CN111170868B - 一种2，4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种2，4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二甲基‑3‑甲磺酰基苯甲酸的合成方法，以2,4‑二甲基苯甲酸为原料先用浓硝酸进行硝化，经NIS碘代，铁粉醋酸还原，次磷酸和亚硝酸钠体系去氨基，然后用二甲二硫醚进行甲巯基化，最后用过氧乙酸进行氧化，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，干燥旋干得到目标产物2,4‑二甲基‑3‑甲磺酰基苯甲酸。本发明方法原料易得，路线可行，操作简单，产品纯度高，成本低。

Description

一种2，4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法。
背景技术
2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸是一种白色粉末状固体，是重要的农药中间体，原料。现有的2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法普遍存在操作过程复杂、产品纯度低、成本高等缺点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法，原料易得，路线可行，操作简单，产品纯度高，成本低。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
S1、将2,4-二甲基苯甲酸进行硝化，得到2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸；
S2、将步骤S1得到的2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸与NIS进行碘代反应，得到的2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸；
S3、将步骤S2得到的2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸利用铁粉和醋酸进行还原，得到2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸；
S4、将步骤S3得到的2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸与次磷酸-亚硝酸钠体系反应去氨基，得到2,4-二甲基-3-碘苯甲酸；
S5、将步骤S4得到的2,4-二甲基-3-碘苯甲酸用二甲二硫醚进行甲巯基化，反应结束后过滤得到2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸；
S6、将步骤S5得到的2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸用过氧乙酸进行氧化反应，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，干燥旋干得到目标产物2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸。
进一步地，步骤S1的具体过程为：
将2,4-二甲基苯甲酸和浓硫酸置于反应容器中，在固体完全溶解后滴加浓硝酸和浓硫酸的混酸；滴加完成以后，进一步在相同温度下反应，在反应完成之后，趁热将反应物缓慢倒入装有冰水的烧杯中，然后过滤收集析出的固体，即为产物2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸。
更进一步地，所述2,4-二甲基苯甲酸与硝酸的摩尔比为1：0.9；浓硝酸与浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比优选为3:2；溶解温度为40℃-60℃；反应时间为3h-10h；所述反应温度为40℃-75℃。
进一步地，步骤S2中，将2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸加入反应容器中，加入浓硫酸搅拌使固体完全溶解，冰浴，将NIS分多次加入到反应容器中，控制放热搅拌，有固体析出；反应结束后，在搅拌下加入去离子水，待冷却至室温，抽滤，滤饼用去离子水冲洗，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸。
更进一步地，所述2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸与所述NIS的摩尔比为1：1-1.3；所述冰浴的温度为-5℃-5℃；反应时间为5h-12h；反应温度为5℃-20℃。
进一步地，步骤S3的具体过程为：
将2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸加入反应容器中，将质量浓度为5％的醋酸水溶液加入到反应容器中，开始搅拌，持续加热，将铁粉于质量浓度为2％的盐酸溶液中预处理后加入2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸和醋酸水溶液的反应体系中进行反应，反应后期出现铁泥时，再次加入质量浓度为5％的醋酸水溶液；反应结束，反应液冷却至室温后，加入质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液将反应液调至强碱性，抽滤，滤饼中无产物，取滤液，将滤液pH调至5-6，析出固体，抽滤即得产物2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸。
更进一步地，所述2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸与所述铁粉的摩尔比为1：3-4；反应温度为70℃-90℃。
进一步地，步骤S4的具体过程为：
