CN101020628A - 2，4－二氟－3－羟基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物中间体，特别是涉及一种新型含氟药物中间体--2，4－二氟－3－羟基苯甲酸一种新的制备方法；该方法以3，4，5－三氟硝基苯为原料，经甲氧基化、还原、溴化、脱氨基、腈化、水解得到最终目标产物；本发明工艺简单，是当今最为理想的由价廉易得的原料在温和、简单、安全的条件下制备重要含氟中间体——2，4－二氟－3－羟基苯甲酸的新方法之一。

Description

2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氟药物中间体领域，具体是指一种2，4-二氟-3-羟基苯甲酸制备方法。
现有技术
含氟药物中间体--2，4二氟-3-羟基苯甲酸主要用作制备新型抗菌药物Garenoxacin等的起始原料。
现有文献中已经报道了一些制备2，4-二氟-3-羟基苯甲酸及其类似物的方法。如J.Med.Chem.EN；42，1999，329-332报道的是以2，6-二氟苯酚为原料，经硝化得到2，6-二氟-4-硝基苯酚，与碘甲烷或硫酸二甲酯进行甲基化反应得2，6-二氟-4-硝基苯甲醚，还原成相应的胺后碘化、脱氨基得3-碘-2，6-二氟苯甲醚，氰化得2，4-二氟-3-甲氧基苯腈。
Figure A20061003825800042
以上路线采用2，6-二氟苯酚作为合成的起始原料，其价格比较昂贵。而且反应过程中需用碘甲烷及碘作为原料，相应增加了该化合物的成本。因此开发一条反应路线较短、工业化过程简单、安全成本较低的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸合成路线对于采用该中间体制备的最终新型喹诺酮类药物的市场推广极为必要。
发明的目的
本发明提供一种由价廉易得的原料在温和、简单、安全的条件下制备重要含氟中间体--2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的新方法。
技术方案和有益效果
本发明设计了一条新颖的合成路线，即以3，4，5-三氟硝基苯为原料，经甲氧基化得2，6-二氟-4-硝基苯甲醚，还原得到3，5-二氟-4-甲氧基苯胺，溴化得3，5-二氟-2-溴-4-甲氧基苯胺，脱氨基成3-溴-2，6-二氟苯甲醚，在非质子极性溶剂中与氰化亚铜反应得2，4-二氟-3-甲氧基苯腈，最后一步水解得目标产物2，4-二氟-3-羟基苯甲酸。
上述合成方法可用下列反应式表示：
Figure A20061003825800051
甲氧基化反应(I)是以3，4，5-三氟硝基苯为原料，在醇或非质子极性溶剂中与甲醇钠反应来进行的。其中原料以3，4，5-三氟硝基苯与甲醇钠的最佳反应配比(摩尔比)为1∶1.05～1.3之间，溶剂以甲醇为最佳，反应温度在室温至回流温度。
还原过程(II)是在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，2，6-二氟-4-硝基苯甲醚与还原铁粉反应得到3，5-二氟-4-甲氧基苯胺。其中铁粉与2，6-二氟-4-硝基苯甲醚的最佳比例为1.2-2.0∶1.0。
溴化反应(III)是在非质子极性溶剂中选用溴代丁二酰亚胺[NBS]作为溴化试剂，其中NBS与3，5-二氟-4-甲氧基苯胺的最佳反应配比(摩尔比)为1∶1.05～1.3，反应温度可在室温至100℃下进行，最佳温度为20-40℃之间。溶剂选择N，N-二甲基甲酰胺[DMF]为最佳，也可选用溴素作为溴化试剂。
脱氨基反应(IV)可采用次亚磷酸或乙醇法，最佳工艺为次亚磷酸法。其加入量为原料重量的3-6倍，反应温度设定在0～80℃之间较佳。
氰化反应(V)在非质子极性溶剂中与氰化亚铜反应得以实现。其中比例：2，6-二氟-3-溴苯甲醚∶氰化亚铜为1∶1.1-2.0；温度为80～150℃；时间：2-5hr。
水解反应(VI)在特指在氢溴酸溶液中进行。腈基在水解成酸的同时脱去甲基成最终目标化合物2，4-二氟-3-羟基苯甲酸，反应温度在90-140℃之间较为合适，反应时间视所用的氢溴酸的浓度和反应温度而定。
