CN109354569A - 一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,3‑二溴‑4‑氟苯的工业化制备方法。该1,3‑二溴‑4‑氟苯的工业化制备方法，以邻氟硝基苯为初始原料，经过上溴、还原以及重氮化‑桑德迈尔三步反应合成1,3‑二溴‑4‑氟苯。本过程得到的1,3‑二溴‑4‑氟苯为黄色油状液体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到52.7%。

Description

一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法。
背景技术
目前1,3-二溴-4-氟苯主要用于医药行业。如可用于：1) 合成抗菌药三环取代的奥沙唑酮及其衍生物2) 合成新型抗菌药苯丙环庚酮3) 合成含肽的大环脯氨酸作为丙型肝炎的抑制剂。
目前，目标化合物的合成报道有两种方法，Romero（PCT 2016055028）介绍了一种用2，5-二氟硝基苯直接上溴合成目标物的方法，收率只有23%。另外一种合成方法是采用2,5-二氟苯甲酸为原料，混酸硝化，然后溴素上溴，总收率为27%，工艺路线虽短，后继分离非常繁琐（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006，16(20), 5392-5397；PCT2004069832）。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成1,3-二溴-4-氟苯的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以邻氟硝基苯为原料，经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成1,3-二溴-4-氟苯，本方法包含如下反应方程式：
本发明1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）上溴反应：向反应容器中加入邻氟硝基苯、溶剂醋酸，醋酸体积（mL）与邻氟硝基苯的质量比为3.0～15.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为4.0～6.0（mL）:1.0（g）。
搅拌，控温，分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺，溴代试剂与邻氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1。在加NBS的过程中，温度会上升，控制反应温度为10～30 ℃，较佳温度范围15～20 ℃。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
所用的铁粉与5-溴-2-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～10.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，抽滤，得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺。
（3）重氮化上溴反应：向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在0～30 ℃，较佳的温度范围5～10 ℃，硫酸与亚硝酸钠和5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.3:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。氢溴酸与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围20～90 ℃，优选温度范围30～50 ℃，最佳温度范围40～45 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应完完成后搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯。
具体实施方式1
（1）上溴反应：向反应容器中加入邻氟硝基苯200 g、溶剂醋酸1000 mL，控温在15度左右，分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺268 g。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯303 g，纯度97%，收率97.1%。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉230 g、适量水，搅拌，加热，控制温度在90度左右，然后分批加入上步硝基物220 g。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺152 g，含量大于97%，收率80%。
（3）重氮化上溴反应：向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺120 g，再加入30%的稀硫酸1050 g，搅拌，搅拌，控温在10度下，滴加由58 g亚硝酸钠和200 mL水配成的溶液。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜66 g和氢溴酸155 g，控制温度在45度左右，加入上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应完完成后搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯96 g，含量97%，收率60%。
具体实施方式2
（1）上溴反应：向反应容器中加入邻氟硝基苯1200 g、溶剂醋酸6000 mL，控温在15度左右，分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺1680 g。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体5-溴-2-氟硝基苯1808 g，纯度97%，收率96.3%。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉1420 g、适量水，搅拌，加热，控制温度在90度左右，然后分批加入上步硝基物1320 g。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到棕黑色固体5-溴-2-氟苯胺890 g，含量大于97%，收率78.1%。
（3）重氮化上溴反应：向反应容器中加入5-溴-2-氟苯胺808 g，再加入30%的稀硫酸7000 g，搅拌，搅拌，控温在10度下，滴加由368 g亚硝酸钠和800 mL水配成的溶液。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜500 g和氢溴酸1000 g，控制温度在45度左右，加入上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应完完成后搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体1,3-二溴-4-氟苯710 g，含量97%，收率70%。

Claims (5)

1.1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征是以邻氟硝基苯为原料，经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成1,3-二溴-4-氟苯。
2.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征在于溴代反应时，反应温度控制范围10～30 ℃,较佳温度范围15～20 ℃；采用溴代试剂为选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等，优选N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂；所用的溴代试剂与邻氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；采用溶剂为醋酸、硫酸、DMF等，其中以醋酸为最佳；溶剂醋酸体积（mL）与邻氟硝基苯的质量比为3.0～15.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为4.0～6.0（mL）:1.0（g）。
3.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征在于硝基还原反应时，还原剂选择铁粉或水合肼，优选铁粉作为还原剂；所用的铁粉与5-溴-2-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1；反应温度控制范围70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
4.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；所用硫酸、亚硝酸钠与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0；较佳比值范围为5.0:1.3:1.0；成盐温度控制范围0～30 ℃，优选温度范围5～15 ℃，较佳温度范围5～10 ℃。
5.如权利要求1所述的1,3-二溴-4-氟苯的制备方法，其特征在于桑德迈尔反应时，催化剂选择亚铜盐或铜粉，优选溴化亚铜作为催化剂；溴化亚铜与5-溴-2-氟苯胺的质量比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1；溴代底物为氢溴酸，氢溴酸与5-溴-2-氟苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1；分解温度控制范围20～65 ℃，优选温度范围30～50 ℃，最佳温度范围40～45 ℃。
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