメチルアミンが、DMF/水存在下、高温でのシアン化カリウムとの反応によって、(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルに変換される。別の実施形態において、高温とは、反応混合液の還流温度とほぼ同じである。
・第三の工程において、(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルが、2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチルアミンに変換される。この変換は、アンモニア存在下、水素および遷移金属触媒を用いて、ニトリルを一級アミンに還元することを含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はラネーニッケルである。
・第四の工程において、2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチルアミンが、溶媒存在下、アミンを3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒドと共役させた後、還元剤によってイミン結合を還元することによって、N−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミンに変換される。この変換は、還元的アミノ化反応である。一つの実施形態において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
「DEM」はジエトキシメタンである。
「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドである。
「MeOH」はメタノールである。
「THF」はテトラヒドロフランである。
「6FI」は6−フルオロインドールである。
「RaNi」は、FeおよびCrが任意で添加されてさまざまな粒子サイズになる活性化ニッケル触媒である。一つの実施形態において、使用されるRaNiは、フルカ(Fluka)社から市販されているスポンジタイプの金属触媒である。別の実施形態において、使用されるRaNiは、ジョンソン・マッセイ(Johnson Matthey)社のA5009(5%、33ミクロン)触媒である。さらに別の実施形態において、使用されるRaNiは、デグサ(Degussa)社のB111W触媒である。
「シアン化物源」はKCN、NaCN、およびCN−アニオンを遊離する他の物質である。
「Aq」は水性である。
「DI」は蒸留または超純粋である。
「RT」は室温である。
「eq」は当量である。
「g」はグラムである。
「ml」はミリリットルである。
「L」はリットルである。
「kg」はキログラムである。
「M」はモルである。
「w/w」は重量比である。
「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーである。
HPLC分析を以下のクロマトグラフィー条件で行った;カラム:エクステラ(Xterra)RP18(100mm×4.6mm、3.5μm)、移動相:10mMアンモニウムカルボネート(H8.5)/アセトニトリル、86/14から14/86(v/v、%)、流速:2ml/分、カラム温度:約45℃、検出:280nmのUV。
市販されている6−フルオロインドールから式IIの化合物を合成したことの詳細を以下に説明する。スキームIIでは、ジエトキシメタンとジメチルアミンを用いて、「イミニウムイオン種」を生成させる。ジエトキシメタンの代わりにホルムアルデヒドを用いる代替法も下記に記載されている。
リアクターAの中でホルムアルデヒドの調製を行った。式IIの化合物の合成をリアクターBの中で行った。最終産物の沈殿をリアクターCの中で行った。
ジエトキシメタン(65ml/54g)、水(50ml)およびギ酸(39ml/47g)をリアクターAに入れた。この混合液を約2時間、約80℃/還流に加熱した後、約20℃まで冷却した。6−フルオロインドール(50g)および80%酢酸(66ml/70g、6−フルオロインドールに対し2.5eq.)をリアクターBに入れた。この懸濁液を2〜5℃に冷却した。約15℃よりも低い温度に保ちつつ、40%ジメチルアミン(aq)(103ml/92g、6−フルオロインドールに対し2.2eq.)を一滴ずつリアクターBに加えた。この反応混合液を約20分間撹拌すると同時に、温度を2〜4℃に調整した。
250Lのリアクターに、N2雰囲気下、約17℃にて約40%水性ジメチルアミン(35.68kg、1.0eqv.)を加えた。この混合液を約4.5℃に冷却し、温度を約15℃よりも低く保ちつつ、140分間かけて氷酢酸(43.4kg、2.5eq.)を一滴ずつ加えた。約3℃にて20分間撹拌した後、温度を約0℃から約10℃に保ちつつ、約20分間かけて37%水性ホルムアルデヒド(25.9kg、1.1eq.)を加えた。6−フルオロインドール(39.2kg)を加えた。この反応は発熱性で、最終温度は約40℃に達し、その後、約20℃に冷却された。この反応溶液を、3M NaOHを入れた650Lのリアクターに、約40分間かけてゆっくりと加えた。温度を約5℃から20℃に保ちつつ、この懸濁液を約40分間撹拌した。生成物をろ過し、DI水で濯ぎ、約50℃で乾燥させて、式IIの化合物を提供した。収率:85%。
式IIの化合物から式IIIの化合物を合成する方法の詳細が、下記のスキームIIIに記載されている。
