CN101648890B - 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其以2-氟-4-硝基苯胺为原料，利用重氮化溴代反应把2-氟-4-硝基苯胺中的-NH2转化成-Br，然后使用NMP为溶剂氰化得到2-氟-4-硝基苯腈。本发明具有原料价廉易购、原料毒性相对较低和利于工业化生产的优点。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，尤其涉及一种可作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的药物中间体。
二、背景技术
2-氟-4-硝基苯甲腈的英文名称为2-Fluoro-4-nitrobenzonitrile，分子式为C7H3FN2O2，是一种医药中间体，是一种可作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的药物中间体，该抑制剂可用于治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位或牛皮癣等疾病。
目前合成2-氟-4-硝基苯甲腈的方法主要有以下四种：
1、由2-氟-4-硝基甲苯先氧化生成由2-氟-4-硝基苯甲酸，再生成2-氟-4-硝基苯甲酰胺，最后生成2-氟-4-硝基苯甲腈；
其中，Richard L.Mackman，Bradley A.Katz和J.Guy Breitenbucher等人在Journalof Medicinal Chemistry，2001，vol 44，3856-3871.上发表的论文《Exploiting Subsite S1 ofTrypsin-Like Serine Proteases for Selectivity：Potent and Selective InhibitorsUrokinase-Type Plasminogen Activator》中介绍了采用2-氟-4-硝基甲苯为原料，用CrO3、H2SO4和醋酸在100℃氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸，然后和草酰氯、THF、DMF、和溶于THF中的氨气在0℃下反应生成酰胺，再用三氟乙酸酐在THF溶剂中转化将酰胺为2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔收率为29％(以2-氟-4-硝基甲苯计)；BridgesAlexander James，Denny William Alexander和Dobrusin Ellen Myra等人在于2002年2月5日公开的专利号为US 6344459B1中介绍了采用2-氟-4-硝基甲苯为原料，用Na2Cr2O7的酸性溶液为氧化剂，氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸后再和草酰氯等反应转化成酰胺，然后用P2O5、六甲基二甲硅烷等试剂反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔收率为43％(以2-氟-4-硝基甲苯计)；A.J.布里格斯，W.A.德尼和E.M.多布鲁辛等人在于2007年3月7日公开的专利号为CN 1923818A中介绍了采用2-氟-4-硝基苯甲酰胺和P2O5/六甲基二甲硅烷的1，2-二氯乙烷溶液反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔收率为95％(以2-氟-4-硝基苯甲酰胺计)；Bridges Alexander J.和Zhou Hairong在Journal of Heterocyclic Chemistry；vol，34；nb.4；(1997)；p.1163-1172.上发表的论文《Synthesis of [1]benzothieno[3，2-d]pyrimidines substituted with electron donatingsubstituents on the benzene ring》中也有类似的描述；但该方法使用了毒性较强价格较贵的草酰氯、正己烷、三氟乙酸酐等原料。
2、由2-氟-4-硝基苯甲酸先转化成酰氯，然后再和氯化铵、三氯氧磷等反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈；
Patrick Y.S.Lam，Charles G.Clark和John M.Fevig等人在于2003年8月5日公开的专利号为US 6602871B2中提出了一种采用2-氟-4-硝基苯甲酸为原料和氯化亚砜反应先生成2-氟-4-硝基苯甲酰氯，然后再用氯化铵、三氯氧磷等试剂反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法；Lam Partick Y.S.，Clark Charles G.和Li Renhau等人在于2003年1月2日公开的专利号为US 2003004344A1中提出了类似的想法。
这种方法所选用的原料2-氟-4-硝基苯甲酸不易得到，且文献中只提出了合成路线，缺少相关反应条件和产率等数据。
3、由2-氯-4-硝基苯甲腈和KF反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈；
