CN110218211A - 一种奈韦拉平的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奈韦拉平的简便制备方法。本发明利用2‑硝基乙酸酯和2‑卤代巴豆醛经1,4‑加成反应得到2‑硝基‑3‑甲基‑4‑卤代‑5‑氧代正戊酸酯，然后和氨环化得到3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑酮，再经氯代试剂作用制备2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶。2‑氯烟酸和环丙基胺经第一次取代反应制备2‑环丙氨基烟酸，然后和2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶经第二次取代反应制备2‑[N‑环丙基‑N‑(3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑基)]氨基烟酸，再经催化加氢、酰胺化反应制备奈韦拉平。本发明的方法原料价廉易得，工艺温和，操作简便，反应活性高，产品收率和纯度高，三废量少。
Description
技术领域
本发明涉及一种奈韦拉平的简便制备方法，及实施本方法过程时所设计的新颖中间体，属于医药化学技术领域。
背景技术
奈韦拉平(Ⅰ)，英文名为Nevirapine，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的第一个用于治疗HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年在美国首次上市。奈韦拉平通过与HIV的逆转录酶直接连接，阻止HIV的复制，从而减少体内病毒的数量，对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-I的母婴传播。
US5366972利用2-氯烟酸与氯化亚砜反应制备2-氯烟酰氯，然后与2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶反应得到2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，再与环丙胺反应得到N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，氢化钠环化得到奈韦拉平，描述为以下合成路线1。
该方法操作步骤多，反应周期长，环丙胺与2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应需要高温(130℃至150℃)，设备要求高，原料2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺易于分解，副产物较多，收率仅25％，不利于工业化生产。
专利US6680383和CN1280293利用2-卤素-3-氰基吡啶与环丙胺反应得到2-(环丙基氨基)-3-氰基吡啶，水解得到2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酸，酰氯化反应得到2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰氯，与2-卤素-4-甲基-3-氨基吡啶反应制备N-(2-卤素-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，以强碱作用环化得到奈韦拉平，未给出明确收率。描述为以下合成路线2。该方法同样无法避免路线1的弊端。
CN102167699以2-氯烟酸和环丙胺发生反应得到2-环丙氨基烟酸，然后于N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳二亚胺和三乙胺存在下与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生酰胺化反应，最后在叔丁醇钾作用下关环得到奈韦拉平，总收率为46.2％，描述为以下合成路线3。
该路线三废量大，最后一步t-BuOK环化反应收率低(66.3％)，不利于工业化。
综上所述，现有合成技术均使用2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶作为奈韦拉平的构建单元，但是2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯烟酸的反应产物—N-(2-卤素-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，因为氯原子邻位酰胺基的作用，反应活性低，需要强碱下进行环化反应，易于生成同分异构体—吡啶并噁唑副产物，纯化难度大，收率低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种绿色、低成本、操作简便的奈韦拉平(Ⅰ)制备方法。
本发明要解决的技术问题是：1、以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶或其他中间体化合物为奈韦拉平的构建单元时，奈韦拉平前体化合物需强碱下进行环化反应，易于生成同分异构体副产物，收率低且纯化难度大。2、现有合成路线操作难度大、酰氯化试剂造成环境污染、设备要求高、不利于工业化生产等问题。
术语说明：
本发明的化合物名称后面括号内的罗马数字与结构式的标号完全一致，具有相同的指代关系。
式Ⅱ化合物：2-硝基-3-甲基-4-卤代-5-氧代正戊酸酯(Ⅱ)，
式Ⅲ化合物:3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，
式Ⅳ化合物：2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)，
式Ⅴ化合物：2-环丙氨基烟酸(Ⅴ)，
式Ⅵ化合物：2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)，
式Ⅶ化合物：2-[N-环丙基-N-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅶ)；
本发明技术方案如下：
一种式Ⅰ所示奈韦拉平的简便制备方法，
包括步骤：
(1)于溶剂A和碱催化剂存在下，2-硝基乙酸酯和2-卤代巴豆醛经1,4-加成反应得到式Ⅱ化合物，不经分离，式Ⅱ化合物直接与氨进行环化反应得到3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)；
(2)于溶剂B或无溶剂存在下，3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)；
(3)于溶剂C和缚酸剂存在下，2-氯烟酸和环丙基胺经第一取代反应得到2-环丙氨基烟酸(Ⅴ)，不经分离，直接与2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)经第二取代反应制备2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)；
(4)于溶剂D和加氢催化剂存在下，使2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)经催化加氢还原反应得到2-[N-环丙基-N-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅶ)，反应完毕，过滤除去加氢催化剂，再向滤液中加入酸性催化剂，于70～100℃温度下，经酰胺化反应制备奈韦拉平(Ⅰ)；
其中，X＝Br或Cl，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或组合；所述溶剂A和2-硝基乙酸酯的质量比为(3-15):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶之一或组合。所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的1％-10％；进一步优选，所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的2％-5％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述的氨来源于氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液；优选使用质量分数为10～30％的氨水。氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液的质量分数是20～35％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述2-硝基乙酸酯、2-卤代巴豆醛和氨的摩尔比为(0.9-1.2)：1：(2.0-5.0)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述1,4-加成反应的温度为20-120℃，进一步优选，所述1,4-加成反应温度为40-80℃。