CN109369412A - 一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸的工业化制备方法。该2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸的工业化制备方法,以对二氟苯为初始原料,经过溴代、硝化、氰化、水解四步反应合成2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸。本过程得到的2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸为白色粉末状固体,纯度98.5%,每步原料转化率分别达到100%,整个过程的总收率达到44.6%。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法,具体地说,本发明是一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术
目前2,5-二氟-4-硝基苯甲酸主要用于医药行业。如可用于:1) 合成治疗癌症的梅坦西诺和的衍生物2) 合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物3) 合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病4) 合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。
目前,并未见2,5-二氟-4-硝基苯甲酸合成方法的相关报道。因此,开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的方法及工艺,以满足工业生产需要。
本发明方法以对二氟苯为原料,经过溴代、硝化、氰化和水解四步反应合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸,本方法包含如下反应方程式:
本发明2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法,按照下述步骤进行:
(1)溴代反应:向反应容器中加入对二氟苯、溶剂硫酸,温度控制15~60 ℃,优选温度范围25~50 ℃,最佳温度范围25~35 ℃。其中所用的硫酸体积(mL )与对二氟苯的质量(g)的比值范围为4.0~8.0:1,优选硫酸体积(mL)与对二氟苯的质量(g)较佳比值范围为5.0~6.0:1。搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺,优先选择N-溴代丁二酰亚胺。其中N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1,最佳比值范围为1.05~1.1:1。反应结束后,倒入冰水中,产品以固体析出,抽滤,得到2,5-二氟溴苯。
(2)硝化反应:向反应容器中加入第一步的产物2,5-二氟溴苯,硫酸,控制温度在0~15 ℃,优选温度范围0~10 ℃,最佳温度范围3~8 ℃。温度到达最佳温度范围后,开始加入硝化试剂。其中硝化试剂与2,5-二氟溴苯的物质的量的比值范围1.0~1.2:1,最佳比值范围1.0~1.05:1。反应结束后,冰水水析,抽滤,得到黄色固体2,5-二氟-4-硝基溴代苯。
(3)氰化反应:向反应容器中加入第二步的产物2,5-二氟-4-硝基溴代苯,N,N-二甲基甲酰胺,反应温度控制在130~160 ℃,优选温度范围145~155 ℃,最佳温度范围150~155 ℃。温度到达最佳温度范围后,搅拌下加入氰化亚铜,所用氰化亚铜与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的物质的量的比值范围为1.2~1.5:1,教佳比值范围为1.4~1.5:1。反应结束后,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入溶剂萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到红棕色固体2,5-二氟-4-硝基苯腈。
(4)水解反应:向反应容器中加入第三步的产物2,5-二氟-4-硝基苯甲腈,氢氧化钠水溶液,氢氧化钠溶液的浓度范围8-20%,较优的浓度范围为12~15%;氢氧化钠与氰化物的摩尔比为1.0:4.0,较佳的比值范围为2.0:3.0;反应温度控制在80~105 ℃,优选温度范围95~100 ℃。温度到达最佳温度范围后,回流反应一段时间,GC追踪,反应结束调酸,搅拌下放冷抽滤,水洗,得到白色固体即为目标物。
具体实施方式1
(1)溴代反应:向反应容器中加入125 g 对二氟苯、硫酸560 mL,水浴控温到30 ℃。搅拌下缓慢加入200 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过40 ℃。加完后保温反应1 h,GC追踪,直到反应结束。反应完后,将反应物倒入冰水中,析出固体,抽滤,得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯188 g,收率89%。
(2)硝化反应:向反应容器中加入110 g 2,5-二氟溴苯,加入浓硫酸450 mL,冰水浴控制温度为5度左右,然后加入硝酸钾41 g,加完后保温反应1 h,GC追踪,直到反应结束。冰水水析,抽滤,滤饼干燥,得到黄色固体121 g,收率89%。
(3)氰化反应:向反应容器中加入108 g 2,5-二氟-4-硝基溴代苯,450 mL DMF,控温到150 ℃,搅拌下缓慢加入60 g 氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过155 ℃,加完后,保温搅拌反应,GC追踪,直到反应结束。反应结束后,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体2,5-二氟-4-硝基苯甲腈54 g,收率65 %。
