CN102795993A - 2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法，涉及医药中间体技术领域。该2-溴-6-氟苯甲酸的合成制备方法，以邻氟苯腈为初始原料，经过硝化、硝基还原、溴代、重氮脱氨基及水解四步反应合成2-溴-6-氟苯甲酸。本过程得到的2-溴-6-氟苯甲酸为黄色粉末状物质，纯度98.8%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到16.9%。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，具体地说，本发明是一种2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法。
背景技术
目前2-溴-6-氟苯甲酸主要用于医药、农药等行业。大致可以用于：1）合成能抗癌和更具体的对化合物来说它们能抑制PI3激酶的活性8-溴-2,3-二水合物-[1,4]去甲羟基安定类化合物。2）合成抑制病毒的繁殖，有效地治疗通过病毒传播的疾病的亲水性含硼类化合物。3）合成2-溴-6-（2,4,6-三甲基-苯基氨基）-苯甲酸化合物，此化合物的活性剂可单独作为活性成分使用或作为与至少一种其他药用有效的活性成分的组合来使用，用于治疗或预防调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍。4）合成减轻或者抑制神经性疼痛、中枢性疼痛、炎症疼痛、头痛等病症的噁二唑类化合物。
目前，2-溴-6-氟苯甲酸主要有一下两种合成方法：
（1）Lisa DiMichele, Karsten Menzel, Paul Mills, Doug Frantz and Todd Nelson. Halogen–metal exchange of 3-substituted 1,2-dibromoarenes: The use of long-range JCH coupling constants to determine regiochemistry[J]. Magnetic Resonance in Chemistry, 2006, 44: 1041-1043 利用1,2-二溴-6-氟苯由格式试剂法制备2-溴-6-氟苯甲酸，1,2-二溴-6-氟苯溶解在四氢呋喃中，加入格式试剂异丙基氯化镁，在-40 ℃温度下进行反应，生成格式试剂后加入干冰，最后进行水解得到2-溴-6-氟苯甲酸。
（2）Matthew D Morrison, Jason J Hanthorn, and Derek A. Pratt. Synthesis of Pyrrolnitrin and Related Halogenated Phenylpyrroles[J].Organic Letters, 2009, 11(5): 1051-1054 由1-溴-3-氟苯溶解在四氢呋喃中，加入二异丙基胺基锂在-78 ℃下反应1 h，再加入干冰到室温，反应2 h制备得到2-溴-6-氟苯甲酸。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2-溴-6-氟苯甲酸的方法及工艺。
本发明方法以邻氟苯腈为原料，经过硝化、硝基还原、溴代、脱氨基及水解四步反应合成2-溴-6-氟苯甲酸。本方法包含如下反应方程式：
本发明2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）硝化反应：向反应容器中加入邻氟苯腈、浓硫酸。所用浓硫酸与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为5.0:1～15.0:1，浓硫酸与邻氟苯腈的物质的量的最佳比值为11.3:1。温度控制-5～20 ℃，反应的最佳温度范围为-2～2 ℃。搅拌下缓慢加入硝化试剂，其中硝化试剂为硝酸钾或滴加硝酸，优选硝酸钾，所用的硝化试剂与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为1.0:1～1.1:1，硝化试剂与邻氟苯腈的物质的量的最佳比值范围为1.0:1～1.05:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状2-氟-5-硝基苯腈。
（2）硝基还原反应：向反应容器中加6倍硝基物质量的水，加入还原剂，还原剂为硫化钠、水合肼、铁粉和氯化铵的混合物，优选铁粉和氯化铵的混合物，温度控制在75～102 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。温度到达最佳温度范围后，开始缓慢加入2-氟-5-硝基苯腈。其中还原剂与2-氟-5-硝基苯腈的物质的量的比值范围2.5～4.5:1，最佳比值范围3.0～4.0:1。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2-氟-5-氨基苯腈。
