CN101531624A - 6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法 - Google Patents

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宫本海
李艳凤
范德印
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Abstract

本发明涉及有机化合物的合成。6－氟吲哚－3－乙腈的合成方法，第一步合成6－氟芦竹碱：将原料6－氟吲哚、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛按摩尔比1∶1～1.5∶1～2配料，混合均匀后加入有机溶剂中，反应过程中不断搅拌，加热回流制6－氟芦竹碱以备用；第二步合成6－氟吲哚－3－乙腈：采用原料第一步制得的6－氟芦竹碱和氰化钠按摩尔比1∶1～2配料，原料混合入有机溶剂中，回流反应后蒸发出溶剂，萃取有机层中得6－氟吲哚－3－乙腈。本发明合成路线简短，只需二步即可完成，原料易得，吲哚3位取代准确，控制方便且成本低，反应收率高，制得高纯度药物中间体产品，适用于工业化生产。

Description

6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法
一、技术领域：
本发明涉及化合物的合成方法，特别是用于医药中间体的化合物的合成方法。
二、背景技术：
6-氟吲哚-3-乙腈是常用的医药中间体，国内对该化合物的合成未见相关文献报道，国外根据美国专利(Patent USA 1962 No：3042685)目前所采用的主要合成方法为：
Figure A200910011104D00041
即第一步由6-氟吲哚与甲醛、二甲胺水溶液在醋酸体系中反应合成6-氟芦竹碱；第二步由6-氟芦竹碱与硫酸二甲酯反应形成盐；第三步在氰化物的水溶液里反应，得到产品6-氟吲哚-3-乙腈。
按美国专利工艺合成该产品的不足问题之处有：
1)第一步反应使用甲醛水溶液与二甲胺水溶液，有难闻气味，因此操作环境较差；
2)第二步反应要用到剧毒化学品硫酸二甲酯，且用量很大，得到的中间体是不稳定的盐类，产品粘且收率很低；
3)第一步及第二步均需要在低温条件下进行，操作不便，低温冷冻成本高；
4)第三步氰化反应中涉及到采用过量的氰化钠(5倍当量)，因此产生大量含剧毒氰化物的废水，废水处理成本较高，环境压力大。
三、发明内容：
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法，工艺路线简短，工艺条件简单易操作，产品收率高、纯度高。
本发明为实现上述目的所采用的具体合成工艺为：6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法，
第一步合成6-氟芦竹碱：按下述反应式，将原料6-氟吲哚、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛按摩尔比1：1～1.5：1～2配料，混合均匀后加入有机溶剂中，反应过程中不断搅拌，加热至120℃回流，溶液呈紫红色，回流2h后温度降至室温，反应液旋转蒸出有机溶剂后，加入浓度为20％的NaOH溶液调至PH＝10～12，冷却、过滤、干燥后得粗品，粗品用95％乙醇重结晶，纯品产物6-氟芦竹碱以备用；
第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈：按下述反应式，采用原料第一步制得的6-氟芦竹碱和氰化钠按摩尔比1：1～2配料，原料混合入有机溶剂中，控制温度150℃回流反应4h左右，反应结束后旋转蒸发出溶剂，加入二氯甲烷和水进行萃取，有机层再水洗一次，旋转蒸发出有机层中的二氯甲烷，得6-氟吲哚-3-乙腈粗品；粗品进行减压蒸馏，收集138～150℃(0.5～1mmHg)的馏分，得6-氟吲哚-3-乙腈产品。
Figure A200910011104D00062
所述第一步合成6-氟芦竹碱所用的有机溶剂是正丁醇或异丁醇等沸点相对较高的醇类溶剂。
所述第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈所用的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)等沸点较高的非质子极性溶剂。
所述第一步合成6-氟芦竹碱所用的二甲胺盐酸盐为白色固体。
本发明6-氟吲哚-3-乙腈合成路线简短，只需二步即可完成，而且所用原料易得，吲哚3位取代准确，控制方便，而且成本低，反应收率高，制得高纯度药物中间体产品，适用于工业化生产。
四、具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不局限于具体实施例。
实施例1
6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法，按下述工艺路线合成：
Figure A200910011104D00071
具体合成工艺为：
第一步合成6-氟芦竹碱：
反应式
Figure A200910011104D00072
各原料投料比例：
 
