CN109369411A - 一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法。该3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法，以对氟苯胺为初始原料，经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3‑溴‑4‑溴硝基苯酚。本过程得到的3‑溴‑4‑溴硝基苯酚为黄色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到25.8%。

Description

一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体以及电子元件的生产方法，具体地说，本发明是一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法。
背景技术
目前3-溴-4-溴硝基苯酚主要用于医药行业及电子元件等。如可用于：1） 新的杂环化合物及利用它的有机发光元件（CN107619412、WO2015099508）2）合成噻唑二羧酸肼作为组织蛋白酶K的抑制剂（WO9849152）；3）合成苯磺胺羧酸吲哚-5-芳基酯作为受体5-HT6的拮抗剂（WO2002060871）；4）制备三元取代的咔啉衍生物作为PIM激酶抑制剂来治疗癌症。
目前，目标化合物的合成报道有三种方法，Karoline（Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals, 2017,60(1), 30-35）介绍了一种用间溴苯酚为原料直接硝化合成目标物的方法，产物比较杂，目标物收率比较低，最多只有50%。Hu等（CN107954878）介绍了一种采用2,5-二溴硝基苯为原料，水解合成目标物的方法，后处理比较复杂。Malykhin等（Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1991,27(6), 1317-20）介绍了一种以邻溴硝基苯为原料，通过KOH和氧气反应制备目标物的方法，产物收率只有12%。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成3-溴-4-溴硝基苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以对氟苯胺为原料，经过上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3-溴-4-溴硝基苯酚，本方法包含如下反应方程式：
本发明3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）上溴反应：向反应容器中加入对氟苯胺、溶剂醋酸，所用试剂醋酸（体积）与对氟苯胺的质量的比值范围为2.0～6.0（mL）:1（g），较佳范围为3.0～5.0（mL）:1（g）。搅拌，冰水浴降温，分批加NBS，所用的NBS与对氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；滴加过程温度会上升，反应温度范围为0～30 ℃，较佳的反应温度范围是0～10 ℃，控制加料速度，使温度不超过10 ℃，加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类白色固体。
（2）重氮上硝基：向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺、氟硼酸，搅拌，冰盐水浴降温，分批加入亚硝酸钠，加料过程中温度控制在15 ℃以下，较佳温度为5 ℃以下。氟硼酸（mL）和2-溴-4-氟苯胺（g）比值范围2.5:1.0～5.5:1.0，较佳比值范围为3.0:1.4:1.0。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的物质的量比值范围1.1:1.0～2.5:1.0，较佳比值范围为1.3:1～1.8:1.0。加完后，搅拌一段时间，抽滤，滤饼备用。
在另外一个反应瓶中加入铜粉，铜粉与胺的质量的比值范围为0.02～0.25:1，较佳比值范围为0.05～0.15:1。加入亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠溶液的浓度为10～40%，其中20～30%为佳。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的摩尔比为10～30:1，优选15～20。搅拌条件下，分批加入上述备用物，过程温度控制在10～55 ℃，优选温度范围20～45 ℃。加完，搅拌一段时间，酸化，萃取，旋蒸，结晶，得到2-溴-4-氟硝基苯。
（3）水解反应，反应瓶中加入氢氧化钠水溶液，浓度为8～20%，最佳浓度范围12～15%。所用的NaOH与3-溴-4-硝基氟苯的物质的量的比值范围为1.2～50:1，较佳比值范围为1.4～5.5:1。反应温度控制范围60～105 ℃，优选温度范围95～105 ℃。分批加入上述硝基物，加完，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。稍冷，酸化后，冰水水析，抽滤，得到目标物。
具体实施方案1
（1）上溴反应：向反应容器中加入对氟苯胺22.1 g、溶剂醋酸85 mL。搅拌，冰水浴降温，分批加NBS 37.6 g，滴加过程温度会上升，控制加料速度，使温度不超过10度，加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类白色固体31.0 g，含量大于98%，收率80%。
（2）重氮上硝基：向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺30 g、氟硼酸70mL，搅拌，冰盐水浴降温，分批加入亚硝酸钠17 g，加料过程中温度控制在10度以下。加完后，搅拌一段时间，抽滤，滤饼备用。
在另外一个反应瓶中加入铜粉3 g，加入由175 g亚硝酸钠和380 mL水配成的溶液，搅拌，控制温度在35 度左右，分批加入上述滤饼，加完后，搅拌一段时间，酸化，萃取，旋蒸，结晶，得到2-溴-4-氟硝基苯10.4 g，含量大于98%，收率30%。
（3）水解反应，反应瓶中加入15%氢氧化钠水溶液100 mL，反应温度控制在95～105℃。分批加入上述硝基物10.4 g，加完，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。稍冷，酸化后，冰水水析，抽滤，得到目标物9.5 g，含量大于98%，收率96%。
具体实施方案2
（1）上溴反应：向反应容器中加入对氟苯胺880 g、溶剂醋酸4000 mL。搅拌，冰水浴降温，分批加NBS 1500 g，滴加过程温度会上升，控制加料速度，使温度不超过10度，加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类白色固体1380.0g，含量大于98%，收率89%。
（2）重氮上硝基：向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺420 g、氟硼酸1000 mL，搅拌，冰盐水浴降温，分批加入亚硝酸钠240 g，加料过程中温度控制在10度以下。加完后，搅拌一段时间，抽滤，滤饼备用。
在另外一个反应瓶中加入铜粉32 g，加入由2400 g亚硝酸钠和5400 mL水配成的溶液，搅拌，控制温度在35 度左右，分批加入上述滤饼，加完后，搅拌一段时间，酸化，萃取，旋蒸，结晶，得到2-溴-4-氟硝基苯160.4 g，含量大于98%，收率33%。
（3）水解反应，反应瓶中加入15%氢氧化钠水溶液700 mL，反应温度控制在95～105℃。分批加入上述硝基物160.4 g，加完，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。稍冷，酸化后，冰水水析，抽滤，得到目标物150 g，含量大于98%，收率98%。