实施例
下面结合实施例进一步说明本发明以及本发明方法进行的方式。这些实施例仅仅是为了进一步阐述本发明而非限制本发明。
实施例1
在装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器的1L三口烧瓶中加入500ml经干燥处理的无水甲醇、88.5g(0.5mol)3，4，5-三氟硝基苯，室温搅拌下分批加入32.4g[0.6mol]甲醇钠。全部加完后升温至40-45℃反应2hr左右色谱跟踪至原料≤1％。冷却至室温，倒入2L冰水中。过滤，滤饼经水洗后用甲醇水溶液重结晶后烘干，得85g白色固体，mp：32.5～33.6℃，收率：90％。1H NMR[CDCl3]δ7.85(m，2H)，4.17(s，3H)，4.0(s，3H)；EI-MSm/z 189，159，143，128，113，100，81；
实施例2
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加入23.1g(0.42mol)还原铁粉和750ml氯化铵溶液(含氯化铵37.1g(0.7mol))。在50-60℃滴加56.7g2，6-二氟-4-硝基苯甲醚[0.3mol]+250ml甲醇溶液，加完后回流2hr。冷却后过滤，滤渣用甲醇100ml×2洗涤，洗出液与滤液合并，蒸除溶剂后用醇/水重结晶得浅灰色固体40g，收率83％。1H NMR[CDCl3]δ6.20(m，2H)，3.75(s，3H)，4.0(s，3H)；EI-MSm/z 159，144，116；
实施例3
向1L高压釜中加入56.7g[0.3mol]2，6-二氟-4-硝基苯甲醚、600ml甲醇、50ml二氯甲烷，5g10％Pd/C催化剂，50℃加氢至氢气不再吸收后继续反应1hr，冷却，过滤回收催化剂，滤液减压脱溶后得45g类白色固体，收率95％。
实施例4
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加入31.8g(0.20mol)3，5-二氟-4-甲氧基苯胺及100mlDMF，室温搅拌下滴加46g[0.26mol]NBS+50mlDMF配成的溶液，全部加完后继续反应过夜。将反应液倒入500ml冰水中，用乙酸乙酯[4×80ml]萃取，分别用碳酸氢钠溶液、水洗涤有机层，再无水硫酸镁干燥后减压脱溶得38g浅灰色固体，收率80％。
实施例5
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加入15.9g(0.10mol)3，5-二氟-4-甲氧基苯胺及75ml冰醋酸，搅拌下滴加16g[0.1mol]溴素及25ml冰醋酸配成的溶液，控制反应温度不超过25℃，1.5hr内加完。加入适量硫代硫酸钠溶液除去未反应的溴素。将反应液倒入冰水中析出固体，过滤，水洗后将固体用醇水重结晶得17.8g浅灰色固体，收率75％。
实施例6
向反应瓶A中加入35.7g[0.15mol]3，5-二氟-2-溴-4-甲氧基苯胺溶于7.52ml浓硫酸中搅拌3小时形成胺盐备用。在0℃下向反应瓶B中加入61ml浓硫酸，搅拌下向反应瓶中分批加入11.4g亚硝酸钠，温度不超过20℃。加完后，搅拌下把反应瓶B中配制好的溶液加入到反应瓶A中，温度不超过10℃，加完后再加入15ml85％的磷酸，1hr内小时加完。加完后将该重氮化液趁冷加入到由150g次亚磷酸钠，25gCuO和100ml水配成的浆状物中。温度保持在35度以下。全部加完后在该温度下继续搅拌2hr。用无水乙醚[4×80ml]萃取，合并醚层，分别用稀碱液、水洗涤至中性，经无水硫酸镁干燥后，减压脱溶得28.4g浅褐色液体，收率85％。
实施例7
向装有搅拌器、温度计的反应瓶中加入28.4g(0.13mol)2，6-二氟-3-溴苯甲醚、100ml无水DMF及18g[0.2mol]CuCN，快速升温至回流反应3hr后冷却。过滤，滤液经减压蒸馏后倒入1L冰水中。过滤收集滤固体，经水洗乙酸乙跖/石油醚重结晶后得类白色固体15.3g，收率70％。1H NMR[CD3OD]δ7.29(ddd，J＝9.1，6.6，5.4Hz，1H).7.10(ddd，J＝9.9.9.0，1.6Hz，1H)，4.0(s，3H)；EI-MSm/z 169，154，126，100，88，75。
