CN106243022A - 一种奈韦拉平中间体的制备方法 - Google Patents

一种奈韦拉平中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种如化学结构式I所示的抗艾滋药物奈韦拉平的中间体—2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶的制备方法；其特征在于4‑甲基吡啶经卤代、氨取代和氯代反应制得2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶，其制备反应如下：其中，X选择溴或氯；卤代反应条件选用Br2/AlCl3/95～105℃，Br2/AlCl3/MBr/110～130℃(M＝Li、Na、K)，Br2/Fe/135～145℃，Cl2/AlCl3，Br2/FeCl3或Br2/SnCl4；氨代反应条件选用NH3(g)/CuSO4/CH3OH/170～190℃，NH3(aq)/CuSO4/170～190℃或NaNH2；氯代反应条件选用Cl2/AlCl3或HCl/H2O2/30～50℃。

Description

一种奈韦拉平中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一化合物的制备方法，具体是抗艾滋药物奈韦拉平的中间体—3-溴-4-甲基吡啶的制备方法。
背景技术
奈韦拉平主要用于防治母婴病毒传染，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一。奈韦拉平可以有效抑制HIV逆转录酶的活性，并有效减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。奈韦拉平与其他的抗艾滋病药物相比，具有抗病毒作用强，副作用小，生物利用度高，费用低的特点。奈韦拉平分子式为C15H14ON4，化学名为：4-甲基-5,11-二氢-11-环丙基六氢双吡啶并[1,4]二氮杂卓-6-酮，是一种白色粉末状固体。结构式如下：
1991年，Hargrave等[J Med Chem,1991,34(7),2231-2241]描述了奈韦拉平的合成方法，其合成工艺路线如下：
美国专利[US5569760和US20100125137]对上述方法进行了改进，减少了环丙胺的用量，并选用氢氧化钠替代氢化钠。该方法采用2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯烟酰氯为起始原料，具有合成步骤少，合成工艺较成熟的优点，是目前工业化生产奈韦拉平最常用的制备工艺。
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是HIV逆转录酶非核苷抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)的关键中间体，目前文献报道了其制备方法如下：
1980年，Chapman等[J Chem Soc,Perkin Trans 1,1980,2398-2404]最先描述了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法：
1991年，Hargrave等[J Med Chem,1991,34(7):2231-2241]描述了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法：
但该路线原料不易得，很难应用于工业化生产。
1993年，Grozinger等[US5200522]描述了采用β-羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料的制备路线：
该合成路线的原料较难得到，反应步骤较长，最后选择性氯化反应，对设备要求高，且收率不理想。
1994年，Nummy等[EP0598396]描述了选用2-氯-3-氨基吡啶作为原料的合成路线：
该路线第一步要求严格无水体系，第二步产物较难分离提纯，不适合工业化生产。
1995年，Grozinger等[J Heterocyclic Chem,1995,32(1),259-263]描述了以2-氨基-4-甲基吡啶或2-羟基-4-甲基吡啶为原料制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的工艺路线：
该制备方法具有产率高，原料易得的优点，但硝化反应对设备腐蚀性强，对设备要求高，产生大量的废酸对环境危害大，且制备过程复杂，因此较难应用于工业化生产。
1995年，Zhang等[Tetrahedron,1995,51(48):13177-13184]描述了以氰乙酸乙酯和巴豆醛为原料的制备方法：
该路线步骤较多，环合产率较低，不利于工业化生产。
1997年，Schenider[US5686618]描述了以2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶为原料两步制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的工艺路线：
此工艺方法改进了Grozinger等最后用氯气氯化的方法，但原料不易得，双氧水危险系数较高。
2000年，Grozinger[专利WO0043365]描述了以丙酮和丙二腈为原料的制备方法：
该合成方法具有原料易得，反应条件温和的优点，但步骤太长且环合收率较低导致反应总收率很低，反应需要经过重氮化，危险系数较高。
同年，Grozinger于专利WO0043365描述了以氰乙酸乙酯和丙酮作为起始原料的制备方法：
此制备路线依然存在环合收率低，步骤繁琐的问题。
2006年，徐志远等[CN1763010]描述了以丙酮和氰基乙酰胺为原料的制备方法：
此制备路线相对较短，且原料易得，反应条件温和，但总产率仍较低。
2002年，Gupton[WO2002030901]描述了以4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料的制备方法：
该制备路线反应条件温和，制备工艺较简单，收率较高，是目前工业化生产较常用的合成路线。但原料丙二腈价格较贵，工艺化成本较大，且该路线产生大量废酸，污染环境。
2010年，陈汉庚[研究生论文“奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺研究”]描述了以4,4-二甲氧基-2-丁酮和氰基乙酰胺为起始原料的制备方法：
该制备方法对Gupton的工艺路线进行了改进，用氰基乙酰胺代替了丙二腈，缩短了合成步骤，降低了部分成本，但产生的废酸不利于环境保护。
2012年，詹静等[CN102675193]描述了以巴豆醛和氰基乙酰胺为原料的制备方法：