Claims (5)

1.3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征是以对氟苯胺为原料，经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3-溴-4-溴硝基苯酚。
2.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征在于溴代反应时，采用溴代试剂为选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等，优选N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，所用的溴代试剂与对氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；溴代反应时，采用溶剂为醋酸、DMF等，其中以醋酸为最佳，溶剂醋酸体积（mL）与对氟苯胺的质量比为3.0～8.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为4.0～6.0（mL）:1.0（g）；溴代反应温度控制范围0～30 ℃，较佳温度范围0～10 ℃。
3.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上硝基反应时，重氮化试剂选择氟硼酸、盐酸、硫酸以及亚硝酸钠等，优选氟硼酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；所用氟硼酸（mL）和2-溴-4-氟苯胺（g）比值范围2.5:1.0～5.5:1.0，较佳比值范围为3.0:1.4:1.0；亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的物质的量比值范围1.1:1.0～2.5:1.0，较佳比值范围为1.3:1～1.8:1.0；重氮化反应时，反应温度控制范围-5～15 ℃，优选温度范围-5～5 ℃。
4.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征在于桑德迈尔反应时，催化剂选择亚铜盐或铜粉，优选铜粉作为催化剂，所用的铜粉与胺的质量的比值范围为0.02～0.25:1，较佳比值范围为0.05～0.15:1；桑德迈尔反应时，以亚硝酸钠为分解试剂，其中以其水溶液为优选，亚硝酸钠溶液的浓度为10～40%，其中20～30%为佳；亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的摩尔比为10～30:1，优选15～20；桑德迈尔反应时，反应温度控制范围10～55 ℃，优选温度范围20～45 ℃。
5.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征在于水解反应时，水解试剂为碱性溶液，优选氢氧化钠溶液为水解试剂；所用的NaOH与3-溴-4-硝基氟苯的物质的量的比值范围为1.2～50:1，较佳比值范围为1.5～5.5:1；水解反应时，采用的水解试剂为8-20%的氢氧化钠水溶液，较佳浓度范围12～15%；水解反应时，反应温度控制范围60～105℃，优选温度范围95～105 ℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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