CN114573467A - 2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二甲基‑3‑氨基苯甲酸的绿色合成工艺，以2,4‑二甲基苯甲酸为原料先用浓硝酸进行双硝化，采用NaSH体系选择性还原5位硝基，亚硝酸钠体系去氨基，铁粉还原3位硝基，反应结束后用乙醇萃取产物，旋蒸除去溶剂再通过调节pH获得沉淀，得到目标产物2,4‑二甲基‑3‑氨基苯甲酸。本发明方法原料易得，路线可行，操作简单，产品纯度高，成本低。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和医药化工技术领域，具体涉及一种2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺。
背景技术
2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸是一种白色或类白色结晶粉末，熔点为180℃，其结构式为：
2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸是重要的有机试剂，也是重要的中药、农药中间体，需求量较大。而目前现有的2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的合成方法普遍存在操作过程复杂、产品纯度低、成本高等缺点，难以满足行业需求。
本发明以2,4-二甲基苯甲酸为原料，通过双硝化反应、选择性还原等合成步骤，开发出了一种原料易得，操作简单，产品纯度高和成本低的绿色合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺。该方法具有原料易得，路线可行，操作简单，产品纯度高，成本低等优点。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺，包括如下步骤：
S1、采用浓硝酸或浓硝酸和浓硫酸的混酸对原料2,4-二甲基苯甲酸进行硝化反应，得到的2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸；
S2、将步骤S1得到的2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸与NaSH进行选择性还原反应，得到的2，4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸；
S3、将步骤S2得到的2，4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸在次磷酸-亚硝酸钠体系反应去氨基，得到2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸；
S4、将步骤S3得到的2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸与铁粉和氯化铵反应还原硝基，得到2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸。
本发明2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺的反应方程式如下：
S1：
S2：
S3：
S4：
进一步地，步骤S1的具体过程为：将2，4-二甲基苯甲酸和浓硫酸置于反应容器中，加热使固体完全溶解后滴加浓硝酸或浓硝酸和浓硫酸的混酸；滴加完成以后，设置反应温度与溶解温度相同，反应完成之后，趁热将反应物缓慢倒入装有冰水的烧杯中，然后过滤收集析出的固体，即得到2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸。
优选的，所述2，4-二甲基苯甲酸与硝酸的摩尔比为1：2。
优选的，在浓硝酸与浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比为3:1.8-2.5，更优选为3：2。
优选的，所述溶解温度为40℃-60℃，更优选的，所述溶解温度为30℃-45℃。
优选的，所述反应时间为6h-10h，更优选的，所述反应时间为5h-8h。
进一步地，步骤S2的具体过程为：将2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸加入反应容器中，加入乙醇搅拌使固体完全溶解，加入配制好的溶有硫氢化钠的甲醇-水溶液，回流反应；TLC监测，反应结束后，搅拌下加入去离子水，待冷却至室温，抽滤，滤饼用去离子水冲洗，滤饼即为产物2，4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸。
优选的，所述2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸与所述NaSH的摩尔比为1：1.5-2.2，更优选的，摩尔比为1：2-2.1。
优选的，所述回流反应时间为5h～12h，更优选的，所述回流反应时间为5h-7h。
优选的，所述反应温度为85℃～100℃，更优选的，反应温度为85℃～90℃。
进一步地，步骤S3的具体过程为：将2，4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸加入到反应容器中，加入质量浓度为50％的次磷酸水溶液，升温溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取亚硝酸钠分多次加入到反应容器中，加完后，常温搅拌；TLC监测，反应结束后，取去离子水加入到反应容器中，抽滤，滤饼用去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸。
优选的，所述2，4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.7，更优选的，所述摩尔比为：1：1.5。
优选的，所述溶解温度为26℃-66℃，更优选的，所述溶解温度为35℃-40℃。
进一步地，步骤S4的具体过程为：将2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸溶于乙醇中，然后滴加入装有铁粉、氯化铵和去离子水的反应体系中回流反应；TLC监测，反应结束，反应液冷却至室温后，加入乙醇将反应液抽滤，取滤液，将滤液中的溶剂通过旋蒸除去，加入盐酸进行溶解，后将溶液pH调至5-6，析出固体，抽滤即得产物2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸。
优选的，所述2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸与所述铁粉的摩尔比为1：2.5-4，更优选的，所述摩尔比为1:3.5。
优选的，所述反应温度为70℃-90℃。
本发明的有益效果为：