将2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸加入到反应容器中，加入质量浓度为50％的次磷酸水溶液，升温溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取亚硝酸钠分多次加入到反应容器中，加完后，常温搅拌；反应结束后，取去离子水加入到反应容器中，抽滤，滤饼用去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-碘苯甲酸。
更进一步地，所述2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2；溶解温度为26℃-66℃。
进一步地，步骤S5的具体过程为：
取DMF于反应容器中，加入溴化镍和2,2'-联吡啶，搅拌，加入锌粉,再搅拌后加入2,4-二甲基-3-碘苯甲酸和二甲二硫醚进行反应；反应结束后，待反应液冷却至室温后加入去离子水，缓慢加入质量浓度为20％的盐酸溶液，冷却析出白色固体即为产物2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸；溴化镍：2,2'-联吡啶：锌粉：二甲二硫醚：2,4-二甲基-3-碘苯甲酸的摩尔比＝0.1：0.1：2：1：1；反应温度为110℃。
本发明的有益效果在于：本发明的2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法以2,4-二甲基苯甲酸为原料先进行硝化，经NIS碘代，铁粉醋酸还原，次磷酸和亚硝酸钠体系去氨基，然后用二甲二硫醚进行甲巯基化，最后用过氧乙酸进行氧化，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，干燥旋干得到目标产物2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸。原料易得，路线可行，操作简单，产品纯度高，成本低。
具体实施方式
以下将对本发明作进一步的描述，需要说明的是，本实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
一种2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
S1、将2,4-二甲基苯甲酸进行硝化，得到的2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸；
具体地，将2,4-二甲基苯甲酸和浓硫酸置于反应容器中，在固体完全溶解后滴加浓硝酸和浓硫酸的混酸；滴加完成以后，进一步在相同温度下反应，在反应完成之后，趁热将反应物缓慢倒入装有冰水的烧杯中，然后过滤收集析出的固体，即为产物2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸。
反应方程式为：
Figure BDA0002361796480000051
进一步地，所述2,4-二甲基苯甲酸与硝酸的摩尔比为1：0.9；
进一步地，浓硝酸与浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比优选为3:2；
进一步地，溶解温度为40℃-60℃,优选为40℃、50℃或60℃；
进一步地，反应时间为3h-10h，优选为3h-4h、5h-7h、10h；所述反应温度为40℃-75℃，优选为40℃、70℃、75℃。
在本实施例中，更具体地，将2,4-二甲基苯甲酸15g(0.1mol)和24mL浓硫酸置于配备有搅拌器、滴液漏斗和冷凝器的250mL三颈烧瓶中。在40℃下，原料完全溶解后，用1小时滴加浓硝酸(6mL，0.09mol)和浓硫酸(4mL)的混酸。滴加完成以后，进一步使混合物在相同温度40℃下反应5h。在反应完成之后，将反应物趁热缓慢倒入装有500mL冰水的烧杯中，过滤收集析出的固体，获得固体19g。目标产物相对于2,4-二甲基苯甲酸的收率为71.4％。
S2、将步骤S1得到的2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸与NIS进行碘代反应，得到的2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸；
具体地，将2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸加入反应容器中，加入浓硫酸搅拌使固体完全溶解，冰浴，将NIS分多次加入到反应容器中，控制放热搅拌，有固体析出。TLC监测，反应结束后，在搅拌下加入去离子水，待冷却至室温，抽滤，滤饼用去离子水冲洗，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸。
反应方程式为：
Figure BDA0002361796480000061
进一步地，所述2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸与所述NIS的摩尔比为1：1-1.3，优选为1：1.2、1:1.1和1:1；
进一步地，所述冰浴的温度为-5℃-5℃；
进一步地，反应时间为5h-12h，优选为5h-7h、12h；反应温度为5℃-20℃,具体可为5℃、10℃、15℃。
在本实施例中，更具体地，将2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸1.95g(10mmol)加入100mL单口瓶中，加入磁子,加入7.5mL浓硫酸搅拌使固体完全溶解，冰浴至5℃以下，将NIS 2.25g(10mmol)少量多次加入到单口瓶中，控制放热(5～20℃)搅拌，有固体析出。TLC监测，反应结束后，搅拌下加入去离子水40mL，待冷却至室温，抽滤，滤饼用去离子水多次冲洗，滤饼即为产物，产率89.95％。
S3、将步骤S2得到的2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸利用铁粉和醋酸进行还原，得到2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸；