（3）溴代反应：向反应容器中加入溶剂，溶剂为乙醇或甲醇或乙酸乙酯，优选乙醇，所用溶剂体积与2-氟-5-氨基苯腈的物质的量的比值范围为1000～2000:1（mL/mol），而乙醇体积与2-氟-5-氨基苯腈的物质的量的最佳比值范围为1200～1400 mL:1 mol。控制温度范围为-5～50 ℃，最佳温度范围0～5 ℃。搅拌下缓慢加入溴代试剂，其中所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素或溴酸盐或二溴海因，优先选择N-溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂与2-氟-5-氨基苯腈的物质的量的比值范围为1.0:1～1.2:1，最佳比值范围为1.05:1～1.1:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到紫色粉末状固体2-溴-3-氨基-6-氟苯腈。
（4）重氮化脱氨基及水解反应：向反应容器中加入2倍浓硫酸体积的水和浓硫酸，加入2-溴-3-氨基-6-氟苯腈，温度控制在-5～10℃，优选温度范围-5～5 ℃，最佳温度范围0～5 ℃。温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用浓硫酸、亚硝酸钠与2-溴-3-氨基-6-氟苯腈的物质的量的比值范围为2.0:1.1:1～5.0:2:1，最佳比值范围为4.7:1.2:1.0。生成重氮盐后加入硫酸铜,，其中硫酸铜的量是2-溴-3-氨基-6-氟苯腈质量的5%，加热升温，控制在35～80 ℃，优选温度范围40～65 ℃，最佳温度范围50～60 ℃。温度到达最佳温度范围后，缓慢滴加次磷酸钠溶液，次磷酸钠与重氮盐的物质的量的比值范围为1.0:1～1.2:1，最佳比值为1.1:1。反应结束后，将产品倒入大量水中，用有机溶剂萃取，水洗多次后，分液，旋蒸，最后再用石油醚萃取后旋蒸得到黄色粉末状2-溴-6-氟苯甲酸。
本发明的优点在于
（1）以邻氟苯腈为初始原料，价格低廉，且容易得到，大大降低了反应成本。
（2）以硝酸钾和浓硫酸为硝化试剂，反应条件温和，且定位效果好，没有副产物，反应后处理方便。
（3）以铁粉作为还原硝基的还原剂，没有副产物，工艺成熟且原料转化率高。
（4）以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，反应条件温和且所得产物收率较高，反应后处理方便。
（5）脱氨基的同时发生水解反应，省去一步反应，缩短了反应时间，降低了反应成本。
具体实施方式
实施例一：
（1）硝化反应：向反应容器中加入12.1 g 邻氟苯腈，0.5 mol浓硫酸，冰浴控制温度在-5 ℃。搅拌下缓慢加入0.1 mol硝酸钾，加入过程中控制温度在-5 ℃左右，加完后保温反应1.5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL冰水中，析出固体，水洗数次，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体2-氟-5-硝基苯腈13.1 g，收率78.9%。
（2）硝基还原反应：向反应容器中加入100 mL水，加入14 g铁粉,5 g 氯化铵，加热搅拌，温度升至75 ℃，开始分批加入16.6 g 2-氟-5-硝基苯腈，加入过程中温度不超过77 ℃，加完后保温反应2 h，反应结束。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2-氟-5-氨基苯腈11 g，收率80.9%。
（3）溴代反应：向反应容器中加入溶剂100 mL 乙醇，13.6 g 2-氟-5-氨基苯腈。控制温度-5 ℃，搅拌下缓慢加入0.1 mol N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过-3 ℃，加完后保温反应2.0 h，反应结束。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到紫色粉末状固体2-溴-3-氨基-6-氟苯腈17.1 g，收率79.5%。
（4）重氮化脱氨基及水解反应：向反应容器中加入10.6 mL水和5.3 mL浓硫酸，加入21.5 g 2-溴-3-氨基-6-氟苯腈，温度控制在-5～0 ℃，搅拌下缓慢滴入8.28 g亚硝酸钠和10 mL水配成的溶液。生成重氮盐后加入2.15 g 硫酸铜，加热升温，控制温度35 ℃，缓慢滴加8.8 g次磷酸钠和10 mL 水配成的溶液，滴加过程中，温度不要超过37 ℃，加完后保温反应1.0 h，反应结束。反应结束后，将产品倒入大量水中，用有机溶剂萃取，水洗多次后，分液，旋蒸，最后再用石油醚萃取后旋蒸得到黄色粉末状2-溴-6-氟苯甲酸3.6 g，收率16.4%。
实施例二：
（1）硝化反应：向反应容器中加入12.1 g 邻氟苯腈， 1.5 mol浓硫酸，冰浴控制温度在20 ℃。搅拌下缓慢加入0.11 mol硝酸钾，加入过程中控制温度在20 ℃左右，加完后保温反应1.5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 ml 冰水中，析出固体，水洗数次，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体2-氟-5-硝基苯腈13.5 g，收率81.3 %。