Jerry L.Adams，Michael J.Bower和Jeffrey C.Boehm等人在于2006年1月3日公开的专利号为US 6982270B1中提出了一种采用2-氯-4-硝基苯甲腈为原料经氟化取代生成2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，但这种方法同样存在原料2-氯-4-硝基苯甲酸不易购得的缺陷，文献中也缺少相关反应条件和产率等数据。
4、由溴苯经硝化、氰化和氟化生成2-氟-4-硝基苯甲腈；
M.Sasaki，K.Takeuchi和H.Sato等人在Molecular Crystals and Liquid Crystals，1984，vol 109，169-178.上发表的论文《Synthesis and Some Properties of3-Fluoro-4-Cyanophenyl 4′-n-alkylbenzoates》、胡玉锋，罗军，吕春绪等人在《精细化工》，2008，25(4)：401-404.上发表的论文《氟代脱硝合成芳香族氟化物》，以及蔡春和吕春绪在《化学试剂》，2002，24(3)：163-164.上发表的论文《四甲基氟化铵氟代脱硝反应研究》中都提到过利用氟代脱硝法，把苯环上的间位有吸电子基存在的硝基化合物和KF反应，硝基被氟原子取代生成相应氟化物，但缺少生成2-氟-4-硝基苯甲腈的反应条件和产率等数据；Nubia Boechat和James H.Clark在Journal of the ChemicalSociety，Chemical Communications，1993，921-922.上发表的文章《Fluorodenitrationsusing Tetramethylammonium Fluoride》中介绍了采用TMAF(四甲基氟化铵)为相转移催化剂，用2，4-二硝基苯甲腈为原料和KF反应，KF取代苯环2号位上的硝基成氟原子后生成2-氟-4-硝基苯甲腈，但结果是有40％的原料尚未转化，还有少量的2，4-二氟苯甲腈副产生成。
三、发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，使得合成反应的条件温和、所使用的大多数原料毒性较低、生产成本低和利于工业化生产。
本发明的技术内容为，一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其步骤如下：
(1)、将2-氟-4-硝基苯胺溶于浓度为15～25重量％的硫酸中，2-氟-4-硝基苯胺和硫酸的摩尔比为1∶4.0～6.0，升温到80～95℃保温1～2小时后降温至0～5℃；向此溶液中缓慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0～1.03倍浓度为28.0～37.0重量％的NaNO2溶液，并且保持反应温度为0～5℃；滴完后在0～5℃保温0.5～1小时，滤去不溶物得澄清透明的重氮液于0～5℃低温保存；
(2)、将Cu粉浓度为5.0～7.0重量％的HBr溶液升温至100℃保温1～2小时后降温至60～70℃，将上述制得的澄清透明的重氮液滴加到该Cu粉的HBr溶液中，滴完后在60～70℃保温0.5～1小时，GC跟踪检测至2-氟-4-硝基苯胺无，2-氟-4-硝基苯胺粗品和Cu粉的摩尔比为1∶0.45～0.55；降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯；用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含量＞99.0％(GC)的2-氟-4-硝基溴苯；
(3)、将氰化亚铜溶解到甲苯和NMP混合的溶液中，氰化亚铜、甲苯和NMP的摩尔比为1∶1.3～3.0∶3.0～4.5，搅拌全溶后升温到155～165℃后用水分器脱去水份和甲苯，然后降温到140～150℃投入步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯，氰化亚铜与2-氟-4-硝基溴苯的摩尔比为1∶0.75～0.85；加完后在150～160℃保温反应3～7小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无；降至室温，在搅拌下把溶液倒入2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量5.0～7.5倍浓度为40～50重量％的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐，滤饼用2-氟-4-硝基苯腈的摩尔量2.3～3.3倍的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用水洗涤油层，最后用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得到棕黄色的2-氟-4-硝基苯腈粗品，再用2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量1.5～3.5倍的甲苯进行重结晶，最后得到黄色晶体状产品2-氟-4-硝基苯腈。
在上述2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法中2-氟-4-硝基苯胺的制备是参考Theodoridis George在于1994年5月10日公开的专利号为US 5310723中合成2-氟-4-硝基苯胺的相关内容，其为：把3，4-二氟硝基苯和浓度为25～29重量％的氨水溶液混合在一起，放入压力容器并密闭，搅拌混匀并加热至120～135℃并保持15～20小时；降温后打开容器，有固体析出并用水洗涤，然后再用石油醚洗涤，烘干固体，得到2-氟-4-硝基苯胺。