所述1,4-加成反应时间为2-10小时，进一步优选反应时间为3-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述环化反应温度为20～120℃；进一步优选，环化反应温度为50-90℃。所述环化反应时间为2～8小时，进一步优选反应时间为2～5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯之一或组合；所述溶剂B和3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的质量比为(0-20):1。进一步优选，所述溶剂B和3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气之一或其组合，氯代试剂为过量。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述氯代反应温度为40～130℃；进一步优选，所述氯代反应温度为50～100℃。所述氯代反应时间2-10小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或其任意比例的混合物；所述溶剂C和2-氯烟酸的质量比为(5-15):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合；有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和2-氯烟酸的摩尔比为(1.5-4.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述2-氯烟酸、环丙基胺和2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶的摩尔比为1：(1.0-1.5)：(1.0-1.5)。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述第一取代反应温度为50～90℃，进一步优选60-70℃；所述第一取代反应时间2-8小时。所述第二取代反应温度为70～120℃，进一步优选80-95℃。所述第二取代反应时间2-8小时。
根据本发明，优选的，步骤(4)中，所述溶剂D为乙醇和甲苯的混合物；进一步优选，溶剂D中乙醇与甲苯的质量比为(1.0-3.0)：1；
根据本发明，优选的，步骤(4)中，所述溶剂D用量与2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂D和2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)的质量比为(7-15):1。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍，优选的钯炭催化剂用量为式Ⅵ化合物质量的0.5％～10％，进一步优选的加氢催化剂用量为1％～5％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为式Ⅵ化合物质量的5％～25％，进一步优选的加氢催化剂用量为10％～15％质量比。
根据本发明，优选的，步骤(4)中，所述加氢还原反应温度为0～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。进一步优选，所述加氢还原反应温度为30～60℃，氢气压力为0.1-0.3MPa。所述加氢还原反应3～10小时，进一步优选4-8小时。
根据本发明，优选的，步骤(4)中，所述酸性催化剂为浓硫酸、对甲基苯磺酸、三氯化铁-高氯酸-二氧化硅(固体超强酸)中之一或组合，所述酸性催化剂用量为式Ⅵ化合物的0.5～10％质量比。所述浓硫酸的质量分数为90-98％。
根据本发明，优选的，步骤(4)中酰胺化反应温度为85～95℃。酰胺化反应时间为3～10小时。
本发明的方法采用以下反应路线4：
其中，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；X＝Br或Cl。
反应路线4
本发明的各步骤反应所得产物的分离提纯等后处理按现有技术。本发明提供以下优选的后处理方案：
步骤(1)还包括以下产物后处理方法：反应完成后，冷却至20-25℃，二氯甲烷萃取2-3次，合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，蒸馏回收溶剂，得到3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)。纯度在99.1％以上。
步骤(2)还包括以下产物后处理方法：反应完成后，冷却至20-25℃，将反应液倒入冰水中，搅拌，然后用氢氧化钠水溶液中和至pH值为7-9，用1,2-二氯乙烷萃取2-3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色粉末2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)。产物纯度在99.1％以上。
步骤(3)还包括以下产物后处理方法：反应完成后，冷却至20-25℃，倒入冰水中，用盐酸调节体系pH值为3-4，过滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，干燥，得到2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)。产物纯度99.5％以上。
步骤(4)还包括以下产物后处理方法：反应完成后，冷却至20-25℃，过滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，干燥，得到奈韦拉平(Ⅰ)。产物液相纯度99.7％以上。
根据本发明，实施例2、实施例3、实施例5、实施例7共同构成本发明最优选的一个技术方案。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明提供了一种新的奈韦拉平的简便制备方法，本发明利用2-硝基乙酸酯和2-卤代巴豆醛经1,4-加成反应得到2-硝基-3-甲基-4-卤代-5-氧代正戊酸酯，然后和氨经吡啶环化得到3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮，再经氯代试剂作用制备2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶。2-氯烟酸和环丙基胺经第一次取代反应制备2-环丙氨基烟酸，然后和2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶经第二次取代反应制备2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸，所得2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸经催化加氢反应、酰胺化反应制备奈韦拉平。
2、本发明路线设计充分利用反应物结构官能团特点，2-氯烟酸和缚酸剂作用转化为2-氯烟酸盐，羧酸根负离子活化了邻位氯原子，易于和环丙基胺进行取代反应，制备2-环丙氨基烟酸。2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶的硝基活化邻位氯原子，使第二次环丙基氨基和氯的取代反应易于进行，反应选择性高。2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸经还原后所得产物于酸性条件下回流除水酯化，所得酯和氨基就地酰胺化得到奈韦拉平，保持了反应专一性。
3、本发明原料价廉易得，工艺操作简便温和，不使用强碱和苛刻反应条件，产品收率和纯度高。另一方面，本发明的方法三废量少，反应原子经济性高，绿色环保，易于奈韦拉平的工业化生产和成本降低。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例中所用其它原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”均为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率是摩尔收率。
实施例1：3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.3克(0.1摩尔)2-硝基乙酸乙酯，10.5克(0.1摩尔)2-氯巴豆醛，0.5克DBU(碱催化剂)，50-55℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入35克17％氨水，50-55℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收溶剂，得到14.3克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，收率92.9％，液相纯度99.1％，直接用于下一步氯代反应。