（2）硝基还原反应：向反应容器中加入100 mL水，加入25.2 g铁粉，5 g 氯化铵，加热搅拌，温度升至85 ℃，开始分批加入16.6 g 2-氟-5-硝基苯腈，加入过程中温度不超过87 ℃，加完后保温反应2 h，反应结束。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2-氟-5-氨基苯腈12.0 g，收率88.2%。
（3）溴代反应：向反应容器中加入溶剂120 mL乙醇，13.6 g 2-氟-5-氨基苯腈。控制温度5 ℃，搅拌下缓慢加入0.105 molN-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过7 ℃，加完后保温反应2.0 h，反应结束。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到紫色粉末状固体2-溴-3-氨基-6-氟苯腈18.6 g，收率86.5 %。
（4）重氮化脱氨基及水解反应：向反应容器中加入50 mL水和25 mL浓硫酸，加入21.5 g 2-溴-3-氨基-6-氟苯腈，温度控制在0～5℃，搅拌下缓慢滴入8.28 g 亚硝酸钠和10 mL水配成的溶液。生成重氮盐后加入2.15 g 硫酸铜，加热升温，控制温度55 ℃，缓慢滴加9.24 g 次磷酸钠和10 mL水配成的溶液，滴加过程中，温度不要超过57 ℃，加完后保温反应1.0 h，反应结束。反应结束后，将产品倒入大量水中，用有机溶剂萃取，水洗多次后，分液，旋蒸，最后再用石油醚萃取后旋蒸得到黄色粉末状2-溴-6-氟苯甲酸5.6 g，收率25.6%。
实施例三：
（1）硝化反应：向反应容器中加入12.1g 邻氟苯腈， 1.13 mol浓硫酸，冰浴控制温度在10 ℃。搅拌下缓慢加入0.105 mol硝酸钾，加入过程中控制温度在10 ℃左右，加完后保温反应1.5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL冰水中，析出固体，水洗数次，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体2-氟-5-硝基苯腈13.9 g，收率83.7%。
（2）硝基还原反应：向反应容器中加入100 mL水，加入20 g 铁粉，5 g 氯化铵，加热搅拌，温度升至95 ℃，开始分批加入16.6 g 2-氟-5-硝基苯腈，加入过程中温度不超过97 ℃，加完后保温反应2 h，反应结束。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2-氟-5-氨基苯腈12.4 g，收率91.2 %。
（3）溴代反应：向反应容器中加入溶剂120 mL乙醇，13.6 g 2-氟-5-氨基苯腈。控制温度20 ℃，搅拌下缓慢加入0.1 molN-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过22 ℃。，加完后保温反应2.0 h，反应结束。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到紫色粉末状固体2-溴-3-氨基-6-氟苯腈17.9 g，收率82.3 %。
（4）重氮化脱氨基及水解反应：向反应容器中加入50 mL水和25 mL浓硫酸，加入21.5 g 2-溴-3-氨基-6-氟苯腈，温度控制在0～5℃，搅拌下缓慢滴入8.28 g 亚硝酸钠和10 mL水配成的溶液。生成重氮盐后加入2.15 g 硫酸铜，加热升温，控制温度65 ℃，缓慢滴加9.24 g 次磷酸钠和10 mL 水配成的溶液，滴加过程中，温度不要超过67 ℃，加完后保温反应1.0 h，反应结束。反应结束后，将产品倒入大量水中，用有机溶剂萃取，水洗多次后，分液，旋蒸，最后再用石油醚萃取后旋蒸得到黄色粉末状2-溴-6-氟苯甲酸3.8 g，收率17.4%。
实施例四：
（1）硝化反应：向反应容器中加入12.1 g 邻氟苯腈，1.13 mol浓硫酸，冰浴控制温度在0 ℃。搅拌下缓慢加入0.102 mol硝酸钾，加入过程中控制温度在0 ℃左右，加完后保温反应1.5 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL冰水中，析出固体，水洗数次，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体2-氟-5-硝基苯腈12.9g，收率77.7%。
（2）硝基还原反应：向反应容器中加入100 mL水，加入20 g 铁粉，5 g 氯化铵，加热搅拌，温度升至100 ℃，开始分批加入16.6 g 2-氟-5-硝基苯腈，加入过程中温度不超过102 ℃，加完后保温反应2 h，反应结束。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2-氟-5-氨基苯腈12.3 g，收率90.4 %。
（3）溴代反应：向反应容器中加入溶剂200 mL乙醇，13.6 g 2-氟-5-氨基苯腈。控制温度50 ℃，搅拌下缓慢加入0.11 mol N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过52 ℃，加完后保温反应2.0 h，反应结束。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到紫色粉末状固体2-溴-3-氨基-6-氟苯腈15.6 g，收率72.6 %。