具体地，将2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸加入反应容器中，将质量浓度为5％的醋酸水溶液加入到反应容器中，开始搅拌，持续加热，将铁粉于质量浓度为2％的盐酸溶液中预处理后加入2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸和醋酸水溶液的反应体系中，反应后期出现铁泥时，再次加入质量浓度为5％的醋酸水溶液，便于搅拌。TLC监测，反应结束，反应液冷却至室温后，加入质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液将反应液调至强碱性，抽滤，滤饼中无产物，取滤液，将滤液pH调至5-6，析出固体，抽滤即得产物2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸；
反应方程式为：
Figure BDA0002361796480000071
进一步地，所述2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸与所述铁粉的摩尔比为1：3-4；优选为1:4；
进一步地，所述反应温度可为70℃-90℃，优选为70℃。
在本实施例中，更具体地，将3.21克(0.01mol)2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸加入装有机械搅拌、冷凝管的250mL三口瓶中，量取32mL 5％醋酸水溶液加入到三口瓶中，开始搅拌，持续加热至70℃，加入经预处理的铁粉2.24g(0.04mol)，反应后期出现铁泥，加5mL5％醋酸，便于搅拌。TLC监测，反应结束，反应液冷却至室温后，加入15g 20％氢氧化钠水溶液将反应液调至强碱性，抽滤，滤饼中无产物，取滤液，将滤液pH调至5～6析出固体，抽滤即得产物2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸，收率84.2％。
S4、将步骤S3得到的2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸与次磷酸-亚硝酸钠体系反应去氨基，得到2,4-二甲基-3-碘苯甲酸；
具体地，将2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸加入到反应容器中，加入质量浓度为50％的次磷酸水溶液，升温溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取亚硝酸钠分多次加入到反应容器中，加完后，常温搅拌。TLC监测，反应结束后，取去离子水加入到反应容器中，抽滤，滤饼用去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-碘苯甲酸。
反应方程式为：
Figure BDA0002361796480000081
进一步地，所述2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2；
进一步地，溶解温度为26℃-66℃，优选为26℃-50℃、55℃、66℃；
在本实施例中，更具体地，将2.45g(8.33mmol)2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸加入到装有磁子，冷凝管的100mL三颈烧瓶中，量取17mL 50％次磷酸水溶液，升温至50～55℃之间，在26℃-66℃下溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取0.69g(10mmol)亚硝酸钠少量多次加入到三颈烧瓶中，加完后，常温搅拌45min。TLC监测，反应结束后，取35mL去离子水加入到反应瓶中，抽滤，滤饼用10mL去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-碘苯甲酸，收率94.4％。
S5、将步骤S4得到的2,4-二甲基-3-碘苯甲酸用二甲二硫醚进行甲巯基化，反应结束后过滤得到2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸；
具体地，取DMF于反应容器中，加入溴化镍和2,2'-联吡啶，搅拌数分钟，加入锌粉,再搅拌数分钟后加入2,4-二甲基-3-碘苯甲酸和二甲二硫醚进行反应。TLC监测，反应结束后，待反应液冷却至室温后加入去离子水，缓慢加入质量浓度为20％的盐酸溶液，冷却析出白色固体即为产物2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸。
进一步地，溴化镍：2,2'-联吡啶：锌粉：二甲二硫醚：2,4-二甲基-3-碘苯甲酸的摩尔比＝0.1：0.1：2：1：1。
进一步地，反应温度为110℃。
反应方程式为：
Figure BDA0002361796480000091
在本实施例中，更具体地，取16mL DMF于100mL三颈烧瓶中，加入0.0872g(0.4mmol)溴化镍，0.0624g(0.4mmol)2,2'-联吡啶，搅拌数分钟，加入0.520g(8mmol)锌粉,搅拌数分钟后加入1.104g(4mmol)2,4-二甲基-3-碘苯甲酸,0.047g(4mmol，176μL)二甲二硫醚。升温至110℃。TLC监测，反应结束后，待反应液冷却至室温后加入20mL去离子水，缓慢加入20％盐酸10mL，冷却析出白色固体即为产物,收率30％。
S6、将步骤S5得到的2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸用过氧乙酸进行氧化反应，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，干燥旋干得到目标产物2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸。
具体地，取2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸加入反应容器中，加二氯甲烷，水浴搅拌，加入过氧乙酸水溶液。TLC监测，反应结束后，向反应容器中加入去离子水，在分液漏斗中分出有机相，水相用二氯甲烷洗两遍，合并有机相，并用去离子水洗涤有机相，有机相干燥后，用旋转蒸发仪将有机相旋干，得到最终产物2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸。
进一步地，所述2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸和过氧乙酸的摩尔比为1:2。