物料名称 投料质量/g 摩尔比 备注
6-氟吲哚 67.5 1 工业品(98％)
二甲胺盐酸盐 40.8 1 工业品(99％)
多聚甲醛 15 1 工业品(99％)
 
正丁醇 170 溶剂
实验步骤：
向装有机械搅拌、温度计套管、回流冷凝管的500ml四口反应釜中，加入67.5g(0.5mol)6-氟吲哚，40.8g(0.5mol)二甲胺盐酸盐，15g(0.5mol)多聚甲醛和170g正丁醇，加热至120℃回流，溶液呈紫红色，回流2h后降至室温。反应液旋转蒸出正丁醇后，滴加20％NaOH溶液调至PH＝11，冷却过滤干燥后得粗品89.6g，纯度89.5％，粗品收率83.5％。粗品用95％乙醇重结晶，得产物70.8g，纯度97.8％，该步产品收率为72.1％。
第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈：
反应式
Figure A200910011104D00081
各原料投料比例：
 
物料名称 投料质量/g 摩尔比 备注
6-氟芦竹碱 37.3 1 97.8％
氰化钠 12.6 1.5 86％
DMF 155 溶剂
实验步骤：
向装有机械搅拌、温度计套管、回流冷凝管的250ml四口反应釜中，加入纯度为97.8％的6-氟芦竹碱37.3g(0.19mol)，NaCN12.6g(0.29mol)，DMF 155g，在150℃回流4h。反应结束后旋转蒸发出DMF，加入二氯甲烷和水进行萃取，有机层水洗一次，旋转蒸发出有机层中的二氯甲烷，得29.3g纯度为58.6％的粗品，粗品收率52.0％。对粗品进行减压蒸馏，收集138～150℃(0.5～1mmHg)的馏分共15.4g，纯度为99.5％，该步产品收率为46.4％。
实施例2—4
按照实施例1的合成方法合成6-氟吲哚-3-乙腈，其中第一步合成6-氟芦竹碱各原料投料比例：
 
物料名称 实施例2 实施例3 实施例4
6-氟吲哚(摩尔) 1 1 1
二甲胺盐酸盐(摩尔) 1 1.5 1.3
多聚甲醛(摩尔) 1.1 2 1.5
正丁醇/g 170 180
异丁醇/g 200
第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈各原料投料比例：
 
物料名称 实施例2 实施例3 实施例4
6-氟芦竹碱(摩尔) 1 1 1
氰化钠(摩尔) 1.2 1.5 2
DMF/g 155
DMSO/g 160
NMP/g 160

Claims (4)

1、6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法，其特征是：
第一步合成6-氟芦竹碱：将原料6-氟吲哚、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛按摩尔比1：1～1.5：1～2配料，混合均匀后加入有机溶剂中，反应过程中不断搅拌，加热至120℃回流，溶液呈紫红色，回流2h后温度降至室温，反应液旋转蒸出有机溶剂后，加入浓度为20％的NaOH溶液调至PH＝10～12，冷却、过滤、干燥后得粗品，粗品用95％乙醇重结晶，纯品产物6-氟芦竹碱以备用；
第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈：采用原料第一步制得的6-氟芦竹碱和氰化钠按摩尔比1：1～2配料，原料混合入有机溶剂中，控制温度150℃回流反应4h左右，反应结束后旋转蒸发出溶剂，加入二氯甲烷和水进行萃取，有机层再水洗一次，旋转蒸发出有机层中的二氯甲烷，得6-氟吲哚-3-乙腈粗品；粗品进行减压蒸馏，收集138～150℃(0.5～1mmHg)的馏分，得6-氟吲哚-3-乙腈产品。
2、根据权利要求1所述的6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法，其特征是：第一步合成6-氟芦竹碱所用的有机溶剂是正丁醇或异丁醇等沸点相对较高的醇类溶剂。
3、根据权利要求1所述的6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法，其特征是：第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈所用的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)等沸点较高的非质子极性溶剂。
4、根据权利要求1—3任一所述的6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法，其特征是：第一步合成6-氟芦竹碱所用的二甲胺盐酸盐为白色固体。
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