本发明公开了一种2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸的合成方法，以2，4-二甲基苯甲酸为原料先用浓硝酸进行双硝化，采用NaSH体系选择性还原5位硝基，亚硝酸钠体系去氨基，铁粉还原3位硝基，反应结束后用乙醇萃取产物，旋蒸除去溶剂再通过调节pH获得沉淀，得到目标产物2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸。
本发明方法具有原料易得，路线可行，操作简单，产品纯度高，成本低等优点。
具体实施方式
以下将对本发明作进一步的描述，需要说明的是，本实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
实施例1
一种2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺，包括如下步骤：
S1、将2，4-二甲基苯甲酸7.5g(0.05mol)和16mL浓硫酸(68％)置于配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的250mL三颈烧瓶中。在40℃下，原料完全溶解后，将浓硝酸(7.5mL，0.1mol)和浓硫酸(2.5mL)的混酸于滴液漏斗中混合，并在30min内滴到反应体系中，反应体系从透明溶液逐渐变浑，有固体析出，在30-40℃搅拌6小时，TLC监测原料基本反应完全，停止反应。后处理将反应液缓慢倒入装有200mL冰水的烧杯中，抽滤得到固体产物；干燥后，经重结晶纯化，得白色固体10.6g，收率：88.9％。
S2、将2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸6g(25mmol)和25mL乙醇置于配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的250mL三颈烧瓶中。在机械搅拌下，加热回流使原料完全溶解后，加入配制好的溶有2.934g硫氢化钠(52.5mmol)的20％甲醇-水溶液，回流，TLC监测原料基本反应完全，停止反应。降温，在反应液中加入20mL去离子水，旋蒸除去甲醇，加水稀释后将反应液PH调至中性，过滤得到产物4.67g，干燥重结晶纯化，产率89.95％。
S3、将6.3g(30mmol)2，4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸加入到装有磁子，冷凝管的250mL三颈烧瓶中，量取40mL 50％次磷酸水溶液，升温至40℃左右，溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取2.07g(45mmol)亚硝酸钠少量多次加入到反应瓶中，加完后，常温搅拌45min。取60mL去离子水加入到反应瓶中，抽滤，滤饼用20mL去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸，收率87.2％。
S4、将38.26mL水，13.362g铁粉(240mmol)，氯化铵加入配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的250mL三颈烧瓶中,2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸13.2g(68mmol)溶于乙醇中，滴加入反应体系，回流反应2h。后处理，将80mL乙醇加入反应液中，过滤，滤饼无产物，利用旋转蒸发仪将滤液旋干，加入20％的稀盐酸进行溶解，过滤后取滤液，将滤液调pH至5到6，析出固体，过滤所得固体即为产物8.54g，产率为75％，干燥后重结晶纯化，最终得到的2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸纯度为99.99％。
实施例2
一种2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺，包括如下步骤：
S1、将2，4-二甲基苯甲酸15g(0.1mol)和32mL浓硫酸(68％)置于配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的500mL三颈烧瓶中。在35℃下，原料完全溶解后，将浓硝酸(15mL，0.2mol)和浓硫酸(5mL)的混酸于滴液漏斗中混合，并在30min内滴到反应体系中，反应体系从透明溶液逐渐变浑，有固体析出，在30-40℃搅拌6小时，TLC监测原料基本反应完全，停止反应。后处理将反应液缓慢倒入装有200mL冰水的烧杯中，抽滤得到固体产物；干燥后，经重结晶纯化，得白色固体21.5g，收率：90％。
S2、将2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸6g(25mmol)和25mL乙醇置于配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的250mL三颈烧瓶中。在机械搅拌下，加热回流使原料完全溶解后，加入配制好的溶有2.79g硫氢化钠(50mmol)的20％甲醇-水溶液，回流，TLC监测原料基本反应完全，停止反应。降温，在反应液中加入20mL去离子水，旋蒸除去甲醇，加水稀释后将反应液pH调至中性，过滤得到产物4.62g，干燥重结晶纯化，产率89％。
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S4、将38.26mL水，13.362g铁粉(240mmol)，氯化铵加入配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的250mL三颈烧瓶中,2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸13.2g(68mmol)溶于乙醇中，滴加入反应体系，回流反应2.5h。后处理，将80mL乙醇加入反应液中，过滤，滤饼无产物，利用旋转蒸发仪将滤液旋干，加入20％的稀盐酸进行溶解，过滤后取滤液，将滤液调pH至5到6，析出固体，过滤所得固体即为产物8.20g，产率为72.1％，干燥后重结晶纯化，最终得到的2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸纯度为99.99％。
实施例3
一种2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺，包括如下步骤：
S1、将2，4-二甲基苯甲酸30g(0.2mol)和60mL浓硫酸(68％)置于配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的1000mL三颈烧瓶中。在40℃下，原料完全溶解后，将浓硝酸(30mL，0.4mol)和浓硫酸(10mL)的混酸于滴液漏斗中混合，并在60min内滴到反应体系中，反应体系从透明溶液逐渐变浑，有固体析出，在35℃搅拌6小时，TLC监测原料基本反应完全，停止反应。后处理将反应液缓慢倒入装有800mL冰水的烧杯中，抽滤得到固体产物；干燥后，经重结晶纯化，得白色固体42.92g，收率：90％。