反应方程式为：
Figure BDA0002361796480000101
在本实施例中，更具体地，取1.18g(4.275mmol)2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸加入带有磁子的100mL单口瓶中，加20mL二氯甲烷，水浴搅拌，加4mL 2mol/L过氧乙酸水溶液，后再补加10mL2mol/L过氧乙酸水溶液。TLC监测，反应结束后，向反应瓶中加入20mL去离子水，在分液漏斗中分出有机相，水相用10mL二氯甲烷洗两遍，合并有机相，并用30mL去离子水洗涤有机相，有机相干燥后，用旋转蒸发仪将有机相旋干，得到固体产物，收率82.46％。
对于本领域的技术人员来说，可以根据以上的技术方案和构思，给出各种相应的改变和变形，而所有的这些改变和变形，都应该包括在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将2,4-二甲基苯甲酸进行硝化，得到2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸；
S2、将步骤S1得到的2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸与NIS进行碘代反应，得到的2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸；
S3、将步骤S2得到的2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸利用铁粉和醋酸进行还原，得到2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸；
S4、将步骤S3得到的2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸与次磷酸-亚硝酸钠体系反应去氨基，得到2,4-二甲基-3-碘苯甲酸；
S5、将步骤S4得到的2,4-二甲基-3-碘苯甲酸用二甲二硫醚进行甲巯基化，反应结束后过滤得到2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸；
S6、将步骤S5得到的2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸用过氧乙酸进行氧化反应，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，干燥旋干得到目标产物2,4-二甲基-3-甲磺酰基苯甲酸；
步骤S1的具体过程为：
将2,4-二甲基苯甲酸和浓硫酸置于反应容器中，在固体完全溶解后滴加浓硝酸和浓硫酸的混酸；滴加完成以后，进一步在相同温度下反应，在反应完成之后，趁热将反应物缓慢倒入装有冰水的烧杯中，然后过滤收集析出的固体，即为产物2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸；所述2,4-二甲基苯甲酸与硝酸的摩尔比为1：0.9；浓硝酸与浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比优选为3:2；溶解温度为40℃-60℃；反应时间为3h-10h；所述反应温度为40℃-75℃；
步骤S2中，将2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸加入反应容器中，加入浓硫酸搅拌使固体完全溶解，冰浴，将NIS分多次加入到反应容器中，控制放热搅拌，有固体析出；反应结束后，在搅拌下加入去离子水，待冷却至室温，抽滤，滤饼用去离子水冲洗，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸；所述2,4-二甲基-5-硝基苯甲酸与所述NIS的摩尔比为1：1-1.3；所述冰浴的温度为-5℃-5℃；反应时间为5h-12h；反应温度为5℃-20℃；
步骤S3的具体过程为：
将2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸加入反应容器中，将质量浓度为5％的醋酸水溶液加入到反应容器中，开始搅拌，持续加热，将铁粉于质量浓度为2％的盐酸溶液中预处理后加入2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸和醋酸水溶液的反应体系中进行反应，反应后期出现铁泥时，再次加入质量浓度为5％的醋酸水溶液；反应结束，反应液冷却至室温后，加入质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液将反应液调至强碱性，抽滤，滤饼中无产物，取滤液，将滤液pH调至5-6，析出固体，抽滤即得产物2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸；所述2,4-二甲基-3-碘-5-硝基苯甲酸与所述铁粉的摩尔比为1：3-4；反应温度为70℃-90℃；
步骤S4的具体过程为：
将2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸加入到反应容器中，加入质量浓度为50％的次磷酸水溶液，升温溶解澄清之后，冰浴降温至5℃以下，取亚硝酸钠分多次加入到反应容器中，加完后，常温搅拌；反应结束后，取去离子水加入到反应容器中，抽滤，滤饼用去离子水冲洗两遍，滤饼即为产物2,4-二甲基-3-碘苯甲酸；所述2,4-二甲基-3-碘-5-氨基苯甲酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2；溶解温度为26℃-66℃；
步骤S5的具体过程为：
取DMF于反应容器中，加入溴化镍和2,2'-联吡啶，搅拌，加入锌粉,再搅拌后加入2,4-二甲基-3-碘苯甲酸和二甲二硫醚进行反应；反应结束后，待反应液冷却至室温后加入去离子水，缓慢加入质量浓度为20％的盐酸溶液，冷却析出白色固体即为产物2,4-二甲基-3-甲巯基苯甲酸；溴化镍：2,2'-联吡啶：锌粉：二甲二硫醚：2,4-二甲基-3-碘苯甲酸的摩尔比＝0.1：0.1：2：1：1；反应温度为110℃。
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