从1994年开始，文献描述了以S8和MeNO2或N2O5、MeNO2和NaHSO3或N2O5和SO2或三氟乙酸酐、硝酸和焦亚硫酸钠作为反应试剂，4-甲基吡啶作为原料合成3-硝基-4-甲基吡啶的相关反应。
2001年，Bakke等[J Heterocyclic Chem,2001,38(1):99-104]描述了4-甲基吡啶为原料的制备方法：
Alan R.Katritzky等[Org Biomol Chem,2005,3(3):538-541]报道以三氟乙酸酐、硝酸和焦亚硫酸钠作为反应试剂合成3-硝基-4-甲基吡啶:
R＝H，2-CH3，3-CH3，4-CH3，3-C2H5，4-C2H5，3-CH3CO，4-CH3CO，2-F，3-Cl，3,4-苯并，4-N(CH3)2，2,4-(CH3)2，3,4-(CH3)2，2,5-(CH3)2。
2007年，黎文海等[CN100999491]描述了以4-甲基吡啶为原料，发烟硫酸作溶剂和催化剂，经溴代和氨基取代的制备3-氨基-4-甲基吡啶：
2015年，薛谊等[CN104356057]描述了以3-硼酸-4-甲基吡啶制备3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法。在带机械搅拌烧瓶中，加入27.4g(0.2mol)4-甲基吡啶-3-硼酸，50mL甲醇，128g(1mol)28％氨水，2.9g(0.02mol)氧化亚铜，室温搅拌2h。抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得3-氨基-4-甲基吡啶20.5g，收率95％。
2013年，刘刚[CN102898361]采用了以三氟乙酸酐、硝酸和焦亚硫酸钠作为反应试剂合成3-硝基-4-甲基吡啶的方法；2015年，刘刚等[中国医药工业杂志,46(006):571-573]描述了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成，以98％硝酸作为硝化试剂合成3-硝基-4-甲基吡啶。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种抗艾滋药物奈韦拉平的中间体—2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的是提供了一种如化学结构式I所示的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法；其特征在于4-甲基吡啶经卤代、氨取代和氯代反应制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，其制备反应如下：
其中，X选择溴或氯；卤代反应条件选用Br2/AlCl3/95～105℃，Br2/AlCl3/MBr/110～130℃(M＝Li、Na、K)，Br2/Fe/135～145℃，Cl2/AlCl3，Br2/FeCl3或Br2/SnCl4；
氨代反应条件选用NH3(g)/CuSO4/CH3OH/170～190℃，NH3(aq)/CuSO4/170～190℃或NaNH2；
氯代反应条件选用Cl2/AlCl3或HCl/H2O2/30～50℃。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的一种抗艾滋药物奈韦拉平的中间体制备方法是2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备新工艺，收率高。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-溴-4-甲基吡啶的制备
0.054mol 4-甲基吡啶加到60mL恒压滴液漏斗；氮气保护和常温搅拌下，缓慢滴加到由0.07mol AlCl3和0.01mol溴化钾组成的混合物中，滴毕，继续搅拌1h；改用冷凝装置，升温至120℃，滴加0.07mol溴素，约1h滴加完毕；保温继续搅拌26h；反应液冷至室温，搅拌下将反应液倾倒至碎冰中；加入氢氧化钠，搅拌溶解；水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，旋蒸回收溶剂；得到的油状物经柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝6:1)得到棕黄色油状5.3g 3-溴-4-甲基吡啶，纯度99.9％；收率57％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(s、3H、CH3)，7.08(d、J＝4.9Hz、1H、C6H3)，8.29(d、J＝4.9Hz、1H、C6H3)，8.55(s、1H、C6H3)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：22.15、123.50、125.79、146.82、147.91、151.26。
实施例2
3-氨基-4-甲基吡啶的制备
按中国专利[CN100999491]中实施例2描述的方法制备3-氨基-4-甲基吡啶：高压反应釜中加入300mL甲醇，150g3-溴-4-甲基吡啶，5g硫酸铜，通入氨气至压力达到5atm，加热至160℃，反应8h，冷却，抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得到89g 3-氨基-4-甲基吡啶，收率95％。
实施例3
3-氨基-4-甲基吡啶的制备
按中国专利[CN100999491]中实施例3描述的方法制备3-氨基-4-甲基吡啶：高压反应釜中加入500mL浓氨水，150g 3-溴-4-甲基吡啶，5g硫酸铜，密闭后加热至180℃，反应8h，冷却，用500mL二氯甲烷萃取3次，减压浓缩，得84g 3-氨基-4-甲基吡啶，收率90％。
实施例4
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
按中国专利[CN102898361]中实施例1第(4)步描述的方法制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶：先在反应釜中加入21.6g 3-氨基-4-甲基吡啶，在冷水浴中缓慢滴加72mL浓盐酸，搅拌至澄清后升温至40℃，30～60min内缓慢滴加30mL 30％双氧水，控温反应2h。反应完毕，用45％氢氧化钠溶液调节体系pH＝3，用三氯甲烷萃取，干燥，脱溶即可得到粗产物。用石油醚或正己烷重结晶，得到白色或淡黄色针状晶体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，纯度99.0％，产率83.2％，熔点68～69℃。