在本发明中2-氟-4-硝基苯胺的制备方法为将3，4-二氟硝基苯、氧化亚铜、工业酒精和浓度为25～29重量％的氨水溶液投入反应釜中，其中3，4-二氟硝基苯、氧化亚铜、工业酒精和氨水的摩尔比为1∶0.10～0.12∶6～10∶10～15，混合以上物料，升温到120～130℃，控制反应釜的压力在1.2～1.8MPa，保温反应18～20小时，GC跟踪反应基本结束；降温后把物料压入水中，析出黄色固体2-氟-4-硝基苯胺，滤出水洗，干燥制得的2-氟-4-硝基苯胺产品，其含量＞99.0％(GC)；在该制备方法中使用氧化亚铜作为催化剂；不用石油醚作为洗涤的溶剂，而是用水洗涤滤饼以后直接就进行烘干处理。
本发明以2-氟-4-硝基苯胺为原料，利用重氮化溴代反应把2-氟-4-硝基苯胺中的-NH2转化成-Br，然后使用NMP为溶剂氰化得到2-氟-4-硝基苯腈；2-氟-4-硝基苯胺可以用3，4-二氟硝基苯为原料通过氨解得到；由此使得生产成本较低，反应条件温和，使用的原料中大多数毒性较低，所得成品为黄色晶体，含量≥99.0％(by HPLC)。
本发明的反应方程式如下：
本发明与现有技术相比所具有的优点是：
1、本发明采用了价廉易购得的3，4-二氟硝基苯来制得原料2-氟-4-硝基苯胺，降低了生产成本，由此利于工业化生产。
2、本发明中所使用的原材料除了CuCN具有较大的毒性以外，其它的原料毒性相对较低，有利于生产操作者的身体健康；
3、本发明制得的成品为黄色晶体，含量≥99.0％(by HPLC)。
四、具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，但未限于所举的实施例。在下面的实例中，3，4-二氟硝基苯、氨水、酒精、CuCN、氢溴酸、甲苯、NMP和醋酸乙酯为工业级合格品，其它涉及的试剂为化学纯。
例1、2-氟-4-硝基苯胺的制备
在高压反应釜中投入1200mL的工业酒精、750mL 28％的氨水、27g氧化亚铜和480g的3，4-二氟硝基苯，混合以上物料，升温到120℃控制反应釜的压力在1.7MPa，保温反应18小时，GC跟踪反应基本结束；降温后把物料压入水中，析出黄色固体2-氟-4-硝基苯胺粗品451.5g，滤饼水洗、干燥后备用，检测其含量为98.61％(GC)，摩尔收率为96.4％(以3，4-二氟硝基苯计)。
例2、
(1)、在5000mL的四口烧瓶中倒入2000g的浓度为20重量％的硫酸和156g例1中制得的2-氟-4-硝基苯胺，升温到90℃保温1小时后降温到0～5℃；向此溶液中缓慢滴加235g的浓度为30重量％的NaNO2水溶液，加完后0～5℃保温0.5小时，过滤去除少量固体杂质后得约2110mL澄清透明的重氮液于0～5℃保温保存；
(2)、在另一个5000mL的四口烧瓶中加入530g浓度为6.5重量％的铜粉的氢溴酸溶液，搅拌升温，在100℃保温1小时后降温至65℃滴加上述已准备好的冷的重氮液；滴完后保温0.5小时，降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯，水洗，粗品2-氟-4-硝基溴苯含量为92.8％(GC)；用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含量＞98.5％(GC)的2-氟-4-硝基溴苯150.0g，摩尔产率为68.2％(以2-氟-4-硝基苯胺计)；
(3)、在干燥的500mL的四口烧瓶中投入80mL的甲苯和120g的浓度为20重量％的氰化亚铜的NMP溶液，搅拌升温，升温到160℃用水分器脱去水份和甲苯后，降温到150℃投入50.0g步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯的粗品，加完在155℃保温反应5小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无，此时产品2-氟-4-硝基苯腈的含量为90.7％(GC)；降至室温，在搅拌下把上述溶液倒入280g浓度为50重量％的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐，滤饼用5×10mL的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用5×10mL的水洗涤油层，用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得棕黄色粗品2-氟-4-硝基苯腈27.3g；用50mL的甲苯对粗品2-氟-4-硝基苯腈进行重结晶，得到黄色晶体2-氟-4-硝基苯腈16.8g，含量为99.0％(by HPLC)，摩尔产率为44.5％(以2-氟-4-硝基溴苯计)，熔程为69.0～71.5℃(文献值：70～71℃，98％)。1HNMR(CDCl3)，δ：7.58(m，1H，Ar-H)，8.01(m，1H，Ar-H)，8.09(m，1H，Ar-H)；MS，m/Z：166(分子离子峰)，120，100，93，75。
例3、
(1)、在5000mL的四口烧瓶中倒入2000g的浓度为24重量％的硫酸和156g例1中制得的2-氟-4-硝基苯胺，升温到85℃保温1小时后降温到0～5℃；向此溶液中缓慢滴加210g的浓度为33重量％的NaNO2水溶液，加完后0～5℃保温0.5小时，过滤去除少量固体杂质后得约2100mL澄清透明的重氮液于0～5℃保温保存；