实施例2：3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.5克(0.1摩尔)2-硝基乙酸乙酯，15.0克(0.1摩尔)2-溴巴豆醛，0.5克DBU(碱催化剂)，40-45℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入30克17％氨水，40-45℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收溶剂，得到14.7克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，收率95.5％，液相纯度99.3％，直接用于下一步氯代反应。
实施例3：2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克1,2-二氯乙烷，15.5克(0.1摩尔)3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，25克三氯氧磷，70-75℃搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，将反应液体慢慢倒入300克冰水中，充分搅拌，然后40％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-9，用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次50克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到15.9克淡黄色粉末2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)，收率91.1％，液相纯度99.3％。
实施例4：2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入15.5克(0.1摩尔)3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮，200克氯化亚砜，60-65℃搅拌反应6小时，然后减压蒸馏回收多余的氯化亚砜，慢慢将剩余物倒入300克冰水中，充分搅拌，然后40％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-9，用二氯甲烷萃取三次，每次50克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到14.9克淡黄色粉末2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶，收率85.3％，液相纯度99.1％。
实施例5：2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，15.7克(0.1摩尔)2-氯烟酸，30.0克碳酸钾，6.3克(0.11摩尔)环丙基胺，60-65℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入17.5克(0.1摩尔)2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)，90-95℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，将剩余物倒入300克冰水中，用20％盐酸调节体系pH值为3.0，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到29.5克2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)，收率93.9％，液相纯度99.6％。
实施例6：2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，15.7克(0.1摩尔)2-氯烟酸，25.0克碳酸钠，6.3克(0.11摩尔)环丙基胺，60-65℃搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，加入17.5克(0.1摩尔)2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)，80-85℃搅拌反应7小时，冷却至20-25℃，将剩余物倒入300克冰水中，用20％盐酸调节体系pH值为3.0，过滤，滤饼依次用30克水合20克异丙醇洗涤，干燥，得到29.2克2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸，收率93.0％，液相纯度99.5％。
实施例7：奈韦拉平(Ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入120克乙醇、50克甲苯，15.5克(0.05摩尔)2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)，5％钯碳催化剂0.5克，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应6小时。反应结束后，氮气置换三次，过滤除去钯碳，20克乙醇洗涤滤饼，将滤液转移至接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入0.6克对甲基苯磺酸，加热至内温90-95℃，搅拌反应6小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到12.6克奈韦拉平，收率94.7％，液相纯度99.8％。
1H NMR(频率400MHz，DMSO-d6)：
0.2-1.2(多重峰，5H)，2.2(单峰，3H),4.0(宽峰，1H)，6.4(双重峰，1H)，6.7(多重峰，1H)，7.6(单峰，1H),7.9(单峰，1H),8.2(双重峰，1H)。
实施例8：奈韦拉平(Ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入120克乙醇、50克甲苯，15.5克(0.05摩尔)2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸，50％兰尼镍催化剂2.0克，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，50-55℃反应6小时。反应结束后，氮气置换三次，过滤除去兰尼镍，20克乙醇洗涤滤饼，将滤液转移至接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入0.6克对甲基苯磺酸，加热至内温90-95℃，搅拌反应6小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到12.5克奈韦拉平(Ⅰ)，收率94.0％，液相纯度99.7％。
对比例1：3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.3克(0.1摩尔)2-硝基乙酸乙酯，10.5克(0.1摩尔)2-氯巴豆醛，0.1克DBU，55-60℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入35克17％氨水，50-55℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收溶剂，得3.6克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，收率23.2％，液相纯度98.3％。
对比例2：奈韦拉平(Ⅰ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入120克乙醇、50克甲苯，15.5克(0.05摩尔)2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)，5％钯碳催化剂0.5克，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应6小时。反应结束后，氮气置换三次，过滤除去钯碳，20克乙醇洗涤滤饼，将滤液转移至接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入0.6克对甲基苯磺酸，加热至内温60-65℃，搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到13.9克固体粉末，液相外标法分析含有3.1克奈韦拉平，奈韦拉平收率23.3％，含有10.8克化合物Ⅶ。
通过以上对比例可知，本发明的特定反应条件对于产物收率十分重要。尤其是1,4-加成反应催化剂用量和酰胺化反应温度是关键影响因素。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ所示奈韦拉平的简便制备方法，
包括步骤：
(1)于溶剂A和碱催化剂存在下，2-硝基乙酸酯和2-卤代巴豆醛经1,4-加成反应得到式Ⅱ化合物，不经分离，式Ⅱ化合物直接与氨进行环化反应得到3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)；
(2)于溶剂B或无溶剂存在下，3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)；