(4)水解反应:向反应容器中加入120 g氰化物,15%的氢氧化钠溶液340 g,搅拌,加热,在95左右回流,GC追踪,直到反应结束,稍冷,搅拌下加入盐酸调节溶液pH为1左右,稍冷,倒入冰水中析出固体产物,抽滤,干燥。得到白色固体84 g,收率70%。
具体实施方式2
(1)溴代反应:向反应容器中加入1000 g 对二氟苯、硫酸5000 mL,水浴控温到30 ℃。搅拌下缓慢加入1620 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过40 ℃。加完后保温反应1 h,GC追踪,直到反应结束。反应完后,将反应物倒入冰水中,析出固体,抽滤,得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯1568 g,含量98%,收率92.7%。
(2)硝化反应:向反应容器中加入1208 g 2,5-二氟溴苯,加入浓硫酸5000 mL,冰水浴控制温度为5度左右,然后加入硝酸钾462 g,加完后保温反应1 h,GC追踪,直到反应结束。冰水水析,抽滤,滤饼干燥,得到黄色固体1463 g,含量98%,收率90.8%。
(3)氰化反应:向反应容器中加入1280 g 2,5-二氟-4-硝基溴代苯,6580 mL DMF,控温到150 ℃,搅拌下缓慢加入728 g 氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过155 ℃,加完后,保温搅拌反应,GC追踪,直到反应结束。反应结束后,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体2,5-二氟-4-硝基苯甲腈688 g,含量97%,收率69.8%。
(4)水解反应:向反应容器中加入680 g氰化物,15%的氢氧化钠溶液340 g,搅拌,加热,在95左右回流,GC追踪,直到反应结束,稍冷,搅拌下加入盐酸调节溶液pH为1左右,稍冷,倒入冰水中析出固体产物,抽滤,干燥。得到白色固体518 g,含量大于97%,收率76%。
Claims (5)
1.2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法,其特征是以对二氟苯为原料,经过溴代、硝化、氰化以及水解四步反应合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸。
2.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法,其特征在于选择溴代试剂时,选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等作为溴代试剂,以N-溴代丁二酰亚胺为最佳;所用的N-溴代丁二酰亚胺与对二氟苯的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1,较佳比值范围为1.05~1.1:1;溴代反应时,反应的温度范围为15~60 ℃,较佳温度范围为25~50 ℃,最佳温度范围为25~35 ℃;溴代反应时,以浓硫酸为溶剂,所用的硫酸体积(mL)与对二氟苯的质量(g)的比值范围为4.0~8.0(mL):1(g)较佳比值范围为5.0~6.0(mL):1(g)。
3.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法,其特征在于硝化反应时,优选硝酸钾作为硝化试剂;硝化反应时,所用的硝化试剂与2,5-二氟溴代苯的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1,较佳比值范围为1.0~1.05:1;硝化反应时,反应温度控制范围0~15 ℃,优选温度范围0~10 ℃,较佳温度范围3~8 ℃;硝化反应时,所用的溶剂为醋酸、硫酸等,优选硫酸;所用硫酸体积(mL)与2,5-二氟溴代苯的质量(g)比值范围为3.0~10:1,较佳范围4~6:1。
4.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法,其特征在于氰化反应时,氰化取代试剂选择氰化亚铜或亚铁氰化钾,优选氰化亚铜作为氰化取代试剂;氰化反应时,所用的氰化亚铜与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的物质的量的比值范围为1.2~1.5:1,较佳比值范围为1.4~1.5:1;氰化反应时,反应温度控制范围130~160 ℃,优选温度范围145~155 ℃,最佳温度范围150~155 ℃;氰化时所用的溶剂主要是DMF、DMSO、NMP和邻二氯苯等,其中以DMF为最佳;所用的DMF体积(mL)与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的质量(g)的比值范围为4.0~8.0(mL):1(g),最佳比值范围为5.0~6.0(mL):1(g)。
5.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法,其特征在于水解反应时,水解试剂为碱性溶液,优选氢氧化钠溶液为水解试剂;水解反应时,所用的NaOH与2,5-二氟-4-硝基苯甲腈的物质的量的比值范围为1.2~2.5:1较佳比值范围为1.4~1.5:1;水解反应时,采用的水解试剂为8-20%的氢氧化钠水溶液,较佳浓度范围12~15%;水解反应时,氢氧化钠与2,5-二氟-4-硝基苯甲腈的摩尔比为1.0~4.0:1.0,较佳的比值范围为2.0~3.0:1.0;水解反应时,反应温度控制范围80~105 ℃,优选温度范围95~100 ℃。
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