CN102786439A - 5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法 - Google Patents

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陈兴权
王林
董燕敏
郝永兵
蒋锐
殷杰
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Abstract

本发明公开了5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法,涉及医药中间体技术领域。该5-氯-2-甲氧基苯腈的工业化制备方法,以对氟硝基苯为初始原料,经过溴代、硝基还原、重氮化-桑德迈尔、Williamson取代和氰化五步反应合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本过程得到的5-氯-2-甲氧基苯腈为白色粉末状固体,纯度99.5%,每步原料转化率分别达到100%,整个过程的总收率达到48%。

Description

5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域,具体地说,本发明是一种5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法。
背景技术
目前5-氯-2-甲氧基苯腈主要用于医药、农药等行业。如可用于:1) 合成治疗糖尿病和高血压等疾病的(Z)-乙基-5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯并咪唑化合物2) 合成治疗免疫失调和炎症性疾病的的乙基-5-氯-2-甲氧基苯并咪唑化合物3) 合成治疗癌症的4,6-二氯-2-(5-氯-2-甲氧基苯)嘧啶化合物4) 合成用于保护神经元的7-氯-2-含氧基-1,2,3,4-四氢化喹喔啉-5-甲腈5) 合成具有除草、杀虫性能的芳基吡唑、吡咯腈衍生物。
目前,并未见5-氯-2-甲氧基苯腈合成方法的相关报道。因此,开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成5-氯-2-甲氧基苯腈的方法及工艺,以满足工业生产需要。
本发明方法以对氟硝基苯为原料,经过溴代、硝基还原、重氮化-桑德迈尔、Williamson取代和氰化五步反应合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本方法包含如下反应方程式:
                                                 
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本发明5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法,按照下述步骤进行:
(1)溴代反应:向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸,温度控制15~60 ℃,优选温度范围25~50 ℃,最佳温度范围30~40 ℃。其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~8.0:1,优选醋酸与对氟硝基苯的物质的量的最佳比值范围为5.0~6.0:1。搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺,优先选择N-溴代丁二酰亚胺。其中溴代试剂对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1,最佳比值范围为1.05~1.1:1。反应结束后,倒入冰水中,产品以固体析出,抽滤、干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯。
(2)硝基还原反应:向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯,加水到反应容器的1/2、温度控制在70~105 ℃,优选温度范围85~100 ℃,最佳温度范围90~95 ℃。温度到达最佳温度范围后,开始加入还原剂,其中还原剂为铁粉、氯化铵或水合肼,优选铁粉作为还原剂。其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围2.5~4.5:1,最佳比值范围3.0~4.0:1。反应结束后,向反应容器中加入有机溶剂进行萃取,抽滤,分液,减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺。
(3)重氮化-桑德迈尔反应:向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-氟苯胺,盐酸,温度控制在-5~10 ℃,优选温度范围-5~5 ℃,最佳温度范围0~5 ℃。温度到达最佳温度范围后,搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液,其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为2.5:1.1:1.0~3.5:1.5:1.0,最佳比值范围为3.0:1.4:1.0。生成的重氮盐经加热升温,控制在35~55 ℃,优选温度范围35~45 ℃,最佳温度范围40~45 ℃。温度到达最佳温度范围后,加入氯化亚铜,所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.25~0.75:1,最佳比值范围为0.5~0.6:1。反应结束后,将产品倒入大量水中,加入有机溶剂萃取,经水多次洗涤后,分液,减压蒸馏,得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯。
(4)Williamson取代反应:向反应容器中加入第三步的产物2-溴-4-氯氟苯,N,N-二甲基甲酰胺,其中2-溴-4-氯氟苯与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1 mol:800 mL,反应温度控制在55~75 ℃,优选温度范围55~65 ℃,最佳温度范围60~65 ℃。温度到达最佳温度范围后,搅拌下缓慢加入甲醇钠固体,所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为1.2~2.0:1,最佳比值范围为1.6~1.8:1。反应结束后,将产品倒入大量水中,加入有机溶剂萃取,然后抽滤,分液,减压蒸馏,得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚。
(5)氰化反应:向反应容器中加入第四步的产物2-溴-4-氯苯甲醚,N,N-二甲基甲酰胺,其中2-溴-4-氯苯甲醚与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1 mol:900 mL,反应温度控制在130~160 ℃,优选温度范围145~155 ℃,最佳温度范围150~155 ℃。温度到达最佳温度范围后,搅拌下加入氰化亚铜,所用氰化亚铜与2-溴-4-氯苯甲醚的物质的量的比值范围为1.2~1.5:1,最佳比值范围为1.4~1.5:1。反应结束后,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入溶剂萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈。
本发明的优点在于
(1)以对氟硝基苯为初始原料,价格低廉,且容易得到,大大降低了反应成本。
(2)以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂,反应条件温和,且定位效果好,没有副产物。反应后处理方便,大大节省了能源。
(3)以铁粉作为还原硝基的还原剂,工艺成熟且原料转化率高。
(4)Williamson取代反应使用甲醇钠作为取代试剂,反应条件温和且所得产物收率较高。
(5)氰化反应采用毒性较低的氰化亚铜作为氰化试剂,来代替剧毒的氰化钠或氰化钾。
具体实施方式                                                                                                       
实施例一:
(1)溴代反应:向反应容器中加入7.095 g 对氟硝基苯、12 g 醋酸,水浴控温到15 ℃。搅拌下缓慢加入8.9 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过15 ℃。加完后保温反应10 h,反应结束。反应完后,将反应物倒入500 mL 冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10.23 g,收率93%。
(2)硝基还原反应:向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯,加水到反应容器的1/2处,加入2.5 g 氯化铵,升温到70 ℃,分批加入7.0 g 铁粉,加入过程中,温度不要超过70 ℃,加完后保温反应10 h,反应结束。反应结束后,向反应容器中加入40 mL 乙酸乙酯进行萃取,抽滤,分液,减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺7.6 g,收率80%。
(3)重氮化-桑德迈尔反应:向反应容器中加入9.5 g 3-溴-4-氟苯胺,10.5 mL 盐酸,控温到-5 ℃,搅拌下缓慢滴入由3.795 g 亚硝酸钠和13 mL 水配制的亚硝酸钠水溶液,滴加过程中,控制温度在-5 ℃,滴完后,保温搅拌2 h,加热升温至35 ℃,加入1.24 g 氯化亚铜,保温搅拌反应1 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,经水多次洗涤后,分液,减压蒸馏,得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8.2 g,收率78.3%。
(4)Williamson取代反应:向反应容器中加入10.47 g 2-溴-4-氯氟苯,40 mL DMF,控温到55 ℃,搅拌下缓慢加入3.24 g 甲醇钠固体,加入过程中,温度不要超过60 ℃,加完后,保温搅拌反应2 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,减压蒸馏,得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9.08 g,收率82%。
(5)氰化反应:向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚,45 mL DMF,控温到130 ℃,搅拌下缓慢加入5.4 g 氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过135 ℃,加完后,保温搅拌反应6 h,反应结束。反应结束后,将反应产物倒入200 mL 水中,析出固体,抽滤,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈6.73 g,收率80.3%。
实施例二:
(1)溴代反应:向反应容器中加入7.095 g 对氟硝基苯、20 g 醋酸,水浴控温到25 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过25 ℃。加完后保温反应4.5 h,反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL 冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10.56 g,收率96.0%。
(2)硝基还原反应:向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯,加水到反应容器的1/2处,加入2.5 g 氯化铵,升温到82 ℃,分批加入9.8 g 铁粉,加入过程中,温度不要超过85 ℃,加完后保温反应8 h,反应结束。反应结束后,向反应容器中加入40 mL 乙酸乙酯进行萃取,抽滤,分液,减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺7.91 g,收率83.3%。
(3)重氮化-桑德迈尔反应:向反应容器中加入9.5 g 3-溴-4-氟苯胺,12 mL 盐酸,控温到0 ℃,搅拌下缓慢滴入由4.1 g 亚硝酸钠和13 mL 水配制的亚硝酸钠水溶液,滴加过程中,控制温度在0 ℃,滴完后,保温搅拌1.5 h,加热升温至40 ℃,加入2.5 g 氯化亚铜,保温搅拌反应1 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,经水多次洗涤后,分液,减压蒸馏,得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8.71 g,收率83.2%。
(4)Williamson取代反应:向反应容器中加入10.47 g 2-溴-4-氯氟苯,40 mL DMF,控温到60 ℃,搅拌下缓慢加入4.59 g 甲醇钠固体,加入过程中,温度不要超过65 ℃,加完后,保温搅拌反应1.5 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,减压蒸馏,得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9.46 g,收率85.4%。
(5)氰化反应:向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚,45 mL DMF,控温到140 ℃,搅拌下缓慢加入6.53 g 氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过145 ℃,加完后,保温搅拌反应5 h,反应结束。反应结束后,将反应产物倒入200 mL 水中,析出固体,抽滤,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈7.03 g,收率83.9%。
实施例三:
(1)溴代反应:向反应容器中加入7.095 g 对氟硝基苯、22 g 醋酸,水浴控温到35 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过35 ℃。加完后保温反应2.0 h,反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL 冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10.582 g,收率96.2%。
(2)硝基还原反应:向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯,加水到反应容器的1/2处,加入2.5 g 氯化铵,升温到92 ℃,分批加入9.8 g 铁粉,加入过程中,温度不要超过95 ℃,加完后保温反应4 h,反应结束。反应结束后,向反应容器中加入40 mL 乙酸乙酯进行萃取,抽滤,分液,减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺8.11 g,收率85.4%。
(3)重氮化-桑德迈尔反应:向反应容器中加入9.5 g 3-溴-4-氟苯胺,14 mL 盐酸,控温到5 ℃,搅拌下缓慢滴入由4.1 g 亚硝酸钠和13 mL 水配制的亚硝酸钠水溶液,滴加过程中,控制温度在5 ℃,滴完后,保温搅拌1 h,加热升温至45 ℃,加入2.5 g 氯化亚铜,保温搅拌反应1 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,经水多次洗涤后,分液,减压蒸馏,得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8.80 g,收率84.0%。
(4)Williamson取代反应:向反应容器中加入10.47 g 2-溴-4-氯氟苯,40 mL DMF,控温到65 ℃,搅拌下缓慢加入4.59 g 甲醇钠固体,加入过程中,温度不要超过70 ℃,加完后,保温搅拌反应1.5 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,减压蒸馏,得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9.57 g,收率86.4%。
(5)氰化反应:向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚,45 mL DMF,控温到150 ℃,搅拌下缓慢加入6.53 g 氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过155 ℃,加完后,保温搅拌反应4 h,反应结束。反应结束后,将反应产物倒入200 mL 水中,析出固体,抽滤,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈7.23 g,收率86.3%。
实施例四:
(1)溴代反应:向反应容器中加入7.095 g对氟硝基苯、24 g 醋酸,水浴控温到60 ℃。搅拌下缓慢加入 10.68 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过60 ℃。加完后保温反应1.8 h,反应结束。反应完后将反应物倒入500 mL 冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯10.03 g,收率91.2%。
(2)硝基还原反应:向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯,加水到反应容器的1/2处,加入2.5 g 氯化铵,升温到105 ℃,分批加入12.6 g 铁粉,加入过程中,温度不要超过105 ℃,加完后保温反应4 h,反应结束。反应结束后,向反应容器中加入40 mL 乙酸乙酯进行萃取,抽滤,分液,减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺8.15 g,收率85.8%。
(3)重氮化-桑德迈尔反应:向反应容器中加入9.5 g 3-溴-4-氟苯胺,14.5 mL 盐酸,控温到10 ℃,搅拌下缓慢滴入由5.175 g 亚硝酸钠和13 mL 水配制的亚硝酸钠水溶液,滴加过程中,控制温度在10 ℃,滴完后,保温搅拌1 h,加热升温至55 ℃,加入3.73 g 氯化亚铜,保温搅拌反应1 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,经水多次洗涤后,分液,减压蒸馏,得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯8.19 g,收率78.2%。
(4)Williamson取代反应:向反应容器中加入10.47 g 2-溴-4-氯氟苯,40 mL DMF,控温到75 ℃,搅拌下缓慢加入5.4 g 甲醇钠固体,加入过程中,温度不要超过75 ℃,加完后,保温搅拌反应1.5 h,反应结束。反应结束后,将产品倒入200 mL 水中,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,减压蒸馏,得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚9.26 g,收率83.6%。
(5)氰化反应:向反应容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚,45 mL DMF,控温到160 ℃,搅拌下缓慢加入6.75 g 氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过160 ℃,加完后,保温搅拌反应4 h,反应结束。反应结束后,将反应产物倒入200 mL 水中,析出固体,抽滤,加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈6.9 g,收率82.3%。
以上所述,是本发明改变部分反应条件对反应所产生的影响的实施例,并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制,凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰,均落入本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于按照下述步骤进行:
(1)溴代反应:向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸,温度控制15~60 ℃,其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~8.0:1,搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺,其中溴代试剂与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1,反应结束后,倒入冰水中,产品以固体析出,抽滤、干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯;
(2)硝基还原反应:向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯,加水到反应容器的1/2、温度控制在70~105 ℃,温度到达最佳温度范围后,开始加入还原剂、其中还原剂为铁粉、氯化铵或水合肼,其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围2.5~4.5:1,反应结束后,向反应容器中加入有机溶剂进行萃取,抽滤,分液,减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺;
(3)重氮化-桑德迈尔反应:向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-氟苯胺,盐酸,温度控制在-5~10 ℃,温度到达最佳温度范围后,搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液,其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为2.5:1.1:1.0~3.5:1.5:1.0,生成的重氮盐经加热升温,控制在35~55 ℃,温度到达最佳温度范围后,加入氯化亚铜,所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.25~0.75:1,反应结束后,将产品倒入大量水中,加入有机溶剂萃取,经水多次洗涤后,分液,减压蒸馏,得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯;
(4)Williamson取代反应:向反应容器中加入第三步的产物2-溴-4-氯氟苯,N,N-二甲基甲酰胺;其中2-溴-4-氯氟苯与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:800 (mol/mL),反应温度控制在55~75 ℃,温度到达最佳温度范围后,搅拌下缓慢加入甲醇钠固体,所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为1.2~2.0:1,反应结束后,将产品倒入大量水中,加入有机溶剂萃取,然后抽滤,分液,减压蒸馏,得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚;
(5)氰化反应:向反应容器中加入第四步的产物2-溴-4-氯苯甲醚,N,N-二甲基甲酰胺;其中2-溴-4-氯苯甲醚与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:900 (mol/mL),反应温度控制在130~160 ℃,温度到达最佳温度范围后,搅拌下加入氰化亚铜,所用氰化亚铜与2-溴-4-氯苯甲醚的物质的量的比值范围为1.2~1.5:1,反应结束后,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入溶剂萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈。
2.根据权利要求1所述的5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于其中步骤(1)温度控制25~50 ℃,其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为5.0~6.0:1;溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺,其中溴代试剂对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.05~1.1:1;
其中步骤(2)中温度控制在85~100 ℃,还原剂为铁粉;其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围3.0~4.0:1;
其中步骤(3)温度控制在-5~5 ℃,其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为3.0:1.4:1.0;生成的重氮盐经加热升温,控制在35~45 ℃,所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.5~0.6:1;
其中步骤(4)反应温度控制在55~65 ℃,所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为1.6~1.8:1;
其中步骤(5)反应温度控制在145~155 ℃,所用氰化亚铜与2-溴-4-氯苯甲醚的物质的量的比值范围为1.4~1.5:1。
3.根据权利要求2所述的5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于其中步骤(1)温度控制 30~40 ℃;其中步骤(2)温度控制在90~95 ℃;其中步骤(3)温度控制在 0~5 ℃;其中步骤(4)反应温度控制在60~65 ℃;其中步骤(5)反应温度控制在150~155 ℃。
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