（4）重氮化脱氨基及水解反应：向反应容器中加入53.2 mL水和26.6 mL浓硫酸，加入21.5 g 2-溴-3-氨基-6-氟苯腈，温度控制在5～10 ℃，搅拌下缓慢滴入13.8 g亚硝酸钠和10 mL水配成的溶液。生成重氮盐后加入2.15 g 硫酸铜，加热升温，控制温度75 ℃，缓慢滴加9.68 g次磷酸钠和10 mL水配成的溶液，滴加过程中，温度不要超过77 ℃，加完后保温反应1.0 h，反应结束。反应结束后，将产品倒入大量水中，用有机溶剂萃取，水洗多次后，分液，旋蒸，最后再用石油醚萃取后旋蒸得到的产物比较杂。
以上所述，仅是本发明改变部分反应条件对反应所产生的影响的实施例，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）硝化反应：向反应容器中加入邻氟苯腈、浓硫酸；所用浓硫酸与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为5.0:1～15.0:1，温度控制-5～20 ℃，搅拌下缓慢加入硝化试剂，其中硝化试剂为硝酸钾或滴加硝酸，所用的硝化试剂与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为1.0:1～1.1:1，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状2-氟-5-硝基苯腈；
（2）硝基还原反应：向反应容器中加6倍硝基物质量的水，加入还原剂，还原剂为还原剂为硫化钠、水合肼、铁粉和氯化铵的混合物，温度控制在75～102 ℃，温度到达最佳温度范围后，开始缓慢加入2-氟-5-硝基苯腈；其中还原剂与2-氟-5-硝基苯腈的物质的量的比值范围2.5～4.5:1，反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2-氟-5-氨基苯腈；
（3）溴代反应：向反应容器中加入溶剂，溶剂为乙醇或甲醇或乙酸乙酯，优选乙醇，所用溶剂体积与2-氟-5-氨基苯腈的物质的量的比值范围为1000～2000:1 (mL/mol)，控制温度范围为-5～50 ℃，搅拌下缓慢加入溴代试剂，其中所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素或溴酸盐或二溴海因，其中溴代试剂与2-氟-5-氨基苯腈的物质的量的比值范围为1.0:1～1.2:1，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到紫色粉末状固体2-溴-3-氨基-6-氟苯腈；
（4）重氮化脱氨基及水解反应：向反应容器中加入2倍浓硫酸体积的水和浓硫酸，加入2-溴-3-氨基-6-氟苯腈，温度控制在-5～10℃，温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用浓硫酸、亚硝酸钠与2-溴-3-氨基-6-氟苯腈的物质的量的比值范围为2.0:1.1:1～5.0:2:1，生成重氮盐后加入硫酸铜，硫酸铜的量是2-溴-3-氨基-6-氟苯腈质量的5%，加热升温，控制在35～80 ℃，温度到达最佳温度范围后，缓慢滴加次磷酸钠溶液，次磷酸钠与重氮盐的物质的量的比值范围为1.0:1～1.2:1，反应结束后，将产品倒入大量水中，用有机溶剂萃取，水洗多次后，分液，旋蒸，最后再用石油醚萃取后旋蒸得到黄色粉末状2-溴-6-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于其中步骤（1）中浓硫酸与邻氟苯腈的物质的量的比值为11.3:1，反应的温度范围为-2～2 ℃，其中硝化试剂为硝酸钾，所用的硝化试剂与邻氟苯腈的物质的量的最佳比值范围为1.0:1～1.05:1；
其中步骤（2）中还原剂为铁粉和氯化铵的混合物，温度控制在85～100 ℃，其中还原剂与2-氟-5-硝基苯腈的物质的量的比值范围3.0～4.0:1；
其中步骤（3）中溶剂为乙醇，而乙醇体积与2-氟-5-氨基苯腈的物质的量的最佳比值范围为1200～1400:1 （mL/mol），控制温度范围为0～5 ℃；其中所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂与2-氟-5-氨基苯腈的物质的量的比值范围为1.05:1～1.1:1；
其中步骤（4）温度控制在-5～5 ℃，其中所用浓硫酸、亚硝酸钠与2-溴-3-氨基-6-氟苯腈的物质的量的比值范围为4.7:1.2:1.0，加热升温，控制在40～65 ℃，次磷酸钠与重氮盐的物质的量的比值范围为1.1:1。
3.根据权利要求2所述的2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于
其中步骤（2）温度控制在90～95 ℃；其中步骤（4）加热升温，控制在50～60 ℃。
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