CN109369412A - 一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸的工业化制备方法。该2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸的工业化制备方法，以对二氟苯为初始原料，经过溴代、硝化、氰化、水解四步反应合成2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸。本过程得到的2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸为白色粉末状固体，纯度98.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到44.6%。

Description

一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术
目前2,5-二氟-4-硝基苯甲酸主要用于医药行业。如可用于：1) 合成治疗癌症的梅坦西诺和的衍生物2) 合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物3) 合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病4) 合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。
目前，并未见2,5-二氟-4-硝基苯甲酸合成方法的相关报道。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化和水解四步反应合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸，本方法包含如下反应方程式：
本发明2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）溴代反应：向反应容器中加入对二氟苯、溶剂硫酸，温度控制15～60 ℃，优选温度范围25～50 ℃，最佳温度范围25～35 ℃。其中所用的硫酸体积（mL ）与对二氟苯的质量（g）的比值范围为4.0～8.0:1，优选硫酸体积（mL）与对二氟苯的质量（g）较佳比值范围为5.0～6.0:1。搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺，优先选择N-溴代丁二酰亚胺。其中N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，最佳比值范围为1.05～1.1:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤，得到2,5-二氟溴苯。
（2）硝化反应：向反应容器中加入第一步的产物2,5-二氟溴苯，硫酸，控制温度在0～15 ℃，优选温度范围0～10 ℃，最佳温度范围3～8 ℃。温度到达最佳温度范围后，开始加入硝化试剂。其中硝化试剂与2,5-二氟溴苯的物质的量的比值范围1.0～1.2:1，最佳比值范围1.0～1.05:1。反应结束后，冰水水析，抽滤，得到黄色固体2,5-二氟-4-硝基溴代苯。
（3）氰化反应：向反应容器中加入第二步的产物2,5-二氟-4-硝基溴代苯，N,N-二甲基甲酰胺，反应温度控制在130～160 ℃，优选温度范围145～155 ℃，最佳温度范围150～155 ℃。温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1，教佳比值范围为1.4～1.5:1。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到红棕色固体2,5-二氟-4-硝基苯腈。
（4）水解反应：向反应容器中加入第三步的产物2,5-二氟-4-硝基苯甲腈，氢氧化钠水溶液，氢氧化钠溶液的浓度范围8-20%，较优的浓度范围为12～15%；氢氧化钠与氰化物的摩尔比为1.0：4.0，较佳的比值范围为2.0：3.0；反应温度控制在80～105 ℃，优选温度范围95～100 ℃。温度到达最佳温度范围后，回流反应一段时间，GC追踪，反应结束调酸，搅拌下放冷抽滤，水洗，得到白色固体即为目标物。
具体实施方式1
（1）溴代反应：向反应容器中加入125 g 对二氟苯、硫酸560 mL，水浴控温到30 ℃。搅拌下缓慢加入200 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过40 ℃。加完后保温反应1 h，GC追踪，直到反应结束。反应完后，将反应物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯188 g，收率89%。
（2）硝化反应：向反应容器中加入110 g 2,5-二氟溴苯，加入浓硫酸450 mL，冰水浴控制温度为5度左右，然后加入硝酸钾41 g，加完后保温反应1 h，GC追踪，直到反应结束。冰水水析，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体121 g，收率89%。
（3）氰化反应：向反应容器中加入108 g 2，5-二氟-4-硝基溴代苯，450 mL DMF，控温到150 ℃，搅拌下缓慢加入60 g 氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过155 ℃，加完后，保温搅拌反应，GC追踪，直到反应结束。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体2，5-二氟-4-硝基苯甲腈54 g，收率65 %。
（4）水解反应：向反应容器中加入120 g氰化物，15%的氢氧化钠溶液340 g，搅拌，加热，在95左右回流，GC追踪，直到反应结束，稍冷，搅拌下加入盐酸调节溶液pH为1左右，稍冷，倒入冰水中析出固体产物，抽滤，干燥。得到白色固体84 g，收率70%。
具体实施方式2
（1）溴代反应：向反应容器中加入1000 g 对二氟苯、硫酸5000 mL，水浴控温到30 ℃。搅拌下缓慢加入1620 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过40 ℃。加完后保温反应1 h，GC追踪，直到反应结束。反应完后，将反应物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯1568 g，含量98%，收率92.7%。
（2）硝化反应：向反应容器中加入1208 g 2,5-二氟溴苯，加入浓硫酸5000 mL，冰水浴控制温度为5度左右，然后加入硝酸钾462 g，加完后保温反应1 h，GC追踪，直到反应结束。冰水水析，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体1463 g，含量98%，收率90.8%。
（3）氰化反应：向反应容器中加入1280 g 2，5-二氟-4-硝基溴代苯，6580 mL DMF，控温到150 ℃，搅拌下缓慢加入728 g 氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过155 ℃，加完后，保温搅拌反应，GC追踪，直到反应结束。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体2，5-二氟-4-硝基苯甲腈688 g，含量97%，收率69.8%。
（4）水解反应：向反应容器中加入680 g氰化物，15%的氢氧化钠溶液340 g，搅拌，加热，在95左右回流，GC追踪，直到反应结束，稍冷，搅拌下加入盐酸调节溶液pH为1左右，稍冷，倒入冰水中析出固体产物，抽滤，干燥。得到白色固体518 g，含量大于97%，收率76%。