Claims (2)

1.一种如化学结构式I所示的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法；其特征在于4-甲基吡啶经卤代、氨取代和氯代反应制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，其制备反应如下：
其中，X选择溴或氯；卤代反应条件选用Br2/AlCl3/95～105℃，Br2/AlCl3/MBr/110～130℃(M＝Li、Na、K)，Br2/Fe/135～145℃，Cl2/AlCl3，Br2/FeCl3或Br2/SnCl4；氨代反应条件选用NH3(g)/CuSO4/CH3OH/170～190℃，NH3(aq)/CuSO4/170～190℃或NaNH2；氯代反应条件选用Cl2/AlCl3或HCl/H2O2/30～50℃。
2.权利要求1所述的制备方法；其中3-溴-4-甲基吡啶的制备方法如下：
0.054mol 4-甲基吡啶加到60mL恒压滴液漏斗；氮气保护和常温搅拌下，缓慢滴加到由0.07mol AlCl3和0.01mol溴化钾组成的混合物中，滴毕，继续搅拌1h；改用冷凝装置，升温至120℃，滴加0.07mol溴素，约1h滴加完毕；保温继续搅拌26h；反应液冷至室温，搅拌下将反应液倾倒至碎冰中；加入氢氧化钠，搅拌溶解；水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，旋蒸回收溶剂；得到的油状物经柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝6:1)得到棕黄色油状5.3g 3-溴-4-甲基吡啶，纯度99.9％；收率57％。
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