实施例8
向装有搅拌器、温度计的反应瓶中加入15g(0.089mol)2，4-二氟-3-甲氧基苯腈、450ml40％的氢溴酸溶液，搅拌下加热升温至130℃反应过夜。冷却，用无水乙醚[4×100ml]萃取，合并醚层，分别用稀碱液、水洗涤至中性，经无水硫酸镁干燥后，减压脱溶得15g灰色固体。将该固体溶于100ml甲醇中，加入适量活性炭进行脱色后过滤，减压脱溶后得13.1g白色固体，收率85％。EI-MSm/z174，157，130，得到的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸含量见下表：
    元素分析     理论值     实测值
    C含量(％)     48.29     48.28
    H含量(％)     2.32     2.34
                                                                                                         。

Claims (7)

1、新型含氟药物中间体——2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的一种制备方法，其特征在于该方法以3，4，5-三氟硝基苯为原料，经甲氧基化得2，6-二氟-4-硝基苯甲醚，还原得到3，5-二氟-4-甲氧基苯胺，溴化得3，5-二氟-2-溴-4-甲氧基苯胺，脱氨基成3-溴-2，6-二氟苯甲醚，在非质子极性溶剂中与氰化亚铜反应得2，4-二氟-3-甲氧基苯腈，最后一步水解得目标产物2，4-二氟-3-羟基苯甲酸。
上述合成方法可用下列反应式表示：
Figure A2006100382580002C1
2、根据权利要求1的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的一种制备方法，其中甲氧基化步骤(I)是以无水甲醇为溶剂，甲醇钠与3，4，5-三氟硝基苯进行取代反应，其中3，4，5-三氟硝基苯与甲醇钠的最佳反应配比(摩尔比)为1∶1.05～1.3之间，反应温度在室温至回流温度。
3、根据权利要求1的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的一种制备方法，其中还原反应以乙酸或氯化铵为催化剂，2，6-二氟-4-硝基苯甲醚与还原铁粉反应得到3，5-二氟-4-甲氧基苯胺。其中铁粉与2，6-二氟-4-硝基苯甲醚的最佳比例为1.2～.0∶1.0。
4、根据权利要求1的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的一种制备方法，其中溴化反应是在非质子极性溶剂中选用溴代丁二酰亚胺[NBS]作为溴化试剂，其中NBS与3，5-二氟-4-甲氧基苯胺的最佳反应配比(摩尔比)为1∶1.05～1.3，反应温度可在室温至100℃下进行，最佳温度为20-40℃之间。溶剂选择N，N-二甲基甲酰胺[DMF]为最佳。
5、根据权利要求1的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的一种制备方法，其中脱氨基反应在次亚磷酸中进行，最佳工艺为次亚磷酸法。其加入量为原料重量的3-6倍，反应温度设定在0～80℃之间较佳。
6、根据权利要求1的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的一种制备方法，其中氰化反应在非质子极性溶剂中与氰化亚铜反应得以实现。其中比例：2，6-二氟-3-溴苯甲醚∶氰化亚铜为1∶1.1～2.0；温度为80～150℃；时间：2～5hr，非质子极性溶剂选用DMF为最佳。
7、根据权利要求1的2，4-二氟-3-羟基苯甲酸的一种制备方法，其中水解反应在氢溴酸溶液中进行。腈基在水解成酸的同时脱去甲基，反应温度在90～140℃之间。
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