Claims (5)

1.2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征是以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化以及水解四步反应合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸。
2.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于选择溴代试剂时，选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等作为溴代试剂，以N-溴代丁二酰亚胺为最佳；所用的N-溴代丁二酰亚胺与对二氟苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；溴代反应时，反应的温度范围为15～60 ℃，较佳温度范围为25～50 ℃，最佳温度范围为25～35 ℃；溴代反应时，以浓硫酸为溶剂，所用的硫酸体积（mL）与对二氟苯的质量（g）的比值范围为4.0～8.0（mL）:1（g）较佳比值范围为5.0～6.0（mL）:1（g）。
3.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于硝化反应时，优选硝酸钾作为硝化试剂；硝化反应时，所用的硝化试剂与2,5-二氟溴代苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，较佳比值范围为1.0～1.05:1；硝化反应时，反应温度控制范围0～15 ℃，优选温度范围0～10 ℃，较佳温度范围3～8 ℃；硝化反应时，所用的溶剂为醋酸、硫酸等，优选硫酸；所用硫酸体积（mL）与2,5-二氟溴代苯的质量（g）比值范围为3.0～10:1，较佳范围4～6:1。
4.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于氰化反应时，氰化取代试剂选择氰化亚铜或亚铁氰化钾，优选氰化亚铜作为氰化取代试剂；氰化反应时，所用的氰化亚铜与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1，较佳比值范围为1.4～1.5:1；氰化反应时，反应温度控制范围130～160 ℃，优选温度范围145～155 ℃，最佳温度范围150～155 ℃；氰化时所用的溶剂主要是DMF、DMSO、NMP和邻二氯苯等，其中以DMF为最佳；所用的DMF体积（mL）与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的质量（g）的比值范围为4.0～8.0（mL）:1（g），最佳比值范围为5.0～6.0（mL）:1（g）。
5.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于水解反应时，水解试剂为碱性溶液，优选氢氧化钠溶液为水解试剂；水解反应时，所用的NaOH与2,5-二氟-4-硝基苯甲腈的物质的量的比值范围为1.2～2.5:1较佳比值范围为1.4～1.5:1；水解反应时，采用的水解试剂为8-20%的氢氧化钠水溶液，较佳浓度范围12～15%；水解反应时，氢氧化钠与2,5-二氟-4-硝基苯甲腈的摩尔比为1.0～4.0:1.0，较佳的比值范围为2.0～3.0:1.0；水解反应时，反应温度控制范围80～105 ℃，优选温度范围95～100 ℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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