(2)、在另一个5000mL的四口烧瓶中加入530g浓度为6.0重量％的铜粉的氢溴酸溶液，搅拌升温，在100℃保温1小时后降温至65℃滴加上述已准备好的冷的重氮液；滴完后保温0.5小时，降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯水洗，粗品2-氟-4-硝基溴苯含量为95.0％(GC)；用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含量为98.5％(GC)的2-氟-4-硝基溴苯162.3g，摩尔产率为73.8％(以2-氟-4-硝基苯胺计)；
(3)、在干燥的500mL的四口烧瓶中投入50mL的甲苯和120g的浓度为20重量％的氰化亚铜的NMP溶液，搅拌升温，升温到160℃用水分器脱去水份和甲苯后，降温到150℃投入50.0g步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯的粗品，加完在155℃保温反应5小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无，此时产品2-氟-4-硝基苯腈的含量为94.1％(GC)；降至室温，在搅拌下把上述溶液倒入280g浓度为45重量％的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐，滤饼用5×10mL的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用5×10mL的水洗涤油层，用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得棕黄色粗品2-氟-4-硝基苯腈29.4g；用50mL的甲苯对粗品2-氟-4-硝基苯腈进行重结晶，得到黄色晶体2-氟-4-硝基苯腈19.4g，含量为99.1％(by HPLC)，摩尔产率为54.1％(以2-氟-4-硝基溴苯计)，熔程为69.3～71.5℃(文献值：70～71℃，98％)。1HNMR(CDCl3)，δ：7.58(m，1H，，Ar-H)，8.01(m，1H，Ar-H)，8.09(m，1H，Ar-H)；MS，m/Z：166(分子离子峰)，120，100，93，75。
Claims (2)
1.一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其步骤如下：
(1)、将2-氟-4-硝基苯胺溶于浓度为15～25重量％的硫酸中，2-氟-4-硝基苯胺和硫酸的摩尔比为1∶4.0～6.0，升温到80～95℃保温1～2小时后降温至0～5℃；向此溶液中缓慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0～1.03倍浓度为28.0～37.0重量％的NaNO2溶液，并且保持反应温度为0～5℃；滴完后在0～5℃保温0.5～1小时，滤去不溶物得澄清透明的重氮液于0～5℃低温保存；
(2)、将Cu粉浓度为5.0～7.0重量％的HBr溶液升温至100℃保温1～2小时后降温至60～70℃，将上述制得的澄清透明的重氮液滴加到该Cu粉的HBr溶液中，滴完后在60～70℃保温0.5～1小时，GC跟踪检测至2-氟-4-硝基苯胺无，2-氟-4-硝基苯胺粗品和Cu粉的摩尔比为1∶0.45～0.55；降至室温，抽滤出橘黄色固体粗品2-氟-4-硝基溴苯；用刺形分馏柱分馏2-氟-4-硝基溴苯粗品得到含量＞99.0％(GC)的2-氟-4-硝基溴苯；
(3)、将氰化亚铜溶解到甲苯和NMP混合的溶液中，氰化亚铜、甲苯和NMP的摩尔比为1∶1.3～3.0∶3.0～4.5，搅拌全溶后升温到155～165℃后用水分器脱去水份和甲苯，然后降温到140～150℃投入步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯，氰化亚铜与2-氟-4-硝基溴苯的摩尔比为1∶0.75～0.85；加完后在150～160℃保温反应3～7小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无；降至室温，在搅拌下把溶液倒入2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量5.0～7.5倍浓度为40～50重量％的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐，滤饼用2-氟-4-硝基苯腈的摩尔量2.3～3.3倍的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用水洗涤油层，最后用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得到棕黄色的2-氟-4-硝基苯腈粗品，再用2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量1.5～3.5倍的甲苯进行重结晶，最后得到黄色晶体状产品2-氟-4-硝基苯腈。
2.根据权利要求1所述的2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，其还包括2-氟-4-硝基苯胺的制备，即将3，4-二氟硝基苯、氧化亚铜、工业酒精和浓度为25～29重量％的氨水溶液投入反应釜中，其中3，4-二氟硝基苯、氧化亚铜、工业酒精和氨水的摩尔比为1∶0.10～0.12∶6～10∶10～15，混合以上物料，升温到120～130℃，控制反应釜的压力在1.2～1.8MPa，保温反应18～20小时，GC跟踪反应基本结束；降温后把物料压入水中，析出黄色固体2-氟-4-硝基苯胺，滤出水洗，干燥制得的2-氟-4-硝基苯胺产品。
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