CN109369411A - 一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法。该3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法,以对氟苯胺为初始原料,经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3‑溴‑4‑溴硝基苯酚。本过程得到的3‑溴‑4‑溴硝基苯酚为黄色固体,纯度97.5%,每步原料转化率分别达到100%,整个过程的总收率达到25.8%。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体以及电子元件的生产方法,具体地说,本发明是一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法。
背景技术
目前3-溴-4-溴硝基苯酚主要用于医药行业及电子元件等。如可用于:1) 新的杂环化合物及利用它的有机发光元件(CN107619412、WO2015099508)2)合成噻唑二羧酸肼作为组织蛋白酶K的抑制剂(WO9849152);3)合成苯磺胺羧酸吲哚-5-芳基酯作为受体5-HT6的拮抗剂(WO2002060871);4)制备三元取代的咔啉衍生物作为PIM激酶抑制剂来治疗癌症。
目前,目标化合物的合成报道有三种方法,Karoline(Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals, 2017,60(1), 30-35)介绍了一种用间溴苯酚为原料直接硝化合成目标物的方法,产物比较杂,目标物收率比较低,最多只有50%。Hu等(CN107954878)介绍了一种采用2,5-二溴硝基苯为原料,水解合成目标物的方法,后处理比较复杂。Malykhin等(Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1991,27(6), 1317-20)介绍了一种以邻溴硝基苯为原料,通过KOH和氧气反应制备目标物的方法,产物收率只有12%。因此,开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成3-溴-4-溴硝基苯酚的方法及工艺,以满足工业生产需要。
本发明方法以对氟苯胺为原料,经过上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3-溴-4-溴硝基苯酚,本方法包含如下反应方程式:
本发明3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法,按照下述步骤进行:
(1)上溴反应:向反应容器中加入对氟苯胺、溶剂醋酸,所用试剂醋酸(体积)与对氟苯胺的质量的比值范围为2.0~6.0(mL):1(g),较佳范围为3.0~5.0(mL):1(g)。搅拌,冰水浴降温,分批加NBS,所用的NBS与对氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0~1.5:1,较佳比值范围为1.05~1.1:1;滴加过程温度会上升,反应温度范围为0~30 ℃,较佳的反应温度范围是0~10 ℃,控制加料速度,使温度不超过10 ℃,加完,继续搅拌,GC追踪,直到反应结束。反应完成后,稍冷水析,抽滤,干燥,得到类白色固体。
(2)重氮上硝基:向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺、氟硼酸,搅拌,冰盐水浴降温,分批加入亚硝酸钠,加料过程中温度控制在15 ℃以下,较佳温度为5 ℃以下。氟硼酸(mL)和2-溴-4-氟苯胺(g)比值范围2.5:1.0~5.5:1.0,较佳比值范围为3.0:1.4:1.0。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的物质的量比值范围1.1:1.0~2.5:1.0,较佳比值范围为1.3:1~1.8:1.0。加完后,搅拌一段时间,抽滤,滤饼备用。
在另外一个反应瓶中加入铜粉,铜粉与胺的质量的比值范围为0.02~0.25:1,较佳比值范围为0.05~0.15:1。加入亚硝酸钠水溶液,亚硝酸钠溶液的浓度为10~40%,其中20~30%为佳。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的摩尔比为10~30:1,优选15~20。搅拌条件下,分批加入上述备用物,过程温度控制在10~55 ℃,优选温度范围20~45 ℃。加完,搅拌一段时间,酸化,萃取,旋蒸,结晶,得到2-溴-4-氟硝基苯。
(3)水解反应,反应瓶中加入氢氧化钠水溶液,浓度为8~20%,最佳浓度范围12~15%。所用的NaOH与3-溴-4-硝基氟苯的物质的量的比值范围为1.2~50:1,较佳比值范围为1.4~5.5:1。反应温度控制范围60~105 ℃,优选温度范围95~105 ℃。分批加入上述硝基物,加完,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。稍冷,酸化后,冰水水析,抽滤,得到目标物。
具体实施方案1
(1)上溴反应:向反应容器中加入对氟苯胺22.1 g、溶剂醋酸85 mL。搅拌,冰水浴降温,分批加NBS 37.6 g,滴加过程温度会上升,控制加料速度,使温度不超过10度,加完,继续搅拌,GC追踪,直到反应结束。反应完成后,稍冷水析,抽滤,干燥,得到类白色固体31.0 g,含量大于98%,收率80%。
(2)重氮上硝基:向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺30 g、氟硼酸70mL,搅拌,冰盐水浴降温,分批加入亚硝酸钠17 g,加料过程中温度控制在10度以下。加完后,搅拌一段时间,抽滤,滤饼备用。
在另外一个反应瓶中加入铜粉3 g,加入由175 g亚硝酸钠和380 mL水配成的溶液,搅拌,控制温度在35 度左右,分批加入上述滤饼,加完后,搅拌一段时间,酸化,萃取,旋蒸,结晶,得到2-溴-4-氟硝基苯10.4 g,含量大于98%,收率30%。
(3)水解反应,反应瓶中加入15%氢氧化钠水溶液100 mL,反应温度控制在95~105℃。分批加入上述硝基物10.4 g,加完,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。稍冷,酸化后,冰水水析,抽滤,得到目标物9.5 g,含量大于98%,收率96%。
具体实施方案2
(1)上溴反应:向反应容器中加入对氟苯胺880 g、溶剂醋酸4000 mL。搅拌,冰水浴降温,分批加NBS 1500 g,滴加过程温度会上升,控制加料速度,使温度不超过10度,加完,继续搅拌,GC追踪,直到反应结束。反应完成后,稍冷水析,抽滤,干燥,得到类白色固体1380.0g,含量大于98%,收率89%。
(2)重氮上硝基:向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺420 g、氟硼酸1000 mL,搅拌,冰盐水浴降温,分批加入亚硝酸钠240 g,加料过程中温度控制在10度以下。加完后,搅拌一段时间,抽滤,滤饼备用。
在另外一个反应瓶中加入铜粉32 g,加入由2400 g亚硝酸钠和5400 mL水配成的溶液,搅拌,控制温度在35 度左右,分批加入上述滤饼,加完后,搅拌一段时间,酸化,萃取,旋蒸,结晶,得到2-溴-4-氟硝基苯160.4 g,含量大于98%,收率33%。
(3)水解反应,反应瓶中加入15%氢氧化钠水溶液700 mL,反应温度控制在95~105℃。分批加入上述硝基物160.4 g,加完,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。稍冷,酸化后,冰水水析,抽滤,得到目标物150 g,含量大于98%,收率98%。
Claims (5)
1.3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法,其特征是以对氟苯胺为原料,经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3-溴-4-溴硝基苯酚。
2.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法,其特征在于溴代反应时,采用溴代试剂为选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等,优选N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂,所用的溴代试剂与对氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0~1.5:1,较佳比值范围为1.05~1.1:1;溴代反应时,采用溶剂为醋酸、DMF等,其中以醋酸为最佳,溶剂醋酸体积(mL)与对氟苯胺的质量比为3.0~8.0(mL):1.0(g),较佳的比值范围为4.0~6.0(mL):1.0(g);溴代反应温度控制范围0~30 ℃,较佳温度范围0~10 ℃。
3.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法,其特征在于重氮化上硝基反应时,重氮化试剂选择氟硼酸、盐酸、硫酸以及亚硝酸钠等,优选氟硼酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂;所用氟硼酸(mL)和2-溴-4-氟苯胺(g)比值范围2.5:1.0~5.5:1.0,较佳比值范围为3.0:1.4:1.0;亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的物质的量比值范围1.1:1.0~2.5:1.0,较佳比值范围为1.3:1~1.8:1.0;重氮化反应时,反应温度控制范围-5~15 ℃,优选温度范围-5~5 ℃。
4.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法,其特征在于桑德迈尔反应时,催化剂选择亚铜盐或铜粉,优选铜粉作为催化剂,所用的铜粉与胺的质量的比值范围为0.02~0.25:1,较佳比值范围为0.05~0.15:1;桑德迈尔反应时,以亚硝酸钠为分解试剂,其中以其水溶液为优选,亚硝酸钠溶液的浓度为10~40%,其中20~30%为佳;亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的摩尔比为10~30:1,优选15~20;桑德迈尔反应时,反应温度控制范围10~55 ℃,优选温度范围20~45 ℃。
5.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法,其特征在于水解反应时,水解试剂为碱性溶液,优选氢氧化钠溶液为水解试剂;所用的NaOH与3-溴-4-硝基氟苯的物质的量的比值范围为1.2~50:1,较佳比值范围为1.5~5.5:1;水解反应时,采用的水解试剂为8-20%的氢氧化钠水溶液,较佳浓度范围12~15%;水解反应时,反应温度控制范围60~105℃,优选温度范围95~105 ℃。
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