S2、将2，4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸24g(100mmol)和100mL乙醇置于配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的1000mL三颈烧瓶中。在机械搅拌下，加热回流使原料完全溶解后，加入配制好的溶有11.736g硫氢化钠(210mmol)的20％甲醇-水溶液，回流，TLC监测原料基本反应完全，停止反应。降温，在反应液中加入80mL去离子水，旋蒸除去甲醇，加水稀释后将反应液pH调至中性，过滤得到产物18.68g，干燥重结晶纯化，产率89.95％。
S3、将6.3g(30mmol)2，4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸加入到装有磁子，冷凝管的250mL三颈烧瓶中，量取40mL 50％次磷酸水溶液，升温至40℃左右，溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取2.07g(45mmol)亚硝酸钠少量多次加入到反应瓶中，加完后，常温搅拌45min。取60mL去离子水加入到反应瓶中，抽滤，滤饼用20mL去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸，收率87.2％。
S4、将153mL水，53.448g铁粉(960mmol)，氯化铵加入配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的1000mL三颈烧瓶中,2，4-二甲基-3-硝基苯甲酸52.8g(272mmol)溶于乙醇中，滴加入反应体系，回流反应3h。后处理，将320mL乙醇加入反应液中，过滤，滤饼无产物，利用旋转蒸发仪将滤液旋干，加入20％的稀盐酸进行溶解，过滤后取滤液，将滤液调pH至5到6，析出固体，过滤所得固体即为产物31.88g，产率为70％，干燥后重结晶纯化，最终得到的2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸纯度为99.99％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸的绿色合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、采用浓硝酸或浓硝酸和浓硫酸的混酸对原料2,4-二甲基苯甲酸进行硝化反应，得到2,4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸；
S2、将步骤S1得到的2,4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸与NaSH进行选择性还原反应，得到2,4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸；
S3、将步骤S2得到的2,4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸在次磷酸-亚硝酸钠体系反应去氨基，得到2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸；
S4、将步骤S3得到的2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸与铁粉和氯化铵反应还原硝基，得到2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的绿色合成工艺，其特征在于，所述步骤S1的具体过程为：将2,4-二甲基苯甲酸和浓硫酸置于反应容器中，加热使固体完全溶解后滴加浓硝酸或浓硝酸和浓硫酸的混酸；滴加完成以后，设置反应温度与溶解温度相同，反应完成之后，趁热将反应物缓慢倒入装有冰水的烧杯中，然后过滤收集析出的固体，即得到2,4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的绿色合成工艺，其特征在于，所述2,4-二甲基苯甲酸与硝酸的摩尔比为1：2；在浓硝酸与浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比为3:1.8-2.5。
4.根据权利要求2所述的绿色合成工艺，其特征在于，根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶解温度为40℃-60℃，反应时间为6h-10h。
5.根据权利要求1所述的绿色合成工艺，其特征在于，所述步骤S2的具体过程为：将2,4-二甲基-3，5-二硝基苯甲酸加入反应容器中，加入乙醇搅拌使固体完全溶解，加入配制好的溶有硫氢化钠的甲醇-水溶液，回流反应；TLC监测，反应结束后，搅拌下加入去离子水，待冷却至室温，抽滤，滤饼用去离子水冲洗，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸。
6.根据权利要求5所述的绿色合成工艺，其特征在于，所述2,4-二甲基-3,5-二硝基苯甲酸与所述NaSH的摩尔比为1：1.5-2.2，所述回流反应时间为5h～12h，所述反应温度为85℃～100℃。
7.根据权利要求1所述的绿色合成工艺，其特征在于，步骤S3的具体过程为：将2,4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸加入到反应容器中，加入质量浓度为50％的次磷酸水溶液，升温溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取亚硝酸钠分多次加入到反应容器中，加完后，常温搅拌；TLC监测，反应结束后，取去离子水加入到反应容器中，抽滤，滤饼用去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸。
8.根据权利要求7所述的绿色合成工艺，其特征在于，所述2,4-二甲基-3-硝基-5-氨基苯甲酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.7，所述溶解温度为26℃-66℃。
9.根据权利要求1所述的绿色合成工艺，其特征在于，步骤S4的具体过程为：将2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸溶于乙醇中，然后滴加入装有铁粉、氯化铵和去离子水的反应体系中回流反应；TLC监测，反应结束，反应液冷却至室温后，加入乙醇将反应液抽滤，取滤液，将滤液中的溶剂通过旋蒸除去，加入盐酸进行溶解，后将溶液pH调至5-6，析出固体，抽滤即得产物2,4-二甲基-3-氨基苯甲酸。
10.根据权利要求9所述的绿色合成工艺，其特征在于，所述2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸与所述铁粉的摩尔比为1：2.5-4，所述反应温度为70℃-90℃。
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