(6−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ジメチルアミン(65g)、KCN(31g)、DMF(195ml)および水(104ml)をリアクターに入れた。この反応混合液を、約5〜8時間、約100〜105℃に加熱した(強還流)。この反応混合液を20〜25℃まで冷却した。水(780ml)およびトルエン(435ml)をリアクターの中に入れ、混合液を2時間よりも長く激しく撹拌した。有機層と水層を分離させた。有機層を、5%NaHCO3(6×260ml、2M HCl(260ml)、5%NaHCO3(260ml)および5%NaCl(260ml)のぞれぞれで洗浄した。この有機層をろ過し、乾燥するまで濃縮した。MeOH(260ml)を加えて、溶液を乾燥するまで濃縮した。式IIIの化合物が茶色の油として単離された。収率:90%。HPLC(280nm)による純度:95%。MS m/z:193(M+H)+。
式IIIの化合物の詳細な合成法が下記のスキームIVに記載されている。
式IIIの化合物の水素による式IVの化合物への還元を、オートクレーブ内で行った。リアクターAおよびリアクターBを用いて、RaNi懸濁液と、オートクレーブに移入する試薬溶液とを調製した。リアクターCおよびDを合成過程で用い、リアクターEおよびFを、酒石酸塩である式IVの化合物の単離に用いた。
リアクターAにRaNi(66g、加湿)とMeOH(600ml)を入れた。H2O(375ml)中25%NH3を(真空ラインによって)オートクレーブに入れた。リアクターAから取り出したMeOH中のRaNi懸濁液を(真空ラインによって)オートクレーブに移した。H2O(200ml)中25%NH3をリアクターAに入れた後、(真空ラインによって)オートクレーブに移した。式IIIの化合物(211g)とMeOH(500ml)をリアクターBに入れた後、(真空ラインによって)オートクレーブに移した。MeOH(600ml)をリアクターBに入れた後、(真空ラインによって)オートクレーブに移した。H2O(175ml)中25%NH3をリアクターBに入れた後、(真空ラインによって)オートクレーブに移した。この反応混合液を窒素で換気した(約P2〜3バールで3×N2)。この反応混合液を水素で換気した(P2バールで4×H2)。水素圧をP2バールに調整した。この反応混合液を60℃に加熱した。水素圧を約P2.5バールに調整した。約60℃およびP(H2)2.5バールにて約16時間後、反応混合液を室温まで冷却した。この反応混合液を窒素で換気した(約P2.0〜3.0バールで3×N2)。
または、水素添加の代わりにBH3−THF複合体も、式IIIの化合物のニトリルを、対応するアミンに還元する方法を調べた。1600Lのリアクターに、N2雰囲気下、室温にて、式IIIの化合物(18.46kg)を含むトルエン性溶液を入れた。この溶液に、温度を15℃から25℃に保ちつつ、約133分かけて、ボラン−THF複合体の1M溶液(211kg、2.2eqv.)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を、約65℃に加熱し、この温度で約1時間撹拌した。21℃に冷却した後、反応混合液を、N2気流下、約80分間かけて一滴ずつ、十分に撹拌した15%NaOH水溶液に加えた。この二相性混合液をゆっくりと約50℃に加熱し、約50〜60℃にて撹拌し、約65℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。
N−(2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミンを一塩酸塩として合成することの詳細が下記のスキームVに記載されている。
2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンの酒石酸塩(49.3g)を、トルエン(270ml)、THF(100ml)、2M NaOH(200ml)および15%NaCl(65ml)の混合液の中で撹拌した。相を分離させた。有機層を5%NaCl(200ml)で洗浄した。この有機層を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をイソプロパノール(400ml)に溶解させた。
Claims (5)
- 式IIの化合物を調製する方法であって、
(a)ジエトキシメタン、水およびギ酸の溶液を混合する工程、
(b)工程(a)の溶液を、6−フルオロインドール、ジメチルアミンおよび酢酸の混合物に加える工程、および
(c)塩基性水溶液を加える工程
を含む方法。 - 工程(a)の溶液を75℃から85℃の温度で混合する、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)の溶液を2時間未満撹拌する、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(a)の溶液を、2〜8℃の温度にて、6−フルオロインドールおよび酢酸の混合液に加える、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 塩基性水溶液がNaOH水溶液である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
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