(3)于溶剂C和缚酸剂存在下，2-氯烟酸和环丙基胺经第一取代反应得到2-环丙氨基烟酸(Ⅴ)，不经分离，直接与2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)经第二取代反应制备2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)；
(4)于溶剂D和加氢催化剂存在下，使2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)经催化加氢还原反应得到2-[N-环丙基-N-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅶ)，反应完毕，过滤除去加氢催化剂，再向滤液中加入酸性催化剂，于70～100℃温度下，经酰胺化反应制备奈韦拉平(Ⅰ)；
其中，X＝Br或Cl，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。
2.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或组合；优选的，所述溶剂A和2-硝基乙酸酯的质量比为(3-15):1。
3.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶之一或组合；优选的，所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的1％-10％；进一步优选，所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的2％-5％。
4.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氨来源于氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液；优选的，所述2-硝基乙酸酯、2-卤代巴豆醛和氨的摩尔比为(0.9-1.2)：1：(2.0-5.0)。
5.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1,4-加成反应的温度为20-120℃，优选所述1,4-加成反应温度为40-80℃。
6.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环化反应温度为20～120℃；优选环化反应温度为50-90℃。
7.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯之一或组合；
ii.所述溶剂B和3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的质量比为(0-20):1；
iii.所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气之一或其组合；
iv.所述氯代反应温度为40～130℃；优选的，所述氯代反应温度为50～100℃。
8.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或其任意比例的混合物；
ii.所述溶剂C和2-氯烟酸的质量比为(5-15):1；
iii.所述缚酸剂为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合；有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；
iv.所述缚酸剂和2-氯烟酸的摩尔比为(1.5-4.0):1；
v.所述2-氯烟酸、环丙基胺和2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶的摩尔比为1：(1.0-1.5)：(1.0-1.5)；
vi.所述第一取代反应温度为50～90℃，优选60-70℃；
vii.所述第二取代反应温度为70～120℃，优选80-95℃。
9.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂D为乙醇和甲苯的混合物；
ii.溶剂D中乙醇与甲苯的质量比为(1.0-3.0)：1；
iii.所述溶剂D用量与2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂D和2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)的质量比为(7-15):1；
iv.所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；
v.所述加氢还原反应温度为0～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；
vi.所述酸性催化剂为浓硫酸、对甲基苯磺酸、三氯化铁-高氯酸-二氧化硅(固体超强酸)中之一或组合，所述酸性催化剂用量为式Ⅵ化合物的0.5～10％质量比；
vii.所述酰胺化反应温度为85～95℃。
10.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.5克2-硝基乙酸乙酯，15.0克2-溴巴豆醛，0.5克DBU，40-45℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入30克17％氨水，40-45℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收溶剂，得到14.7克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，收率95.5％，液相纯度99.3％，直接用于下一步氯代反应；
(2)向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克1,2-二氯乙烷，15.5克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，25克三氯氧磷，70-75℃搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，将反应液体慢慢倒入300克冰水中，充分搅拌，然后40％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-9，用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次50克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到15.9克淡黄色粉末2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)，收率91.1％，液相纯度99.3％；
(3)向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，15.7克2-氯烟酸，30.0克碳酸钾，6.3克环丙基胺，60-65℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入17.5克2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)，90-95℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，将剩余物倒入300克冰水中，用20％盐酸调节体系pH值为3.0，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到29.5克2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)，收率93.9％，液相纯度99.6％；
(4)向500毫升不锈钢压力釜内加入120克乙醇、50克甲苯，15.5克2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)，5％钯碳催化剂0.5克，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应6小时；反应结束后，氮气置换三次，过滤除去钯碳，20克乙醇洗涤滤饼，将滤液转移至接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入0.6克对甲基苯磺酸，加热至内温90-95℃，搅拌反应6小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到12.6克奈韦拉平，收率94.7％，液相纯度99.8％。
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Denomination of invention: A simple preparation method of nevirapine Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20200623 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |