CN109354569A - 一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二溴‑4‑氟苯的工业化制备方法。该1,3‑二溴‑4‑氟苯的工业化制备方法,以邻氟硝基苯为初始原料,经过上溴、还原以及重氮化‑桑德迈尔三步反应合成1,3‑二溴‑4‑氟苯。本过程得到的1,3‑二溴‑4‑氟苯为黄色油状液体,纯度97.5%,每步原料转化率分别达到100%,整个过程的总收率达到52.7%。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法,具体地说,本发明是一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法。
背景技术
目前1,3-二溴-4-氟苯主要用于医药行业。如可用于:1) 合成抗菌药三环取代的奥沙唑酮及其衍生物2) 合成新型抗菌药苯丙环庚酮3) 合成含肽的大环脯氨酸作为丙型肝炎的抑制剂。
目前,目标化合物的合成报道有两种方法,Romero(PCT 2016055028)介绍了一种用2,5-二氟硝基苯直接上溴合成目标物的方法,收率只有23%。另外一种合成方法是采用2,5-二氟苯甲酸为原料,混酸硝化,然后溴素上溴,总收率为27%,工艺路线虽短,后继分离非常繁琐(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006,16(20), 5392-5397;PCT2004069832)。因此,开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成1,3-二溴-4-氟苯的方法及工艺,以满足工业生产需要。
本发明方法以邻氟硝基苯为原料,经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成1,3-二溴-4-氟苯,本方法包含如下反应方程式:
本发明1,3-二溴-4-氟苯的制备方法,按照下述步骤进行:
(1)上溴反应:向反应容器中加入邻氟硝基苯、溶剂醋酸,醋酸体积(mL)与邻氟硝基苯的质量比为3.0~15.0(mL):1.0(g),较佳的比值范围为4.0~6.0(mL):1.0(g)。
搅拌,控温,分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺,溴代试剂与邻氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.5:1,较佳比值范围为1.05~1.1:1。在加NBS的过程中,温度会上升,控制反应温度为10~30 ℃,较佳温度范围15~20 ℃。加完,搅拌一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,冰水水析,抽滤,得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯。
(2)还原反应:在反应器中加入铁粉、水,搅拌,加热,然后分批加入上步硝基物,加料过程温度控制在70~105 ℃,优选温度范围85~100 ℃,最佳温度范围90~95 ℃。
所用的铁粉与5-溴-2-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~10.5:1,较佳比值范围为4.0~4.5:1。加毕,GC追踪,直到反应完全。反应完成后,冷却,抽滤,得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺。
(3)重氮化上溴反应:向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺,再加入30%左右的硫酸,搅拌,然后滴加亚硝酸钠溶液,滴加过程控制温度在0~30 ℃,较佳的温度范围5~10 ℃,硫酸与亚硝酸钠和5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0~10.5:1.5:1.0,较佳比值范围为5.0:1.3:1.0。加完,搅拌一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr,所用的溴化亚铜与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围为0.25~0.75:1,较佳比值范围为0.5~0.6:1。氢溴酸与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值为1.1~3:1,较佳的比值为1.1~1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐,分解时,反应温度控制范围20~90 ℃,优选温度范围30~50 ℃,最佳温度范围40~45 ℃。加毕,继续搅拌,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,抽滤,得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯。
具体实施方式1
(1)上溴反应:向反应容器中加入邻氟硝基苯200 g、溶剂醋酸1000 mL,控温在15度左右,分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺268 g。加完,搅拌一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,冰水水析,抽滤,得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯303 g,纯度97%,收率97.1%。
(2)还原反应:在反应器中加入铁粉230 g、适量水,搅拌,加热,控制温度在90度左右,然后分批加入上步硝基物220 g。加毕,GC追踪,直到反应完全。反应完成后,冷却,加入乙酸乙酯,抽滤,母液分出油层,旋蒸,得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺152 g,含量大于97%,收率80%。
(3)重氮化上溴反应:向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺120 g,再加入30%的稀硫酸1050 g,搅拌,搅拌,控温在10度下,滴加由58 g亚硝酸钠和200 mL水配成的溶液。加完,搅拌一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜66 g和氢溴酸155 g,控制温度在45度左右,加入上述重氮盐。加毕,继续搅拌,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,抽滤,得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯96 g,含量97%,收率60%。
具体实施方式2
(1)上溴反应:向反应容器中加入邻氟硝基苯1200 g、溶剂醋酸6000 mL,控温在15度左右,分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺1680 g。加完,搅拌一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,冰水水析,抽滤,得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯1808 g,纯度97%,收率96.3%。
(2)还原反应:在反应器中加入铁粉1420 g、适量水,搅拌,加热,控制温度在90度左右,然后分批加入上步硝基物1320 g。加毕,GC追踪,直到反应完全。反应完成后,冷却,加入乙酸乙酯,抽滤,母液分出油层,旋蒸,得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺890 g,含量大于97%,收率78.1%。
(3)重氮化上溴反应:向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺808 g,再加入30%的稀硫酸7000 g,搅拌,搅拌,控温在10度下,滴加由368 g亚硝酸钠和800 mL水配成的溶液。加完,搅拌一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜500 g和氢溴酸1000 g,控制温度在45度左右,加入上述重氮盐。加毕,继续搅拌,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,抽滤,得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯710 g,含量97%,收率70%。
Claims (5)
1.1,3-二溴-4-氟苯的制备方法,其特征是以邻氟硝基苯为原料,经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成1,3-二溴-4-氟苯。
2.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法,其特征在于溴代反应时,反应温度控制范围10~30 ℃,较佳温度范围15~20 ℃;采用溴代试剂为选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等,优选N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂;所用的溴代试剂与邻氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.5:1,较佳比值范围为1.05~1.1:1;采用溶剂为醋酸、硫酸、DMF等,其中以醋酸为最佳;溶剂醋酸体积(mL)与邻氟硝基苯的质量比为3.0~15.0(mL):1.0(g),较佳的比值范围为4.0~6.0(mL):1.0(g)。
3.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法,其特征在于硝基还原反应时,还原剂选择铁粉或水合肼,优选铁粉作为还原剂;所用的铁粉与5-溴-2-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~5.5:1,较佳比值范围为4.0~4.5:1;反应温度控制范围70~105 ℃,优选温度范围85~100 ℃,最佳温度范围90~95 ℃。
4.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法,其特征在于重氮化上溴反应时,重氮化试剂选择强酸(盐酸或硫酸)和亚硝酸,优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂;所用硫酸、亚硝酸钠与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0~10.5:1.5:1.0;较佳比值范围为5.0:1.3:1.0;成盐温度控制范围0~30 ℃,优选温度范围5~15 ℃,较佳温度范围5~10 ℃。
5.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法,其特征在于桑德迈尔反应时,催化剂选择亚铜盐或铜粉,优选溴化亚铜作为催化剂;溴化亚铜与5-溴-2-氟苯胺的质量比值范围为0.25~0.75:1,较佳比值范围为0.5~0.6:1;溴代底物为氢溴酸,氢溴酸与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值为1.1~3:1,较佳的比值为1.1~1.3:1;分解温度控制范围20~65 ℃,优选温度范围30~50 ℃,最佳温度范围40~45 ℃。
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